5.2. Общие механизмы цитотоксичности

Часто в основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными либо структурно-фун­кциональными изменениями. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны целостного организма обусловлено сложностью ор­ганизации клеток, многообразием клеточных форм, составляющих орга­низм. Сформировавшиеся в процессе эволюции особенности структуры и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные орга­ны и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем не менее жи­вое объединено общностью фундаментальных свойств, а это позволяет выделить и некоторые общие механизмы, лежащие в основе цитотокси-ческого действия ксенобиотиков. К числу важнейших можно отнести следующие:

• нарушение энергетического обмена;

• активация свободнорадикальных процессов в клетке;

• повреждение клеточных мембран;

• нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

• нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления. Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с

другом. Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость для судьбы поврежденной клетки приобретают другие.1Эчень часто два или несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу «порочного круга».

5.2.1. Нарушение процессов биоэнергетики

Жизнь клеток — это постоянный процесс синтеза сложных молекул (нук­леиновых кислот, белков, полисахаридов, липидов и т. д.), т. е. структур с достаточно высокой энтальпией и низкой энтропией. Синтетические процессы, идущие с поглощением энергии, невозможны без одновремен­ного протекания реакций, сопровождающихся ее высвобождением. Основ­ным видом таких реакций в организме является гидролитическое рас­щепление богатых энергией веществ, содержащих пирофосфатные связи (макроэрги), таких как: аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), адено-зиндифосфорная кислота (АДФ), гуанозинтрифосфорная кислота (ГТФ), цитозинтрифосфорная кислота (ЦТФ), уридинтрифосфорная кислота (УТФ), ацилфосфаты и др. В конечном итоге энергетические возможно­сти клетки определяются запасами макроэргов, и в первую очередь — АТФ. Процессы, обеспечивающие поддержание определенного уровня АТФ в клетках организма, составляют основу и сущность энергетическо­го обмена.

Основными элементами биологической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме, являются:

• механизмы доставки кислорода к клеткам;

• механизмы биологического окисления субстратов — источников энергии (ферменты цикла трикарбоновых кислот, ферменты ды­хательной цепи);

• механизмы сопряжения биологического окисления и фосфори-лирования молекул-предшественников макроэргических соеди­нений (например, образования АТФ из АДФ и фосфата).

Механизмы, посредством которых токсиканты могут нарушать энер­гетический обмен, разнообразны.

Непрямым механизмом повреждающего действия на энергообмен яв­ляется повреждение токсикантами систем транспорта кислорода в орга­низме и понижение его парциального давления в тканях (оксид углерода, метгемоглобинообразователи).

Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, дру­гие тяжелые металлы, йодацетат и прочие способны взаимодействовать с сульфгидрильными группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Действие таких веществ на энергообмен малоспецифично и, как правило, сопровождается нарушением и других метаболических процес­сов. Специфичнее действуют токсиканты — взаимодействующие с актив­ными центрами энзимов, непосредственно регулирующих реакции био­логического окисления и фосфорилирования.

Ингибирование энзимов цикла трикарбоновых кислот (ТКК) являет­ся пагубным для клетки. Так, некоторые фторированные спирты и фтор-карбоновые кислоты (ингибиторы ферментов цикла ТКК) являются чрезвычайно токсичными соединениями, вызывающими смертельное отравление в дозах нескольких миллиграмм на килограмм массы.

Большое токсикологическое значение имеют вещества, действующие на цепь дыхательных ферментов. Окисление субстратов, образующихся в цикле ТКК при угнетении активности таких ферментов, прерывается и исчезает движущая сила процесса синтеза АТФ из АДФ и неорганическо­го фосфата. Токсиканты, блокирующие элементы цепи дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды, азиды), могут в течение нескольких ми­нут привести организм к гибели.

Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, напри­мер, 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), хлорфенолы, арсенаты и др. Механизм действия разобщителей до конца не выяснен. Полагают, что они облегчают переход протонов через мембрану из мито­хондрий в цитоплазму. Двигателем же процесса образования АТФ из АДФ и неорганического фосфата как раз и является градиент протонов по обе стороны мембраны митохондрий, поддерживаемый реакциями биологического окисления. В результате действия «разобщителей» синтез АТФ в клетках прекращается, а образующаяся в ходе окисления субстра­тов энергия рассеивается в форме тепла.

Наконец, еще одним механизмом нарушения энергообеспечения клетки является угнетение митохондриальной транслоказы, обеспечива­ющей транспорт ситезированной АТФ из митохондрий в цитоплазму. Та­ким образом действует, в частности, атрактилозид, вещество выделяемое из растения Distel Atractylis gummifera, произрастающего в Средиземно­морье.

Результатом токсического повреждения энергетического обмена кле­ток является нарушение их функций и гибель. Наибольшей чувствитель­ностью к ингибиторам энергопродукции обладают клетки нервной систе­мы, почек, миокарда.