Энзиматическая и неэнзиматическая защита клеток ► супероксиддисмутаза ♦ катапаза ♦ gsh-пероксидаза ♦ gssg-редуктаза ♦ аскорбат ♦ глутатион ♦ мочевая кислота ♦ токоферол

Радикальные формы «активного кислорода»

0₂*; Hj0₂; *ОН

I

органические и неорганические радикалы (аскорбат, карбонаты, формиаты, тиоцианаты, тиолаты и др.)

ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ БИОМОЛЕКУЛЫ

Механизмы репарации

Взаимодействие с молекулами-мишенями

I

Нарушение клеточного метаболизма *• I

Повреждение клетки

Манифестация активации свободнорадикальных процессов

Генерация ' диффундирующих реактивных продуктов взаимодействия молекул и радикалов

♦ мутагенез; канцерогенез

• фотосенсибилизация; фотоаплергия

• гемолиз эритроцитов

• некроз клеток

♦ фиброз пораженных органов

Рис. 16. Активация свободнорадикальных процессов в клетках и их последствия

Характер повреждающего действия активных радикалов во многом определяется их стабильностью и расстоянием, на которое они могут мигрировать от места своего образования. Наиболее реакционноспособ-ные радикалы (винилгалогены, дигидропиридины) разрушают только образующие их энзимы. Метаболиты, обладающие меньшей реакцион­ной способностью, способны выходить даже за пределы органов, в кото­рых они образуются, и повреждать другие органы и ткани (метаболиты гексана вызывают периферическую нейропатию; метаболиты пирроли-зидиновых алкалоидов мигрируют из печени в легкие, где повреждают сосуды и т. д.).

5.2.3* Повреждение мембранных структур

Помимо непосредственного действия на липидный бислой (см. выше) возможны и иные механизмы повреждения токсикантами биомембран. К числу важнейших относятся:

• активация перекисного окисления липидов;

• активация фосфолипаз.

Активация перекисного окисления липидов. Благодаря высокому содер­жанию ненасыщенных связей в углеводородной цепи жирных кислот, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке (см. выше). Этому способствует то обстоятельство, что молекуляр­ный кислород в 7—8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Атака активных форм кислорода на нена­сыщенные связи жирных кислот приводит к образованию пероксидных радикалов («перекисное окисление липидов») и разрушению биологиче­ских мембран. Процесс перекисного окисления сопровождается также образованием из липидов высокореакционноспособных и легко диффун­дирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать не­благоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами места своего образования — не только клетки, но и органа. Хорошо кро-воснабжающиеся и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, го­ловной мозг) являются более чувствительными к повреждающему дейст­вию прооксидантов.

Активация фосфолипаз. Важным механизмом повреждения биологи­ческих мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вслед­ствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы А2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипок­сия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т. д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рис. 17).

В результате действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран высвобождается арахидоновая кислота. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахи-доновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкоза-ноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) — веществ, активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием друго­го энзима 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лей-котриены и эйкозатетраеноевые кислоты — химиоатрактанты нейтрофи-лов, вещества, регулирующие сосудистую проницаемость.