Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 3637 / 5037 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

щин; малоподвижный образ жизни; возраст старше 40 лет; не европейская раса; СД 2 в семейном анамнезе, гипертония или сердечно-сосудистые заболевания и/или синдром поликистозных яичников в анамнезе, диабет беременных, акантокератодермия инеалкогольный жировой гепатоз.

В 2005 г. IDF сформулировала международный консенсус по диагностике метаболического синдрома, в котором ключевым диагностическим критерием признано висцеральное ожирение. Приэтом было предложено оценивать его вклинической практике поокружности талии, атакже выдвинуты новые, более строгие, с учетом расовой принадлежности, характерные для каждого региона, пороговые значения этого показателя, как для мужчин, так идля женщин. Таким образом, висцеральное ожирение становится основным ведущим показателем для постановки диагноза метаболического синдрома.

Самое последнее определение было представлено Американской ассоциацией сердца/American Heart Association и Национальным институтом сердца, легких и крови/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI). Согласно этому определению для диагностики метаболического синдрома должно соблюдаться 3из5критериев, уже описанных вопределении ATP III, но пороговые оценочные показатели были изменены. Вчастности, добавлены показатели окружности талии, специфичные для отдельных этнических групп.

Как можно заметить, большинство характеристик являются общими для всех предложенных диагностических подходов. Вкаждое определение, наряду схарактеристикой висцерального ожирения, входит оценка повышенного АД инарушений обмена глюкозы, триглицеридов ихолестерина. Вто же время необходимо отметить наличие имногих других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, хотя они ине были включены в критерии диагностики метаболического синдрома: провоспалительные и протромботические состояния, определяемые по повышенным уровням высокочувствительного С-реактивного белка, ингибитора активатора плазминогена 1, по гиперфибриногенемии, повышенной агрегации тромбоцитов, а также нарушение функции эндотелия, повышение уровня мочевой кислоты, микроальбуминурия/протеинурия, синдром поликистозных яичников инеалкогольный жировой гепатоз идр.

360

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

Как отмечалось ранее, согласно определениям ATP III, IDF и последнему определению AHA/NHLBI в качестве ведущей причины развития метаболического синдрома указывается висцеральное ожирение. Это подразумевает, что особое внимание должно быть уделено снижению влияния факторов окружающей среды и борьбе с ожирением. В определениях ВОЗ и Европейской группы по изучению инсулинорезистентности/ e European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIRS) подчеркивается особая роль инсулинорезистентности, которая может проявляться независимо отсопутствующего ожирения, что позволяет определить иную нишу терапевтического воздействия для профилактики метаболического синдрома икоррекции уже развившегося симптомокомплекса, открывает возможности применения инсулинсенсибилизирующих лекарственных препаратов вбольшой популяции предположительно пока еще «здоровых» людей.

10.2. Инсулинорезистентность

Понятие «инсулинорезистентность» впервые предложил J.Reaven вкачестве определения широко распространенного патогенетического фактора, способствующего развитию нарушения толерантности кглюкозе/СД 2, снижению уровня ЛПВП, повышению уровня триглицеридов игипертонии, врамках синдрома Х.

Инсулинорезистентность— это снижение физиологической реакции инсулинчувствительных тканей на действие инсулина при его достаточной концентрации, которое выявляется не только улюдей, страдающих ожирением, артериальной гипертензией, СД2, но иу 25% здоровой популяции.

До настоящего времени отсутствуют единые критерии оценки инсулинорезистентности. Сконца 70-х годов XX в. для определения инсулинорезистентности начал использоваться так называемый клэмп-метод, при проведении данного исследования в вену одновременно вводят растворы глюкозы и инсулина и в динамике определяют уровень глюкозы. При этом вводится постоянное количество инсулина, аколичество глюкозы изменяют для поддержания нормального ее уровня. При достижении устойчивого уровня эугликемии количество вводимой глюкозы будет соответствовать скорости захвата глюкозы тканями, т.е. отражать инсулинобуслов-

361

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

ленный метаболизм ее в тканях. В настоящее время этот метод является «золотым стандартом» для определения инсулинорезистентности, но сложность метода ограничивает его применение. Поэтому многие ученые пытаются найти более простые вприменении маркеры инсулинорезистентности.

Сложные механизмы, вызывающие инсулинорезистентность, остаются до конца не изученными, несмотря намногочисленные исследования, ведущиеся в этом направлении. Клеточные механизмы инсулинорезистентности, приводящие к развитию СД 2, метаболических отклонений и сердечно-сосудистых заболеваний могут быть различны. Однако в первую очередь связывание инсулина срецептором клетки ассоциировано сцепью механизмов, усиливающих утилизацию глюкозы тканями. Связывания инсулина с рецептором приводит к активации киназы рецептора, что провоцирует аутофосфорилирование рецептора и каскад дальнейших биохимических реакций. Они включают передвижение белков-транспортеров глюкозы изцитоплазмы кмембране клетки иактивацию ферментных систем, обеспечивающих окисление изапасание глюкозы втканях.

В развитии нарушенной чувствительности к инсулину могут иметь значение многие факторы: мутации генов субстрата инсулинового рецептора 1, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, β

-адренорецепторов, факторов некроза опухолей аль-

фа, лептина, разобщающего протеина 1. Кроме того, установлены молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина: увеличение экспрессии Rad-белка и разобщающего протеина 1— ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора вмышечной ткани, снижение мембранной концентрации иактивности внутриклеточных транспортеров 4 глюкозы (GLUT-4) вмышечной ткани.

Итак, утилизация и депонирование глюкозы в мышечных клетках регулируются путем активации субстрата инсулинового рецептора 1, фосфоинозитол-3-киназы иAkt-сигнальных путей, вто время как Ras/MAP-киназный путь задействован восновном врегуляции роста клеток.

Следует отметить, что главным образом развитие инсулинорезистентности обусловлено нарушениями всубстрате инсулинового рецептора 1/фосфоинозитол-3-киназном сигнальном пути, в то время как Ras/MAP-киназный путь остается восприимчи-

362

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

вым кдействию инсулина. Это имеет большое значение, поскольку инсулин, помимо своего влияния наметаболизм, участвует врегуляции многих других функций даже втаких тканях, которые не могут быть строго отнесены кинсулинозависимым. Так, чувствительность к инсулину могут проявлять эндотелиальные клетки сосудов, которые экспрессируют все белки инсулинового сигнального пути. Вэндотелиоцитах сигнальные пути субстрата инсулинового рецептора 1, фосфоинозитол-3-киназы иAkt ответственны затранскрипцию eNO-синтетазы, заобразование окиси азота и вконечном счете завазодилатацию. Таким образом, состояние инсулинорезистентности, при котором задействуется этот сигнальный путь, может дать легкое объяснение взаимозависимости между инсулиноопосредованным нарушением утилизации глюкозы вметаболически активных тканях ивызываемой инсулином вазодилатацией.

MAP-киназный путь в большей степени вовлечен в процесс регуляции роста мышечных клеток, чем эндотелиальных. Активация MAP-киназного пути усиливает пролиферативный ответ на воздействие некоторых факторов роста, таких как ангиотензин II и тромбоцитарный фактор роста (PGDF), а также стимулирует транскрипцию генов эндотелиальных рецепторов и ингибитора активатора плазминогена 1. В результате избирательного нарушения фосфоинозитол-3-киназного сигнального пути на фоне инсулинорезистентности и сопутствующей компенсаторной гиперинсулинемии развивается гиперактивация Ras/MAPK-сигнальных путей, что в свою очередь способствует развитию атеросклероза.

Более того, инсулинорезистентность существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний всвязи ссопутствующим атерогенным липидным профилем. Инсулин нетолько регулирует процесс расщепления жиров и концентрацию СЖК вкрови, но иучаствует врегуляции обмена ЛПОНП, ЛПВП и ЛПНП. У здоровых людей он подавляет секрецию ЛПОНП, атакже активирует ихраспад посредством стимуляции липопротеинлипазы. В условиях инсулинорезистентности увеличивается поступление впечень СЖК иглюкозы, что способствует усиленному образованию ЛПОНП. Более того, нарушается супрессия гена aрoB100, что также способствует секреции ЛПОНП, ане ихраспаду.

363

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Таким образом, гипертриглицеридемия возникает врезультате избыточного синтеза впечени ЛПОНП инарушения ихпериферической диструкции. Инсулинорезистентность также ассоциирована снарушением липолиза липопротеинов свысоким содержанием триглицеридов, что приводит куменьшению концентрации ЛПВП из-за сниженного транспорта Apo-белков и фосфолипидов. Вдополнение медленный распад ЛПОНП позволяет воздействовать на эти частицы белку-переносчику эфиров холестерина. Наконец активация печеночной липазы, которая характерна для инсулинорезистентности, приводит к уменьшению концентрации ЛПВП иувеличивает ихклиренс. Типичная картина крови, наблюдаемая при инсулинорезистентности, представляет собой сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП. Хотя инсулин не оказывает непосредственного воздействия науровень ЛПНП всыворотке крови, он влияет насодержание липидов вядре липопротеина. Снижение действия инсулина науровне печени вызывает относительное снижение уровня эфиров холестерина иповышение концентрации триглицеридов, что приводит к уменьшению иуплотнению частиц, повышая риск развития атеросклероза.

Один изважнейших механизмов развития инсулинорезистентности в скелетных мышцах— нарушение взаимодействия между окислительной способностью митохондрий игликолизом, ухудшение локального кровообращения вследствие спазма резистивных сосудов.

Инсулинорезистентность тканей тесно взаимосвязана с углевод ным метаболизмом. Так, нарушение действия инсулина вскелетных мышцах ассоциируется с уменьшением количества медленно сокращающихся миофибрилл, метаболизм которых характеризуется выраженным окислительным фосфорилированием.

С одной стороны, полагают, что вответ напервичную инсулинорезистентность развивается гипергликемия с компенсаторной гиперинсулинемией, адекватной уровню глюкозы крови. Нарушение равновесия инсулин-глюкоза может быть обусловлено снижением концентрации инсулина врезультате существенного падения секреторной способности ß-клеток либо вследствие ихдлительной гиперфункции, либо глюкозотоксичного действия.

С другой стороны, установлено, что адипоциты сальника и брыжейки, легко подвергающиеся липолизу, обуславливают

364

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

массивное поступление СЖК в портальную систему. Вгепатоцитах избыточные концентрации СЖК утилизируются для синтеза триглицеридов, а также вовлекаются в глюконеогенез путем активации пируваткарбоксилазы и фосфоэнолпируваткарбоксикиназы, благодаря обеспечению этого процесса энергией (ATФ). СЖК препятствуют нормальному процессу связывания инсулина с гепатоцитами, что отражается на ингибирующем влиянии последнего в отношении продукции глюкозы печенью. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы, агипергликемия приводит кразвитию гиперинсулинемии, которая всвою очередь усиливает инсулинорезистентность. Наосновании экспериментальных данных можно говорить ионепосредственной взаимосвязи гиперкалорийного питания, вчастности избыточного поступления алиментарных жиров, сразвитием инсулинорезистентности.

Жировая ткань. Кважной составляющей патогенеза инсулинорезистентности относится жировая ткань. Избыточное накопление жировой ткани ввисцеральной области связано сразвитием гиперинсулинемии и, как следствие, инсулинорезистентностью, нарушением углеводного обмена, гипертриглицеридемией, повышением уровня ЛПНП иснижением ЛПВП. При висцеральном ожирении отмечается более выраженная, чем при периферическом типе, симпатическая активация, что подтверждается повышением уровня норадреналина вплазме и увеличением концентрации вкрови адренергических нейромедиаторов, что сопряжено сразвитием нарушений всердечно-сосудистой системе врезультате гиперадренергического состояния.

Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована и имеет более широкую сеть капилляров. Висцеральные адипоциты характеризуются высокой плотностью β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкой плотностью

-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности

определяют высокую чувствительность висцеральных адипоцитов клиполитическому действию катехоламинов инизкую— кантилиполитическому действию инсулина. Благодаря этим особенностям висцеральная жировая ткань может оказывать воздействие наактивность инсулина вмышцах, печени, атакже всосудах.

365

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Следует подчеркнуть, что метаболические нарушения восновном связаны сусиленным липолизом иувеличением уровня СЖК в плазме, однако генез этого состояния может быть различным. Так, при СД 2 неспособность инсулина контролировать интенсивность обмена СЖК обусловлена инсулинорезистентностью, т.е. снижением способности инсулина угнетать липолиз. А при ожирении повышение уровня СЖК объясняется выраженным избытком массы жировой ткани, ане инсулинорезистентностью адипоцитов.

Кроме повышения уровня СЖК в крови, как при диабете, так и при ожирении определяется эктопическое накопление жировой ткани. Было показано, что повышенное отложение триглицеридов в мышцах и печени тесно взаимосвязано со степенью чувствительности кинсулину этих тканей. Повышенная доступность СЖК может препятствовать действию инсулина науровне различных тканей-мишеней. Этот эффект первоначально объяснялся конкуренцией СЖК иглюкозы засубстрат врамках цикла Рэндли (Randle cycle). Вкратце его суть состоит вповышении кон- центрации СЖК, приводящей кусилению β-оксигенации иингибированию пируватдигидрогеназы, как следствие повышенного синтеза ацетил-CoA. Это снижает интенсивность обмена вцикле Кребса и приводит к накоплению гликолитических субстратов, что в конечном счете проявляется в ингибировании гексокиназы и транспорта глюкозы. В последующем эксперименты на живот-

бировать транспорт глюкозы, фосфорилирование, атакже синтез гликогена.

Нарушение действия инсулина вмышцах может быть усилено сопутствующим воздействием насосуды, поскольку СЖК способны понижать синтез окиси азота и, следовательно, ослаблять вызываемую инсулином вазодилатацию.

Наконец СЖК могут оказывать токсический эффект наβ-клетки поджелудочной железы, вызывая нарушение секреции инсулина и снижение их массы. СЖК также являются сильными активаторами протеинкиназы С посредством мембранного синтеза диацилглицерола. Активация протеинкиназыС регулирует процесс транскрипции иактивации ядерного фактора каппа В, понижения активности IkBά и повышения активности IKKa иIKKβ.

366

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

Нарушение функции адипоцитов. Кроме того, инсулинорезистентность иметаболические нарушения могут быть следствием синтеза и секреции адипоцитами многочисленных цитокинов (адипоцитокинов— гормонов жировой ткани— лептина, резистина иадипонектин), которые оказывают влияние надействие инсулина. Так, при ожирении или СД 2 улюдей происходит зависимое от ИМТ повышение уровня лептина инарушение чувствительности кего действию, отмечена связь гиперлептинемии синсулинорезистентснотью. Достоверно изучена роль инсулина вреализации основных периферических эффектов лептина, не говоря о том, что инсулин принимает участие врегуляции синтеза лептина. Вто же время показана возможность угнетения лептином секреции инсулина через активацию АТФ-чувствительных кальциевых каналов.

В дополнение кэтому вβ-клетках были обнаружены рецепторы клептину, что подтверждает участие лептина визменении их секреторной способности. Нарушения взаимодействия лептина иинсулина ассоциировано с хронической гиперинсулинемией. Хотя основной точкой приложения действия лептина является головной мозг, через который осуществляется регуляция потребления пищи и энергии, лептин также активно участвует в обменных процессах на уровне скелетных мышц и печени, в поджелудочной железе идругих тканях. Лептин действует не только как гормон насыщения, унего имеются дополнительные функции провоспалительного фактора и проагрегационного фактора тромбоцитов, что вносит «вклад» вразвитие состояния субклинического воспаления.

Резистин оказывает антагонистическое действие начувствительность кинсулину.

Адипонектин повышает чувствительность кинсулину, улучшает поступление глюкозы вмышцы и способствует окислению жирных кислот в мышцах, снижает синтез глюкозы в печени (путем подавления действия печеночных ферментов глюконеогенеза) иснижает внутриклеточную концентрацию триглицеридов. Кроме того, адипонектин ингибирует многие этапы воспалительного процесса.

Снижение уровня адипонектина в сыворотке наблюдалось у пациентов со всеми компонентами метаболического синдрома, определявшегося по критериям ATP III. Более того, уровень адипонектина был обратно связан с количеством факторов метаболического синдрома. Снижение активности адипонектина может быть

367

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

основной причиной развития инсулинорезистентности. Понижение активности адипонектина возникает в результате комплексного взаимо действия генетической изменчивости гена адипонектина и внешних факторов, вызывающих ожирение, а также вследствие снижения чувствительности рецепторов адипонектина, ответственных заожирение. Уровень адипонектина вкрови имеет отрицательную корреляцию со степенью выраженности общего ожирения ивисцерального типа жироотложения, сконцентрацией глюкозы плазмы натощак итолерантностью кглюкозе, асо степенью утилизации глюкозы, вызываемой инсулином, наблюдается прямая зависимость.

По последним данным, адипонектин представляется компонентом новой сигнальной сети между адипоцитами, инсулиночувствительными тканями исосудами. Жировая ткань также служит основным источником продукции воспалительных белков, таких как ФНО-α, ИЛ-6 и гаптоглобин. ФНО-α ингибирует активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, хотя восновном он оказывает аутокринный эффект. Назначение рекомбинантного ИЛ-6 усиливает глюконеогенез впечени споследующим развитием гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии. Интересно отметить, что проспективные исследования установили, что повышение уровня ИЛ-6 вплазме иснижение концентрации адипонектина связаны сувеличенным риском развития диабета.

Таким образом, жировая ткань активно влияет на чувствительность кинсулину улюдей благодаря секреции СЖК иадипоцитокинов, тем самым оказывая воздействие наопосредованную инсулином утилизацию глюкозы периферическими тканями, на синтез глюкозы в печени, инсулинорезистентность, а также нафункцию эндотелия исердечно-сосудистую систему.

Также метаболический синдром характеризуется гиперсим- патикотонией, которая имеет неблагоприятное прогностическое значение. Симпатическая нервная система вовлечена в процессы регуляции энергетического обмена посредством коррекции термогенного ответа на прием пищи. Она также участвует в гомеостатическом контроле АД, изменяя ЧСС, минутный объем сердца и периферическое сосудистое сопротивление. Адренергические факторы могут оказывать трофическое воздействие на миокард. Вцелом повышенная адренергическая активность оказывает влия-

368

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

ние натакие органы, как сосуды, сердце, мозг ипочки, которое играет ведущую роль впатогенезе заболеваний отдельных компонентов метаболического синдрома. Повышенная активность симпатической нервной системы дополнительно усугубляет уже имеющий место высокий риск сердечно-сосудистых иметаболических нарушений.

Взаимосвязь между известными насегодняшний день компонентами метаболического синдрома лучше всего объясняется взаимодействием множественных и лишь отчасти независимых патофизиологических процессов.

10.3. Гиперинсулинемия в развитии патологических состояний

Многочисленными работами показано, что компоненты метаболического синдрома объединены не только ожирением, инсулинорезистентностью, но и гиперинсулинемией. По мнению большинства исследователей, именно инсулинорезистентность тканей, врожденная либо возникшая врезультате действия внешнесредовых факторов или возраста, приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, прирост гиперинсулинемии в свою очередь вызывает еще большую инсулинорезистентность ит.д.

Однако накоплено много сообщений ио том, что гиперсекреция инсулина может быть первична ибыть следствием дисфункции β-клеток поджелудочной железы иразвития (либо усугублении) инсулинорезистентности нафоне гиперинсулинемии. Так, например, значительное повышение уровня островкового амилоидного полипептида/islet amyloid polypeptide (IAPP) сочетается свыраженной гиперинсулинемией и может играть решающую роль в развитии инсулинорезистентности. Экспериментальные данные свидетельствуют, что неадекватная секреция IAPP иинсулина может приводить к повреждению механизма секреции инсулина, что будет проявляться веще более резком возрастании уровня инсулина.

Некоторые авторы ведущей причиной гиперинсулинемии при ожирении расценивают снижение печеночного клиренса инсулина. Причина этого падения не ясна, но клиренс значительно возрастает при уменьшении массы тела. Пристальное внимание обращено наявления резистентности к лептину ивзаимодействию лептина синсулином, которое сопровождается гиперинсулинемией.

369

<<< < Предыдущая 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 3637 / 5037 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf