2.2.6. Не превышает ли риск развития нежелательных явлений риска от нена-значения пациенту избранного лекар-ственного средства?
Соотношение «риск- польза» во многом опре-деляет правомерность выбора лекарственного средства. Так пациенту, перенесшему острый инфаркт миокарда и страдающему хронической обструктивной болезнью легких, необходимо как минимум предпринять попытку назначения селек-тивного БАБ, который не следует назначать паци-енту с ХОБЛ по показанию «артериальная гипер-тензия». Терапия ингибиторами АПФ обязательна для пациентов с хронической сердечной недоста-точностью даже на фоне умеренной гипотонии, но является всего лишь дополнительным средст-вом в лечении хронической ИБС. Несмотря на абсолютную пользу антиагрегантов во вторич-ной профилактике ИБС, от их приема вынужде-ны воздерживаться пациенты с потенциально высоким риском кровотечения.
Таким образом, первичный выбор препарата моти-вируется рядом обстоятельств. Они могут быть све-дены в некие алгоритмы выбора лекарственного средства, один из которых представлен в насто-ящих рекомендациях. В фундаментальных руко-водствах по клинической фармакологии эти алго-ритмы детализированы в еще большей степени, представлены в виде своеобразных развернутых шагов и, тем не менее, не способны предусмотреть всех реально встречающихся ситуаций. Поэтому клиническое мышление врача, его опыт должны на-кладываться на все существующие рекомендации и превалировать в принятии решения. Лечение кон-кретного пациента это всегда очередной «клини-ческий эксперимент», часто не укладывающийся в рамки самых подробных рекомендаций.
14
Принципы рациональной фармакотерапии
2.3. Резистентность к лекар-ственным препаратам, развитие привыкания, синдром отмены
2.3.1. Привыкание к препаратам
Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабле-ние эффекта препарата во время его регулярного применения. Привыкание – достаточно распро-страненное явление. Хорошо известно, что при-выкание развивается к некоторым аналгетикам, барбитуратам, слабительным, алкоголю.
Привыкание всегда следует отличать от ухудше-ния эффекта препарата, связанного с изменением течения самого заболевания. Из использующихся в настоящее время препаратов в кардиологии при-выкание наиболее типично для нитратов. Если эти препараты назначать постоянно, пытаясь добиться их действия в течение всех 24-х часов, то их эффект начинает постепенно ослабевать. Степень развития толерантности к нитратам подвержена значитель-ной индивидуальной вариабельности. Показано, что при регулярном приеме обычных таблеток изосор-бида динитрата (нитросорбида) по 10-30 мг 4 раза в день в течение 6 недель при стабильной стенокар-дии напряжения у части больных (примерно у 20%) к концу этого срока эффект может полностью исче-зать (развитие полной толерантности к препарату),
части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, у части больных (примерно
40%) признаков ослабления эффекта препарата не отмечается.
Различий в развитии привыкания к разным пре-паратам из группы нитратов – нитроглицерину, изосорбида динитрату, изосорбид-5-мононитрату нет. Лишь к молсидомину (нитратоподобному препарату) привыкание развивается в меньшей степени, поскольку для реализации действия этого препарата не требуется наличия SH-групп (именно их дефицит, возникающий при регуляр-ном лечении нитратами, является одним из веду-щих, но не единственным механизмом развития толерантности).
Развитие привыкания к нитратам в значитель-ной степени зависит от того, как назначаются эти препараты. Известно, что если в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитра-
та (так называемые «nitrate-free periods»), то риск развития привыкания значительно меньше, чем в тех случаях, когда нитрат присутствует в крови постоянно. Поэтому одним из основных способов уменьшения риска развития привыкания к нитра-там является их назначение прерывистым спосо-бом, создавая в течение суток период, свободный от действия нитрата. Продолжительность такого периода должна быть не менее 6-8 ч. Поэтому ле-карственные формы умеренно пролонгированного действия назначают 2-3 раза в день в утреннее и дневное время, и не назначают их вечером и на ночь, а лекарственные формы значительно про-лонгированного действия – только утром.
Прерывистый способ назначения нитратов имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, он не обеспечивает профилактики приступов сте-нокардии в течение 24 часов и, следовательно,
неприменим у больных с частыми приступами стенокардии. Во-вторых, при его использова-нии вполне реально появление синдрома отмены нитратов, возникающего в ответ на резкий спад концентрации препарата в крови. Последнее наиболее вероятно при снятии с кожи трансдер-мальных лекарственных форм нитроглицерина. Лекарственные формы нитратов, не дающие рез-кого спада концентрации в крови, соответствен-но, менее вероятно вызавают синдром отмены.
Для того, чтобы максимально реализовать тера-певтические свойства нитратов и снизить риск не-желательных и побочных эффектов, их назначают дифференцированно, с учетом тяжести ИБС и осо-бенностей ее течения. Основной принцип диффе-ренцированного назначения нитратов – создание условий для нахождения препарата в крови лишь тогда, когда есть риск возникновения ишемии ми-окарда. Поэтому при нетяжелой стенокардии (1-2 функционального класса) нитраты целесообразно использовать лишь в виде лекарственных форм короткого действия (в первую очередь аэрозо-лей), рекомендуя принимать их перед предпола-гаемой физической нагрузкой. При более тяжелом течении стенокардии (3-й функциональный класс) нитраты назначают таким образом, чтобы обе-спечить их терапевтическое действие в дневное время, для этой цели лучше всего использовать лекарственные формы значительно пролонгиро-ванного действия.