Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Практическое руководство по клинической гемостазиологии (физиология системы гемостаза, геморрагические диатезы, тромбофилии, экстренная диагностика и

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

08.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 303 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Глава1. ФИЗИОЛОГИЯСИСТЕМЫГЕМОСТАЗА

щадь всего эндотелия — 900 м2[25]. В эндотелиальных клетках синтезиру ются и секретируются множество биологически активных веществ, которые определяют атромбогенные и тромбогенные свойства сосудистой стенки, на их поверхности имеются рецепторы для плазменных прокоагулянтов и анти коагулянтов. При повреждении эндотелия, а также при гипоксии, воздейст вии продуктов перекисного окисления липидов, эндотоксинов, цитокинов, при атеросклерозе, диабете начинается синтез ТФ, инициирующего процесс внутрисосудистого свертывания крови. При отсутствии повреждения и дис функции эндотелия его атромбогенные свойства (тромборезистентность кровеносных сосудов), обеспечивающие жидкое состояние крови, преобла дают над тромбогенными. Об основных функциях эндотелия можно судить по данным табл. 3, представленной в работе Н. Н. Петрищева и Т. Д. Власо ва[25],сдополнениемданнымидругихавторов[48].

Оказалось, что от состояния эндотелия сосудов зависят адгезия и агрега ция тромбоцитов, процесс свертывания крови, фибринолиз, сосудистый то нус, репарация поврежденной сосудистой стенки, образование новых сосу дов (неоангиогенез) и артериогенез (рост артерий и артериол при развитии коллатерального кровообращения). Вполне понятно, что морфофункциональное состояние эндотелия играет значительную роль в физиологии и патологии системы гемостаза. Не будет существенным преувеличением считать, что немалое число расстройств гемостаза в клинической практике первопричиноймогутиметьповрежденияидисфункцииэндотелиясосудов.

Таблица3

Основныефункцииэндотелияифакторы,участвующиевихреализации

Функцииэндотелия Эндотелиальныефакторы,участвующиевихреализации

Атромбогенность

Тромбогенность сосудистойстенки

Регуляциятонуса

Регуляцияростасосудов (неоангиогенез, артериогенез)

Регуляцияадгезии лейкоцитов

Оксидазота,простациклин,ингибиторвнешнегопутисвертывания крови(TFPI),тромбомодулин,аннексинII,аннексинV,экто-АДФаза, гепарансульфатидр.

РAI-1иPAI-2(ингибиторытканевогоиурокиназногоактиватора плазминогена),факторВиллебранда(vWF),тканевыйтромбопластин, факторактивациитромбоцитов(PAF),АДФидр.

Вазодилататоры: оксидазота,простациклин,эндотелиальный гиперполяризующийфактор(EDHF),адреномедуллин,АТФ (аденозинтрифосфорнаякислота),АДФ,кининыидр.;

вазоконстрикторы: тромбоксанА2,эндотелин-1,ангиотензиногенII, 20-гидрооксиэйкозотетраеноваякислота(20-НЕТЕ)

Сосудистыйэндотелиальныйфактор(VEGF),эндотелиальный факторроста(EGF),ангиостатиныидр.

Р-селектин,Е-селектин,межклеточнаямолекулаадгезии(ICAM-1), сосудистаяклеточнаямолекулаадгезии(VCAM-1)идр.

ПРА КТИЧЕ СКОЕ РУК О ВОДС ТВО ПО КЛИ НИЧЕС КОЙ Г Е МОСТ АЗИОЛ ОГИИ

МЕХАНИЗМЫ ГЕМОСТАЗА

1.6.

Гемостаз осуществляется постоянно взаимодействующими между собой стенками кровеносных сосудов, клетками крови, прежде всего тромбоцита ми, плазменными ферментативными (протеолитическими) системами — прокоагулянтной, плазминовой (фибринолитической), калликреин-кини новойикомплемента.

В настоящее время различают два основных механизма гемостаза: сосуди сто-тромбоцитарный и коагуляционный [8]. Сосудисто-тромбоцитарный механизм обеспечивается спазмированием поврежденного сосуда и заку поркой его просвета тромбоцитарным тромбом, а коагуляционный — сверты ванием крови и обтурацией просвета поврежденного сосуда кровяным тром бом(сгустком).

Оба механизма гемостаза действуют при повреждении любого сосуда. Од нако при повреждении сосудов зоны микроциркуляции (артериол, капилля ров, вен, артериовенозных анастомозов), т. е. диаметром менее 100–200 мкм, ведущее значение для гемостаза имеет сосудисто-тромбоцитарный механизм. Такой вариант гемостаза называют первичным (микроциркуляторным) гемоста çîì [8]. При повреждении всех прочих сосудов ведущее значение для остановки кровотечения имеет коагуляционный механизм. Этот вариант гемостаза называют вторичным (макроциркуляторным) гемостазом [8].

1.6.1.

Согласно имеющимся данным литературы [7, 21, 91], механизмы первичного гемостаза в упрощенном варианте, но достаточном для клинициста, мож нопредставитьследующимобразом(рис.1).

При повреждении стенки сосуда первой реакцией на это является рефлек торный спазм сосуда, за счет которого перекрывается просвет поврежденного сосуда, но он длится несколько секунд. Одновременно к поврежденной стен ке сосуда, непосредственно к коллагеновым волокнам (при повреждении со судов артерий и вен) или с помощью фактора Виллебранда (при повреждении мелких артерий и артериол), прилипают тромбоциты из кровотока (это назы вают адгезией тромбоцитов) и активируются. К прилипшим тромбоцитам в основном с помощью этого же фактора и фибриногена прикрепляются из кровотока новые порции тромбоцитов и склеиваются между собой (это назы вают агрегацией тромбоцитов) — начинается формирование тромбоцитарного тромба. В реализации адгезии и агрегации тромбоцитов участвуют ионы каль ция и магния. Уже на этапе адгезии из тромбоцитов выделяются (реакция вы свобождения) вазоконстрикторы (тромбоксан, серотонин, адреналин), кото рые вызывают длительное спазмирование поврежденного сосуда (в течение 2 ч) [87], а также ф. Виллебранда, фибриноген и другие адгезивные белки, участвующие в формировании тромбоцитарного тромба (первичной тромбо цитарной пробки), закрывающего дефект поврежденного сосуда. В процессе

Механизмы первичного (микроциркуляторного) гемостаза

Глава1. ФИЗИОЛОГИЯСИСТЕМЫГЕМОСТАЗА

Ðèñ.1. Упрощеннаясхемапервичногогемостаза

агрегации различают обратимую и необратимую (с участием тромбоспондина) фазы [27]. Уже в первые секунды после повреждения сосуда на поверхности субэндотелия появляется ТФ (тканевый тромбопластин, ф. III), который взаимодействует с другими плазменными прокоагулянтами (см. ниже), в ре зультате чего в месте повреждения появляется небольшое количество тром бина, который способствует агрегации тромбоцитов. При взаимодействии тромбина с фибриногеном на поверхности и внутри тромбоцитарного тромба появляются нити фибрина, которые повышают его прочность. Этому же спо собствует ретракция тромбоцитарного тромба вследствие укорочения псевдо подий (филоподий) тромбоцитов, которыми они связаны между собой. В итоге в месте повреждения сосуда формируется прочный тромбоцитарный тромб, который, наряду со спазмированием сосуда, обеспечивает надежный гемостаз в сосудах микроциркуляции.

В результате указанных выше процессов в сосудах микроциркуляции в течение 3–4 мин образуется тромбоцитарный тромб, и кровотечение оста навливается.

1.6.2.

При повреждении более крупных сосудов только сосудисто-тромбоцитар ный механизм гемостаза недостаточен для надежной остановки кровотече ния, поэтому включаются механизмы вторичного гемостаза. Вторичный

Механизмы вторичного (макроциркуляторного) гемостаза

ПРА КТИЧЕ СКОЕ РУК О ВОДС ТВО ПО КЛИ НИЧЕС КОЙ Г Е МОСТ АЗИОЛ ОГИИ

гемостаз начинается с уже описанного выше сосудисто-тромбоцитарного механизма и формирования первичного тромбоцитарного тромба с после дующими ферментативными реакциями, ведущими к свертыванию крови и образованию вторичного гемостатически полноценного кровяного (тром боцитарно-фибринового) тромба.

Процесс свертывания крови обычно изучался морфологическими и био химическими методами in vitro (в пробирках) [36, 38]. При этом в исследуе мой крови в процессе свертывания не участвует сосудистая стенка со своими коагуляционными (тромбогенными) и атромбогенными свойствами. Факти чески кровяной сгусток в пробирке образуется только за счет взаимодейст вия прокоагулянтов, физиологических антикоагулянтов и факторов фиб ринолиза, имеющихся в плазме, а также тромбоцитов. Тканевый фактор (тканевый тромбопластин) присутствует в исследуемой крови лишь в незна чительном количестве на поверхности осколков мембран и микровезикул (тромбоцитарных, эндотелия сосудов, других клеток). Полученные in vitro данные послужили основанием к разработке нескольких схем свертывания крови, однако они не могут объяснить все факты, известные из клинической практики,касательнокакфизиологии,такипатологиигемостаза.

Наибольшее признание из «пробирочных» схем свертывания крови получила каскадно-комплексная схема З. С. Баркагана [7, 8, 21, 26] на основе каскадной схемы E. Davie, O. Ratnoff, R. MacFarlane [38, 63]. Хотя она не полностью соответствует тому, что происходит в организме при повреждении сосудов, но достаточно хорошо объясняет сущность и результаты лабораторныхметодовисследования.Поэтомуееследуетзнатьклиницистам.

Процесс свертывания крови (рис. 2) — ферментативный процесс, в котором поэтапно взаимодействуют и активируются плазменные прокоагулянты и их комплексы. Активация прокоагулянтов является процессом ограничен ного протеолиза, т. е. активная форма одного плазменного прокоагулянта как протеолитический фермент частично разрушает белковую молекулу не активной формы другого прокоагулянта, обнажая его реактивные центры, т. е. активируя его. Этот процесс протекает в несколько этапов, причем с каждым этапом интенсивность активации прокоагулянтов нарастает, как каскад.Выделяют4 основныхэтапасвертываниякрови:

Iфаза—образованиепротромбиназы (4ìèí50ñ—9ìèí50ñ);

IIфаза—образованиетромбина (2–5ñ);

IIIфаза—образованиефибрина (2–5ñ);

посткоагуляционнаяфаза,послефаза (55–85ìèí).

I фаза свертывания крови (образование протромбиназы) осуществляется по внутреннему пути (за счет активации ф. XII на смачиваемой поверхности пробирки с последующей активацией прокоагулянтов на поверхности акти вированных тромбоцитов и микровезикул) или по внешнему пути (при взаи модействии тканевого фактора с ф. VII). Но, как оказалось, эти два пути связаны между собой. Их можно разделить и оценить каждый из них только в пробирке разными лабораторными методиками исследования. Выделяют

Глава1. ФИЗИОЛОГИЯСИСТЕМЫГЕМОСТАЗА

(поЗ.С.Баркагану[7,8]иЕ.П.Иванову[38],сизменениями)

Ðèñ.2. Схемасвертываниякрови in vitro

ПРА КТИЧЕ СКОЕ РУК О ВОДС ТВО ПО КЛИ НИЧЕС КОЙ Г Е МОСТ АЗИОЛ ОГИИ

еще общий путь свертывания крови — с момента активации ф. Х до образо ванияфибрина.

Внутренний путь образования протромбиназы начинается при контакте крови с поверхностью пробирки или другой емкости (кюветы тромбоэла стографа, коагулографа), и далее идет взаимодействие прокоагулянтов на фосфолипидной поверхности имеющихся в крови тромбоцитов или микро везикул. При этом активация факторов XII и XI не требует участия ионов кальция. Этот этап называют фазой контактной активации. Она занимает большую часть времени первой фазы свертывания крови. Все же остальные этапы процесса свертывания крови протекают только в присутствии ионов кальция, которые способствуют изменению фосфолипидного состава повер хности мембраны тромбоцитов и образованию активного ТФ, фиксируют прокоагулянты к поверхности активированных тромбоцитов или к активно му ТФ субэндотелиальных клеток. Во внутреннем пути образования про тромбиназы последовательно образуются комплекс IXa+VIIIa, называемый теназой,икомплексXa+Va,называемыйпротромбиназой.

Одновременно с активацией XII фактора в пробирке начинается образо вание протромбиназы по внешнему пути — с взаимодействия ф. VII с ТФ, который имеется на поверхности микровезикул или осколков клеточных мембран во взятой для исследования крови. Взаимодействие этого комплекса с факторами X и V приводит к их активации и образованию протромбиназы. Она взаимодействует с протромбином, и появляется крайне малое количество тромбина (IIa), который только активирует тромбоциты, факторы VIII и V, участвующие во внутреннем пути. Образование протромбиназы по внешнему пути происходит очень быстро (за несколько секунд), а по внутреннемупутиэтотребуетмноговремени(до4–9мин).

Необходимое для II фазы свертывания крови (начала общего пути сверты вания крови) количество протромбиназы в пробирке образуется в основном по внутреннему пути, в результате чего появляется достаточно большое ко личествотромбина,превращающегофибриногенвфибрин.

III фаза свертывания крови (образование фибрина) протекает быстро, но является сложным процессом. Вначале тромбин расщепляет молекулу фибриногена на фибрин-пептиды А и В и фибрин-мономер, который явля ется растворимым белком. Далее с участием ионов кальция соседние моле кулы фибрин-мономера соединяются во все более крупные комплексы (процесс полимеризации фибрина), которые образуют нити фибрина, фор мирующие каркас кровяного сгустка (тромба). Этот вариант фибрина на зывают фибрин-полимером. Он является непрочным веществом и раство ряется некоторыми органическими растворителями (бензолом), поэтому его еще называют нестабилизированным, растворимым фибрином. Факто ром XIIIa, который активируется тромбином, соседние молекулы фиб рин-полимера соединяются в более крупные и прочные комплексы — ста билизированный, нерастворимый фибрин. На этом этапе в пробирке кровь (плазма) свертывается и весь объем взятой для исследования крови превра

Глава1. ФИЗИОЛОГИЯСИСТЕМЫГЕМОСТАЗА

щается в однородный плотный сгусток. Он представляет собой фибрино вую сеть, в ячейках которой находятся форменные элементы крови и сыво ротка. Этим заканчивается III фаза свертывания крови.

Через 10–15 мин после свертывания крови начинается послефаза — рет ракция кровяного сгустка и естественный фибринолиз. На этом этапе за счет сокращения псевдоподий тромбоцитов (под действием тромбостенина) соседние нити фибрина, которые ими соединены, сближаются и сгусток уменьшается в объеме (сжимается) — идет ретракция кровяного (плазмен ного) сгустка. Кроме этого, XIIa активирует плазминоген, имеющийся в сгу стке, и часть нитей фибрина (не более 20%) лизируется — естественный фибринолиз. На этом заканчивается процесс свертывания крови (плазмы) в пробирке.Послефазавесьмадлительныйпроцесс(55–85мин).

Если следить в пробирке за изменениями крови при свертывании, то можно четко видеть следующее. Взятая в пробирку кровь в конце фазы фибринообразования превращается в сгусток, а во время послефазы идет формирование 3 фракций: 1-я — сгусток крови, 2-я — сыворотка крови, 3-я — красного цвета осадок на дне пробирки из форменных элементов крови, выпавших в процессе ретракции и фибринолиза. Эти морфологические изменения крови после свертывания были детально изучены в 1943 г. И. И. Данилиным и названы реакцией морфологической диссоциации свернув- шейся крови (РМДСК) [38]. Она используется для оценки фибринолитической активности крови и имеет значение в дифференциальной диагностике различных заболеваний.

Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что в организме процесс гемостаза идет несколько иначе [63]. В частности, при дефиците XII фактора (а также прекалликреина и ВМК) не наблюдаются на рушения гемостаза, он необходим для активации фибринолиза. Внутренний и внешний пути образования протромбиназы в организме не разобщены, поэтому при нарушении любого из них наблюдается кровоточивость. Поэ тому в последние десятилетия был обоснован другой вариант схемы сверты ваниякрови[48,63,69].

Процесс свертывания крови, имеющий место в организме, представляют в виде трех перекрывающих друг друга фаз: 1-я фаза — инициация (актива ция) процесса свертывания крови, 2-я фаза — усиление процесса свертыва ния крови и 3-я фаза — распространение процесса свертывания крови. Пер вая фаза протекает на поверхности поврежденных клеточных мембран сосу дистой стенки (субэндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток), а вторая и третья фазы — на поверхности активированных тромбоцитов и тромбоцитарноготромба(рис.3).

Фаза инициации свертывания крови. При повреждении стенки сосуда (обнажении субэндотелиального слоя) или повреждении эндотелия воспа лительными, дегенеративными процессами, иммунными комплексами, ци токинами, окисленными липопротеинами низкой плотности, эндотоксина ми на поверхности поврежденных клеток появляется активный тканевый

ПРА КТИЧЕ СКОЕ РУК О ВОДС ТВО ПО КЛИ НИЧЕС КОЙ Г Е МОСТ АЗИОЛ ОГИИ

фактор (ТФ). К нему с помощью ионов кальция из кровотока присоединя ются фактор VIIa (до 1% фактора VII в циркулирующей крови находится в активной форме) и неактивный VII фактор (при этом этот фактор активи руется комплексом ТФ+VIIa) — образуются комплексы ТФ+VIIa. К этим комплексам присоединяется (с помощью ионов кальция) фактор Х и акти вируется. К нему присоединяется фактор V (выделяется из тромбоцитов) и активируется — образуются комплексы Xa+Va (протромбиназа). Эти комп лексы взаимодействуют с молекулами протромбина, и появляется неболь шое (микромолярное) количество стартового тромбина. Генерация тромби на ограничивается антитромбиновой активностью крови и TFPI из эндоте лиальных клеток. Поэтому процесс образования тромба этими механизмами и атромбогенными свойствами неповрежденного эндотелия ограничивается толькозонойповрежденнойсосудистойстенки.

Фаза усиления свертывания крови. Одновременно с началом фазы ини циации к субэндотелиальным структурам поврежденной стенки сосуда с по мощью в основном фактора Виллебранда прилипают из кровотока тромбо циты (адгезия), идет их агрегация и активация с реакцией высвобождения (см. механизмы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза). Образовавшийся в итоге фазы инициации тромбин усиливает эти процессы, а также активирует прокоагулянты (факторы XI, IX, VIII, V), присоединившиеся (с участием ионов кальция) к рецепторам (активным фосфолипидным комплексам) на поверхности активированных тромбоцитов. Считают, что активация ф. IX осуществляется не только фактором XIa на поверхности тромбоцитов, но и комплексомТФ+VIIaещевфазеинициации.

Фаза распространения свертывания крови. Активация прокоагулянтов тромбином на поверхности активированных тромбоцитов приводит к обра зованию теназы, затем протромбиназы (см. выше) и большого количества тромбина. Последний взаимодействует с фибриногеном, и образуется фиб рин, как это происходит в III фазе свертывания крови (см. рис. 2), формиру ющий кровяной тромб с его последующей ретракцией и естественным фиб ринолизом.

МЕХАНИЗМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ

1.7.

ЖИДКОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ

Эта функция системы гемостаза чрезвычайно важна, так как постоянно имеет место микротравма сосудов или могут быть патологические измене ния сосудистой стенки, что инициирует внутрисосудистое тромбообразова ние в условиях избыточного и в норме содержания в плазме прокоагулянтов. Кроме того, как показали экспериментальные исследования ряда авторов, что соответствует и клиническим данным, нервные и гуморальные влияния, особенно когда человек бодрствует и активен, способствуют повышению коагуляционного потенциала крови. Образно говоря, человек постоянно на ходится под угрозой внутрисосудистого свертывания крови, локального или

Глава1. ФИЗИОЛОГИЯСИСТЕМЫГЕМОСТАЗА

Ðèñ.3. Современнаясхемасвертываниякровиворганизме

ПРА КТИЧЕ СКОЕ РУК О ВОДС ТВО ПО КЛИ НИЧЕС КОЙ Г Е МОСТ АЗИОЛ ОГИИ

распространенного, с угрожающими жизни расстройствами кровообраще ния. Однако, как правило, оно не реализуется, так как этому противодейст вуют мощные антисвертывающие механизмы плазмы (физиологические ан тикоагулянты)исосудистойстенки(табл.4).

Таблица4

Тромбогенныеиатромбогенныефакторыплазмыкрови,

тромбоцитовисосудистойстенки [37,86]

Тромбогенные Атромбогенные

Плазмакрови

Плазменныепрокоагулянты(в1млплазмы образуется300ед.тромбина)

Тромбоцитарныйтромбопластин,серотонин, тромбоксанА2,адреналин,ионыкальция, ф.Виллебранда,фибриноген,VиXIII факторы,ингибиторактиватораплазминогена

Сосудистаястенка

Тканевыйфактор,ф.Виллебранда, фибронектин,тромбоксанА2,ингибиторы активатораплазминогенаидр.

Первичныефизиологическиеантикоагулянты (в1млплазмыинактивируют2000ед. тромбина)

Тромбоциты

Антитромбин, a2-макроглобулин,протеинС, ингибиторыф.IXаиXIa,TFPI,аексинII

Отрицательныйзарядэндотелия. Простациклин,оксидазота,гепарансульфат, тромбомодулин,TFPI,активаторы плазминогена,аннексиныIIиVидр.

Препятствует патологическому внутрисосудистому свертыванию крови также способность макрофагов печени поглощать активированные прокоа гулянтыифибрин.

Существенное дополнение к представлениям о механизмах регуляции жидкого состояния крови в сосудистом русле сделано Б. А. Кудряшовым [44]. На основании экспериментальных исследований, он пришел к обосно ванному выводу о наличии в организме двух защитных противосвертываю щих систем, являющихся компонентами системы гемостаза. Эти системы ликвидируют появляющийся под действием тех или иных факторов тромбин в циркулирующей крови, т. е. тромбинемию. Первая противосвертывающая система (ППС) активна постоянно, но ее возможности в инактивации тром бина весьма ограничены. Если в кровотоке сохраняется тромбинемия, то тромбин раздражает особые хеморецепторы сосудистой стенки и рефлектор новключается вторая противосвертывающая система (ÂÏÑ).

Механизмами инактивации тромбина ÏÏÑ являются постоянно имею щиеся в кровотоке комплексы гепарин-АТ III, а также связывание тромбина белком тромбомодулином на поверхности эндотелиальных клеток. Уже этим блокируется процесс свертывания крови. Кроме того, к комплексу тромбомодулин-тромбин из плазмы крови фиксируется антикоагулянт про теин С вместе со своим кофактором протеином S и активируется, что повы

<<< < Предыдущая 1 23 / 303 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]