10.2. Овтв, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики

10.2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кис­лота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в ак­тивированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, прохо­дящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изо-цитрата, сс-кетоглютарата, сукцината, малата — непосредственных субст­ратов следующего этапа энергетического обмена — их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образую­щихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспече­ния клеток.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот — это, прежде всего, F- и С1-уксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с обра­зованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и С1-ацетил-КоА вступают в метаболические пре­вращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации обра­зуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цик­ла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, к С1-ацетату ниже. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза — около 0,1 мг/кг), токсичность С1-уксусной кислоты в 10—15 раз меньше.

Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорга-нические соединения.

10.2.1.1. Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений явился в середине XX в. необходи­мым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладаген­тов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями.

Фторорганические соединения значительно различаются по токсич­ности. Поданным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяю­щим их биологическую активность, является способность метаболизиро-вать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при по­ступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбоновых кислот [F(CH2)_nC00R] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле. Чередо­ванне токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с пози­ций теории р-окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исход­ной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (п) — четное, то в результате такого расщепления последним метаболитом окажется относительно малоток­сичная 3-фторпропионовая кислота (LD50 для мышей при внутрибрю-шинном способе введения — 60 мг/кг), если п — нечетное — фторуксус-ная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот — F(CH2)_nCOOR и фторированных спиртов — F(CH2)_nCOH. Эти вещества также метабо-лизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в сере­дине XX в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились.

Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.