Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4760_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
201
исследования не было выявлено сколько-нибудь значимых различий в базальной
частоте биения цилий у здоровых обследуемых и пациентов с ХРС, частота
биения цилий при стимуляции аденозином была достоверно ниже у пациентов с
ХРС [56]. ХРС также взаимосвязан со снижением плотности цилий на эпителии
слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух у детей [183]. В свою
очередь, ФЭРСХ у пациентов с ХРС сопровождается существенным улучшением
мукоцилиарного клиренса [169].
Нарушение мукоцилиарного клиренса является одним из ведущих факторов
патогенеза острого бактериального (инфекционного) синусита [64]. Ранее было
показано, что ОРС характеризуется более чем двукратным снижением частоты
биения цилий [140]. Учитывая роль инфекционных агентов в этиологии ОРС,
следует отметить, что воздействие патогенных микроорганизмов и их
метаболитов также способствует дальнейшему развитию дисфункции цилиарного
аппарата [117, 210, 233].
Наряду с групповыми отличиями, множественный регрессионный анализ
позволил выявить статистически значимую обратную взаимосвязь между
показателями активности цилиарного аппарата и интенсивностью инфильтрации
слизистой оболочки полости носа. Предполагается, что воспалительная реакция
может также являться одной из вероятных причин нарушения мукоцилиарной
функции при риносинусите [216], таким образом обусловливая наблюдаемые
различия в степени нарушений мукоцилиарного клиренса у детей с ОРС и ХРС.
Установлено, что воздействие ИФНγ и ИЛ-13 достоверно снижает количество
клеток с цилиями, частоту биения цилий, а также экспрессию цилиарного β-
тубулина IV, при этом повышая продукцию муцина эпителиальными клетками
слизистой оболочки полости носа in vitro, таким образом увеличивая вязкость
слизи и снижая скорость ее эвакуации [268]. Потенциальная роль воспалительной
реакции в развитии дисфункции мукоцилиарного клиренса также согласуется с
выявленным у пациентов с острым риносинуситом увеличением количества
нейтрофилов в браш-биоптатах слизистой оболочки полости носа. Имеющиеся в
литературе данные также свидетельствуют о более выраженной воспалительной
https://t.me/medicina_free
202
реакции и характерных паттернах секреции провоспалительных цитокинов у
пациентов с ОРС при сравнении с хронической патологией [273].
Нами установлено, что снижение количества клеток с цилиями, а также
асинхронность биения цилий статистически значимо ассоциированы с высокими
значениями по SNOT-20 и суммарной оценкой по шкалам Lund–Kennedy и Lund–
Mackay, что указывает на взаимосвязь нарушений мукоцилиарного клиренса и
тяжести синоназальной патологии при риносинусите. Полученные данные
согласуются с ранее опубликованными наблюдениями, показывающими
корреляцию между результатами сахаринового теста, отражающими состояние
мукоцилиарного клиренса, а также эндоскопическими и КТ признаками
патологии у пациентов с ХРС [169, 270]. Аналогично, состояние мукоцилиарного
клиренса ассоциировано с достоверным улучшением состояния после проведения
ФЭРСХ [108].
Таким образом, результаты проведенного исследования
продемонстрировали статистически значимое нарушение мукоцилиарного
клиренса и морфологии слизистой оболочки полости носа у детей с
риносинуситом, причем более выраженные нарушения были характерны для ОРС,
что указывает на возможную модулирующую роль воспаления в развитии
цилиарной дисфункции (рисунок 36).
Наряду с общим характером нарушений мукоцилиарного аппарата у
пациентов с ХРС, в ходе проведенных исследований установлена динамика
изменения параметров функционирования цилий, морфологии слизистой
оболочки полости носа и воспалительной инфильтрации последней в
послеоперационном периоде. С практической точки зрения полученные данные
имеют принципиальное значение для прогнозирования возможных
осложнений/рецидивов в связи с ролью дисфункции МЦТ в качестве фактора,
снижающего эффективность ЭРСХ.
https://t.me/medicina_free
203
Рисунок 36 — Предполагаемые механизмы, обусловливающие взаимосвязь между
развитием воспалительной реакции и нарушением цилиарной функции слизистой
оболочки полости носа и околоносовых пазух при риносинусите
Несмотря на то что в процессе восстановления слизистой оболочки полости
носа и околоносовых пазух выделяют стадию очищения (1–2 нед), репарации
слизистой оболочки (3–10 нед) и полной эпителизации (11–14 нед) [72],
результаты проведенного исследования, равно как и ряд работ, свидетельствуют о
более длительном восстановлении слизистой оболочки полости носа в
послеоперационном периоде [270].
Так, несмотря на то что в ряде работ отмечается значительное улучшение
мукоцилиарного клиренса и морфологии слизистой оболочки полости носа уже
через 3–4 мес после операции [46, 317], большинство исследований указывают на
неполную регенерацию эпителия слизистой оболочки и мукоцилиарного клиренса
https://t.me/medicina_free
204
в послеоперационном периоде в эти сроки [299]. Соответственно, не было
выявлено значительного улучшения мукоцилиарного клиренса через 3 мес после
экспериментальной эндоскопической риносинусохирургии у овец [301]. В ходе
другого экспериментального исследования показано, что несмотря на начало
реэпителизации уже в течение 2 нед послеоперационного периода, полное
восстановление слизистой оболочки полости носа требует существенно большего
времени [261]. Более того, в регенерирующей слизистой оболочке носа были
выявлены фрагментарные и отечные цилии, а также нарушение мукоцилиарного
клиренса по сравнению с интактной тканью [214].
В то же время в ходе отдельных исследований было выявлено достоверное
улучшение состояния слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух
через 6 мес после проведения операции [77, 147]. Выявленное нами дальнейшее
улучшение состояния цилиарного аппарата и морфологии слизистой оболочки
полости носа к 9 и 12 мес послеоперационного периода указывает на
незавершенность восстановительных процессов через 6 мес после операции, о чем
также свидетельствуют результаты сравнения с контрольными значениями. В
соответствии с полученными данными ранее отмечалось, что заживление раны
после проведения эндоскопической риносинусохирургии может длиться до 6 мес,
ремоделирование рубца может занимать значительно более длительный период
[174]. Кроме того, оценка состояния слизистой оболочки полости носа через 6 мес
после эндоскопической риносинусохирургии также продемонстрировала высокую
частоту патологических изменений [313]. К 7 мес послеоперационного периода
частота биения цилий также оставалась сниженной по сравнению с контрольными
значениями, при этом достоверно не отличаясь от предоперационных показателей
[126]. Состояние мукоцилиарного клиренса оставалось неудовлетворительным
даже через 9 мес после проведения эндоскопической операции при хроническом
верхнечелюстном риносинусите [114]. Также отмечается, что у пациентов,
подверженных эндоскопическим риносинусохирургическим вмешательствам,
через год после вмешательства выявляются расслоение эпителия, увеличение
количества бокаловидных клеток, а также снижение количества клеток с цилиями
[161].
https://t.me/medicina_free
205
Помимо нарушений цилиарной функции и морфологии слизистой оболочки
полости носа в ходе настоящего исследования, а также ряда ранее проведенных
работ [187], выявлены признаки персистирующей воспалительной реакции в
послеоперационном периоде. В частности, в послеоперационном периоде после
проведения эндоскопической риносинусохирургической операции вплоть до 6-го
месяца наблюдалось увеличение инфильтрации ткани макрофагами и
нейтрофилами [328]. Концентрация ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-17 и ИФНγ
характеризовалась достоверным увеличением с 4-й до 12-ю неделю
послеоперационного периода по сравнению с исходным уровнем [285]. В ходе
другого исследования было выявлено повышение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8
непосредственно после операции, что также было связано с экспрессией
коллагена I [285]. Учитывая роль воспаления в регуляции ремоделирования
слизистой оболочки полости носа и функционирования мукоцилиарного аппарата
[153], высказывается предположение о возможной роли длительного воспаления в
развитии дисфункции цилий.
Интересно, что несмотря на отсроченное восстановление цилиарного
аппарата и морфологии слизистой оболочки полости носа, после операции по
нашим данным достигалось клинически значимое улучшение состояния
пациентов, оцениваемое по опроснику SNOT-20, а также шкалам Lund–Kennedy и
Lund–Mackay. Данное наблюдение согласуется с ранее проведенным
исследованием, указывающим на отсутствие прямой взаимосвязи между
паттернами изменения цилиарной функции и послеоперационной клинической
картиной после проведения эндоскопической операции [301, 323].
В то же время в нами построенных регрессионных моделях выявлена
взаимосвязь между отдельными параметрами цилиарной функции и морфологии
слизистой оболочки, а также суммарным значениям по SNOT-20, Lund–Kennedy и
Lund–Mackay, что согласуется с ролью нарушений мукоцилиарного клиренса в
патогенезе ХРС [45, 90, 100]. Важно отметить тесную прямую взаимосвязь между
количеством нейтрофилов в биоптатах слизистой оболочки полости носа и
тяжестью синоназальной патологии. В частности, повышенное количество
нейтрофилов в браш-биоптатах слизистой оболочки полости носа и околоносовых
https://t.me/medicina_free
206
пазух у пациентов с ХРС было ассоциировано с более высокой суммарной
оценкой по шкале Lund–Kennedy, что согласуется с данными о роли нейтрофилов
в качестве ведущих регуляторов воспалительной реакции при ХРС [325].
Результаты оценки маркеров цилиарной функции и морфологии слизистой
оболочки в динамике послеоперационного периода у пациентов с ХРС косвенно
подтверждают результаты оценки состояния мукоцилиарного аппарата у
пациентов с ХРС и ОРС, свидетельствуя о возможном ключевом вкладе
воспалительной реакции в наблюдаемые нарушения цилиарной функции. В связи
с этим модуляция воспалительного процесса может рассматриваться в качестве
одного из механизмов восстановления цилиарной функции у пациентов с ХРС в
послеоперационном периоде.
Таким образом, несмотря на клинически значимое улучшение,
персистирующее нарушение функционирования мукоцилиарного аппарата и
морфологии слизистой оболочки свидетельствует о повышенном риске рецидива,
особенно в течение первых 6 мес. Данное наблюдение согласуется с ранними
рекомендациями о проведении послеоперационного наблюдения в течение более
чем 2–4 мес у детей с ХРС, прооперированных с использованием
эндоскопического доступа [220]. Помимо этого, сокращение периода до
полноценного восстановления слизистой оболочки посредством влияния на
механизмы репарации, функционирования цилий и воспаления является
принципиальной практической задачей, решение которой позволит снизить риск
развития локальных осложнений или рецидива ХРС в послеоперационном
периоде.
Учитывая роль эссенциальных химических элементов в функционировании
эпителия, поддержания цитоскелета, а также регуляции воспаления, высказано
предположение о роли дисбаланса эссенциальных макро- и микроэлементов в
качестве одного из факторов, регулирующих активность мукоцилиарного
аппарата и воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.
Было установлено, что у пациентов с ХРС отмечается нарушение обмена
эссенциальных элементов, в первую очередь, цинка, селена, магния, причем оно
https://t.me/medicina_free
207
прогрессирует в послеоперационном периоде. Более того, в послеоперационном
периоде обмен химических элементов также был статистически значимо
ассоциирован с маркерами цилиарной функции, морфологией слизистой оболочки
полости носа и воспалительной реакцией.
Полученные данные по крайней мере частично согласуются с результатами
ранее проведенных исследований. В ряде исследований отмечается возможное
участие магния в регуляции функционирования мукоцилиарного клиренса. Так,
влияние этого химического элемента на цилиарную функцию может быть
опосредовано его влиянием на редокс-гомеостаз, а также связыванием через
докинг-комплекс 3, участвующий в регуляции движения ресничек [249].
Наблюдаемое снижение уровня магния в индикаторных биосубстратах
пациентов с ХРС после оперативного лечения может быть обусловлено его ролью
в репарации поврежденных тканей. В частности, отмечается достоверное
повышение уровня магния в травмированных тканях в процессе восстановления,
которое характеризуется постепенным снижением в последующие периоды [312].
Несмотря на отсутствие достоверной взаимосвязи между маркерами обмена
магния и количеством нейтрофилов в биоптате слизистой оболочки полости носа,
противовоспалительное действие элемента [201] также может обусловливать его
влияние на состояние цилиарного аппарата. Таким образом, результаты
проведенного исследования, равно как и литературные данные, свидетельствуют
о возможном вкладе дефицита магния у пациентов с ХРС, а также снижении
уровня магния в послеоперационном периоде, в развитие цилиарной дисфункции.
Выявленные нарушения обмена меди согласуются с результатами
исследования M. Ünal и соавт. (2004), продемонстрировавшего достоверно
меньший уровень меди в сыворотке крови детей с ХРС [286]. Секреторный анализ
отделяемого из носа у пациентов с ХРС также выявил статистически значимое
снижение Cu-связывающего белка церулоплазмина [85].
Несмотря на выявленные нарушения обмена меди у пациентов с ХРС, в том
числе в послеоперационном периоде, концентрация меди в цельной крови
характеризовалась достоверной обратной взаимосвязью с цилиарной функцией.
https://t.me/medicina_free
208
Являясь эссенциальным металлом, медь необходима для эпителия
респираторного тракта, однако в свете ее прооксидантной активности данный
металл может проявлять токсические свойства [71]. Более того,
продемонстрировано достоверное снижение активности цилий эпителия
дыхательных путей после воздействия сульфата меди [119]. Учитывая ранее
отмеченную роль воспалительной реакции в нарушении функционирования
цилиарного аппарата при воспалительных заболеваниях полости носа, а также в
послеоперационном периоде, нельзя не отметить участие меди в регуляции
воспалительного ответа и развитии хронических воспалительных заболеваний
[71], в том числе посредством активации фактора транскрипции NF-κB [102].
Одним из механизмов провоспалительного действия меди может являться
антагонизм с цинком и цинк-зависимыми процессами [237].
Селен может играть протективную роль в патогенезе ХРС вследствие его
влияния на иммунный ответ [68] и редокс-гомеостаз [178]. Экспериментальные
исследования продемонстрировали, что орошение слизистой оболочки селеном
сопровождалось снижением проницаемости микрососудистого русла,
выраженности отека слизистой оболочки полости носа, а также экспрессии
Muc5ac в экспериментальной модели ЛПС-индуцированного риносинусита [166].
Напротив, дефицит селена сопровождался выраженными нарушением
морфологии эпителиальных клеток и повышением продукции слизи,
ассоциированной с стимуляцией экспрессии РНК Muc5ac [277]. В
экспериментальной модели показано, что селенометионин снимает воспаление
слизистой оболочки трахеи цыпленка, ингибируя путь NF-κB [280]. Более того,
дефицит селена потенцировал некроптоз эпителия, нарушение организации
эпителиальных слоев и цилиарной функции, индуцированный ЛПС [278]. Помимо
этого, взаимосвязь между снижением обеспеченности организма селеном и
наличием ХРС может быть отчасти обусловлена его антибактериальным
эффектом [315]. Как в форме неорганических соединений, так и в составе
селенопротеинов, селен также способен оказывать модулирующее влияния на
молекулярные механизмы развития воспаления [158], являющегося важнейшим
https://t.me/medicina_free
209
звеном патогенеза ХРС. В связи с вышеперечисленным, селен рассматривается в
качестве потенциального средства адъюнкт-терапии хронического/
рецидивирующего риносинусита у детей [190].
Тесная взаимосвязь выявлена между наличием ХРС и нарушением обмена
цинка, также усугубляющимся в послеоперационном периоде. Данное
наблюдение согласуется с результатами ранее проведенного исследования [286].
ХРС также сопровождается снижением содержания цинка в слизистой оболочке
полости носа и околоносовых пазух [221], что может быть обусловлено
нарушением экспрессии транспортера цинка ZnT4 в эпителии дыхательных путей
в процессе развития воспаления [63]. В свою очередь, наблюдаемое нами
снижение системного уровня цинка может быть связано с его кумуляцией в
тканях в процессе репарации [312], согласуясь с ролью данного металла в
процессах заживления [335]. Перераспределение цинка в пользу репарирующей
ткани также сопровождается снижением уровня металла в сыворотке
крови/плазме [185]. В свою очередь, тесная взаимосвязь маркеров обеспеченности
организма цинком с показателями цилиарной функции и жизнеспособности
клеток связано с его противовоспалительным, антиоксидантным и
антиапоптотическим действием в эпителии дыхательных путей [337].
В отличие от магния, цинка и селена, ряд металлов, в том числе марганец и
хром, характеризовались статистически значимым увеличением в
послеоперационном периоде, а также обратной взаимосвязью с показателями
функционирования цилиарного аппарата и жизнеспособности клеток. Несмотря
на то что непосредственные механизмы повышения уровня данных металлов в
индикаторных биосубстратах в послеоперационном периоде не установлены,
ранее проведенные исследования свидетельствуют о возможном отрицательном
влиянии марганца и хрома на цилиарный аппарат.
В частности, воздействие марганца сопровождается снижением длины
цилий, количеством цилий эпителиальных клеток, а также индуцирует
дегенеративные изменения в слизистой оболочке полости носа [120]. Марганец
также индуцирует воспалительную реакцию в клетках эпителия дыхательных
https://t.me/medicina_free
210
путей посредством активации сигнальных путей с участием ERKs, p38 MAPK,
JNK, ATF-2 и PKB [179]. Аналогично, воздействие марганца сопровождается
повышением продукции ИЛ-6 и ИЛ-8, стимулируя миграцию иммунных клеток в
очаг воспаления [242], что согласуется с выявленной ассоциацией между уровнем
марганца в организме и интенсивностью инфильтрации слизистой оболочки
полости носа и околоносовых пазух нейтрофилами. Более того, отмечается
кумуляция марганца в муцине при ХРС [287].
Несмотря на отсутствие данных о влиянии хрома на мукоцилиарный
клиренс носовой полости, в ряде работ отмечается негативное влияние этого
металла на эпителий нижних дыхательных путей. В частности, избыток хрома
способен снижать активность цилиарного аппарата у крыс, хотя данный эффект
был менее выражен по сравнению с кадмием и медью [148]. Цилиостатическое и
цитотоксическое действие при этом характеризуется дозозависимостью [211].
Помимо этого, кумуляция хрома в тканях способствует прогрессии
злокачественной трансформации бронхиального эпителия [215]. У лиц,
подверженных профессиональному воздействию хрома, как трехвалентный, так и
шестивалентный металл индуцировали развитие воспалительной реакции [225].
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о
выраженном нарушении обмена эссенциальных химических элементов у
пациентов с ХРС, причем одним из возможных механизмов данной взаимосвязи
может являться влияние металлов на функциональную активность цилиарного
аппарата и воспалительную реакцию. Учитывая выраженную динамику
изменения обмена ряда химических элементов в послеоперационном периоде,
тесно взаимосвязанную с изменением функциональной активности цилий и
морфологии слизистой оболочки полости носа, предполагается, что коррекция
нарушений обмена химических элементов у пациентов с ХРС может являться
одним из способов влияния на состояние мукоцилиарного клиренса и, как
следствие, течение послеоперационного периода. При этом данный эффект может
достигаться, с одной стороны, за счет снижения цилиотоксического и
цитотоксического эффекта хрома и марганца, тогда как с другой, за счет
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана