Вопр 83. Механизм выработки антител.

Чтобы вырабатывать антитела к одному антигену, требуется относительно небольшое число В-лимфоцитов; они образуют клон – превращаются в плазматические клетки, которых особенно много в лимфатических узлах и селезенке. Плазматические клетки, образовавшиеся из определенного клона В-лимфоцитов, вырабатывают антитела к одному антигену. Эти клетки в выработке антител к другим антигенам участия не принимают. Поскольку численность В-лимфоцитов огромна (2–4 миллиарда в одном литре крови) и они постоянно образуются вновь, наш организм может одновременно вырабатывать антитела к практически любому числу антигенов.

Активация, пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов. Антиген- зависимая дифференцировка включает активацию, пролиферацию и дифференцировку В- клеток в плазматические клетки и В- клетки памяти. Активация осуществляется различными путями, что зависит от свойств антигенов и участия других клеток ( макрофагов, Т- хелперов). Активация В-клеток состоит из двух различных фаз: пролиферации и дифференцировки. Известны 2 различных механизма, активирующие пролиферацию и последующую дифференцировку покоящихся В-клеток. Один механизм, называемый факторзависимой активацией функционирует лишь в клетках Lyb 5+. В этом случае активирующий агент вызывает агрегацию рецепторов покоящейся В-клетки, индуцируя таким путем ее активацию и переход в фазу Gj. На такую стимулированную клетку действуют растворимые факторы, в том числе факторы роста В-клеток и интерлейкин 1 (IL-1), и она вступает в фазу S. В этом состоянии клетка становится объектом действия факторов дифференцировки, часто называемых факторами, замещающими Т-клетки (ЗФ); под их влиянием начинаются синтез и секреция иммуноглобулина. Второй основной механизм активации покоящихся В-клеток включает в себя их взаимодействие с хелперными Т-клетками. Последние распознают находящиеся на поверхности В-клеток антиген и молекулу класса II, что способствует стимуляции В-клетки. Такая активация, часто называемая «когнатной», обнаружена в случае В-клеток Lyb 5-. Дальнейшее развитие стимулированных В-клеток может зависеть от их последующего взаимодействия с хелперными Т-лимфоцитами или с растворимыми факторами. Вероятно, для их дифференцировки в клетки, секретирующие иммуноглобулин, необходимы факторы дифференцировки. В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных реагировать с введенным в организм чужеродным антигеном. Значение пролиферации велико, поскольку в неиммунизированном организме очень мало В-клеток, специфичных для любого из отдельных антигенов. Пролиферация имеет два последствия: 1) увеличение числа клеток, способных немедленно дифференцироваться в антителообразующие клетки; 2) накопление В-клеток, во многом похожих на исходные клетки-предшественники. Это обеспечивает при повторной иммунизации иммунологический ответ большей силы, чем при первичном ответе. Иначе говоря, увеличение числа предшественников ведет к появлению иммунологической памяти. Пролиферативная фаза В-клеточного ответа находится под управлением продукта Т-клеток, называемого фактором роста (ФР) В-клеток

Плазматические клетки. (плазмоциты) – это класс лейкоцитов, которые образуются из В-лимфоцитов. Плазматические клетки являются частью иммунной системы, основная функция которых состоит в выработке специфических иммуноглобулинов (антител). Плазматические клетки имеют овальную или округлую форму, диаметр в среднем 15-20 мкм. На световом микроскопе хорошо различимо ядро с глыбками гетерохроматина и крупным ядрышком, окруженное участком светлой цитоплазмы, где находится активный и хорошо развитый в связи с функцией клетки аппарат Гольджи. Остальная часть цитоплазмы плотная, заполнена цистернами гЭПР. В-лимфоцит получает сигнал о том, или ином антигене и после этого оседает в лимфатических узлах, где начинает преобразовываться в плазматическую клетку (плазмоцит). Одновременно начинают образовываться клетки памяти, которые способны реагировать на присутствие антигена спустя месяцы и даже годы после первого вторжения. Продолжительность жизни плазматических клеток составляет всего несколько дней, в то время как клетки памяти живут намного больше, и иногда могут сохраняться до конца жизни человека. Если произойдет повторное вторжение того же самого антигена, то клетки памяти сразу вступят в бой и незамедлительно синтезируют антитела в огромном количестве, при этом им не надо будет тратить драгоценное время на распознавание антигена. Плазматические клетки находятся в красном костном мозге, в селезёнке, в лимфоузлах. В норме в крови у взрослых плазмоциты отсутствуют, а у детей допускается содержание единичных плазматических клеток. Плазматические клетки, как правило, появляются в периферической крови во время вирусных инфекций (ветряная оспа, корь, краснуха, инфекционный мононуклеоз).

Иммунологическая память. - при повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию — вторичный иммунный ответ. Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ей наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций. На сегодняшний день существует две наиболее вероятные теории формирования иммунологической памяти. Одна из них считает, что иммунологическая память обусловлена длительно сохраняющимся в организме антигеном, и этому имеется множество примеров. Так, инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие длительное время (иногда всю жизнь) сохраняются в организме и таким образом могут оказывать антигенное воздействие на иммунную систему. По другой теории, на наш взгляд более приемлемой, в процессе развития первичной иммунной реакции в организме часть лимфоцитов размножается без дифференцировки и превращается в малые покоящиеся клетки (В - и Г-клетки иммунологической памяти).Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более), что обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу. Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне.

Механизм вторичного иммунного ответа. Первичный иммунный ответ реализуется при первом контакте с незнакомым антигеном, а вторичный – при повторном. Вторичный иммунный ответ является более совершенным, так как осуществляется на качественно более высоком уровне из-за наличия преформированных иммунных факторов, отражающих генетическую адаптацию к патогену (уже имеются готовые гены специфических иммуноглобулинов и антиген-распознающих рецепторов Т-клеток). Действительно, здоровые люди не болеют дважды многими инфекционными заболеваниями, так как при повторном заражении реализуется вторичный иммунный ответ, при котором отсутствует длительная воспалительная фаза, а в работу сразу же вступают иммунные факторы – специфические лимфоциты и антитела. Вторичный иммунный ответ характеризуется следующими признаками: 1. Более ранним развитием, иногда – даже молниеносным. 2. Меньшей дозой антигена, необходимой для достижения оптимального иммунного ответа. 3. Увеличением силы и продолжительности иммунного ответа за счёт более интенсивной продукции цитокинов. 4. Усилением клеточных иммунных реакций за счёт более интенсивного образования специфических Т-хелперов 1 типа и цитотоксических Т-лимфоцитов. 5. Усилением образования антител за счёт формирования большего количества Т-хелперов 2 типа и плазматических клеток.6. Повышением специфичности распознавания иммуногенных пептидов Т-лимфоцитами за счёт увеличения аффинности их антиген-специфических рецепторов.7. Повышением специфичности синтезируемых антител за счёт изначальной продукции IgG высокой авидности. При первичном и вторичном иммунном ответе динамика антителообразования имеет различный хар-р и протекает в несколько стадий: 1) латентная – происходит переработка и представление а/г иммунокомпитентным клеткам, происходит размножение клона клеток, специализированных на выработку а/т к данному а/г – начинается синтез а/т. В крови не обнаруживаются. 2) логарифмическая – синтезированные а/т высвобождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь. 3) стационарная – кол-во а/т достигает max и стабилизируется. 4) фаза снижения уровня а/т. При вторичном иммунном ответе латентная фаза укорочена до нескольких часов или 1-2 дн. Логарифмич фаза хар-ся быстрым нарастанием и более высоким уровнем а/т, кот в стационарной фазе длительно удерживается и медленно снижается.

Приобретенный иммунитет, вакцинация. Клетки приобретенного иммунитета (или адаптивного) способны не только распознать, но и запомнить микробы и токсины. Из-за этого, прежде чем начать атаку они анализируют встречался ли враг раньше, просчитывают какие антитела против него синтезировать - поэтому ответная реакция приобретенного иммунитета будет гораздо позднее, чем врожденного. Зато более эффективна и при повторной встрече (запомнив микроба) соответствующие антитела начнут вырабатываться практически сразу. Основные клетки приобретенного иммунитета - лимфоциты, в основном Т и В-лимфоциты. Т-лимфоциты (Т-клетки) различны и выполняют несколько задач. Одни сообщают о начале атаки и необходимости производства антител, другие помогают фагоцитам находить и разрушать микробы, третьи (клетки - киллеры) способны вычислять клетки организма, инфицированные вирусом и уничтожать их. В-лимфоциты также различны, одни превращаются в В-клетки памяти, другие синтезируют антитела, причем каждый лимфоцит синтезирует только один вид антител, которые располагаются на его поверхности в качестве рецепторов. Антитела - это молекулы белка, которые способны реагировать с определенным антигеном. Различные антитела выполняют разные функции - уничтожают или мешают жизнедеятельности микроба, обезвреживают токсины, сообщают, что им известен возбудитель инфекции, действуют против антигенов других биологических видов. Приобретенный иммунитет бывает пассивный и активный. Пассивный - передача готовых антител от матери к плоду через плаценту или с грудным молоком. Активный - появляется после перенесенного заболевания или вакцинации. Т.е. клетки в ответ на возбудитель начинают синтезировать необходимые антитела, такая память остается на годы или на всю жизнь. Вакцинация- целенаправленное введение в организм Ч заданного антигена в неагрессивной форме и в неагрессивных, но иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти для профилактики реального инфекционного заболевания в будущем. Вакцинация теоретически — самый лучший метод иммунотерапии и иммунопрофилактики. Вакцинация — это антигенспецифичная стимуляция иммунитета. Проблемы вакцинации: 1. биогенное (биотехнологическое) происхождение вакцинных препаратов, одна из сторон которого — применение живых аттенуированных(манипуляциях по ослаблению патогенных свойств м\орг in vitro или на Ж) вирусных вакцин. Никто не может реально прогнозировать персональный риск неблагоприятных последствий для конкретного Ч, даже если большинству других людей такая вакцинация не приносит видимого вреда.2. не каждого Ч в принципе может защитить какая бы то ни была стандартная вакцина. Кроме того, традиционными методами изготовления вакцинных препаратов пока не удалось получить эффективных вакцин против многих инфекционных заболеваний. Делом разработчиков вакцин должны стать разумное решение проблем и создание вакцинирующих препаратов, удовлетворяющих необходимым критериям:• вакцина не должна быть источником побочной биологической опасности;• вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные процессы (типа усиливающих инфекцию антител и др.);• вакцина должна эффективно индуцировать протективный иммунитет; • если цель вакцинации, напротив, подавить какой-либо нежелательный иммунный процесс в организме, то вакцинный препарат должен индуцировать антигенспецифичную иммунологическую толерантность;• врач-иммунолог должен уметь контролировать создание заданного иммунитета у человека с помощью лабораторных методов.