Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 3738 / 5038 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Также отмечается влияние гиперкалорийного питания как мощного фактора, стимулирующего развитие гиперинсулинемии.

В 1963 г. открытие цикла «глюкоза—жирная кислота» П. Рэндлом показало, что повышение уровней глюкозы сопровождается торможением липолиза. При адекватном поступлении глюкозы вмышечную ткань поддерживается равновесие между процессами липолиза и липогенеза. Избыточная утилизация глюкозы в мышечной ткани приводит кповышению уровня СЖК, т.е. активации липолиза. Вусловиях инсулинорезистентности происходит недостаточное поступление глюкозы вмышцы, и мышечная ткань переключается наиспользование СЖК, при этом невостребованная глюкоза на фоне нормальных или избыточных уровней инсулина накапливается вжировых клетках ввиде триглицеридов. Превращение глюкозы в жиры — строго инсулинозависимый процесс, соответственно, при гиперинсулинизме имеют место не только стимуляция липогенеза, но иингибирование липолиза, через регуляцию уровня циклического аденозинмонофосфата, атакже активация процессов синтеза СЖК впечени.

Независимая роль инсулина вподдержании ожирения, артериальной гипертензии иатерогенезе убедительно доказана многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями ипродолжает интенсивно изучаться. Нанастоящий момент четко установлено множество механизмов, посредством которых хроническая гиперинсулинемия может способствовать развитию патологических изменений вмиокарде, почках, повышению АД, развитию нарушений метаболизма углеводов ижиров. Из них далее рассмотрим следующие.

Повышение реабсорбции натрия (Nа) почками. Инсулин повышает ренальную реабсорбцию натрия, что всвою очередь увеличивает общее количество натрия вовсем организме и, вчастности, его внутриклеточную концентрацию, повышая объем циркулирующей крови. Кроме того, врезультате этого нарастает чувствительность васкулярных гладкомышечных клеток кангиотензину II инорэпинефрину, что вызывает вазоконстрикцию испособствует развитию артериальной гипертонии.

Исследования спомощью микропунктуры позволили выделить локус антинатрийуретического эффекта инсулина науровне проксимального идистального сегментов нефрона. Предположительно,

370

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

эффект инсулин-опосредованного повышения реабсорбции натрия зависит от количества употребляемой соли иосуществляется засчет изменения количества рецепторов кинсулину вканальцах нефрона. Экспериментальные работы показали, что в нормотензивных условиях количество рецепторов кинсулину имеет обратную корреляцию супотреблением соли, это физиологический путь ограничения задержки натрия при возрастании экстрацеллюлярного объема жидкости. При гипертензии, гиперинсулинемии этот механизм нарушен, и при возрастании объема циркулирующей крови продолжается задержка натрия. Работы убедительно показали, что мероприятия, способствующие улучшению чувствительности кинсулину— снижение массы тела, физические упражнения, сопровождались уменьшением как базального, так ипостпрандиального уровней инсулина, способствовали натрийурезу иизменению показателей системной гемодинамики.

Повышение активности симпато-адреналовой активности.

Инсулин играет ключевую роль вовзаимосвязи потребления пищи исимпатически обусловленной тратой энергии. Результаты экспериментальных исследований подтвердили: острое ихроническое повышение концентрации инсулина в крови стимулирует активность симпатической нервной системы иповышает концентрацию катехоламинов в крови. После приема пищи секреция инсулина увеличивается. При этом инсулин стимулирует утилизацию иметаболизм глюкозы в регуляторных клетках, анатомически связанных свентромедиальными ядрами гипоталамуса. Увеличение потребления глюкозы вэтих нейронах ведет куменьшению ихугнетающего воздействия на гипоталамус и ствол головного мозга. В результате расположенные там центры симпатической регуляции растормаживаются ицентральная активность симпатической нервной системы нарастает. Дополнительные доказательства, подтверждающие стимулирующий эффект инсулина на симпатическую активность, получены при испытаниях соматостатина. Этот гормон, угнетающий эндогенную секрецию инсулина, приводит кснижению концентрации норадреналина вплазме иуменьшению уровня АД убольных сгиперинсулинемией.

Установлено, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при ожирении активность периферической симпатической нервной системы значительно повышена в почках

371

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

иснижена всердце. При этом уровень симпатической активности вскелетной мускулатуре тем выше, чем больше масса тела, ИМТ ипроцент жира ворганизме.

Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя врезультате кнарушениям системной гемодинамики ифункции миокарда.

Почечная гиперсимпатикотония нарастает и в следствие влияния гипергликемии наэкспрессию гена ангиотензиногена II в почечной ткани. Внорме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии наэкспрессию гена ангиотензиногена вклетках проксимальных канальцев почек ипрепятствует увеличению секреции ангиотензиногена. При инсулинорезистентности этот эффект инсулина не реализуется, экспрессия гена растормаживается исекреция ангиотензина II усиливается. Ввысоких концентрациях ангиотензин II связывается срецепторами врезистивных сосудах иАТ-1-рецепторами внейромышечных синапсах скелетной мускулатуры, впочках, контролирующих выделение норадреналина, что ведет к нарастанию ренальной гиперсимпатикотонии иповышению АД.

Длительное повышение мышечной симпатической активности вызывает уменьшение капиллярной сети мышц, снижает количество медленно сокращающихся мышечных волокон, определяющих уровень чувствительности организма кинсулину. Ухудшение кровотока скелетных мышц, являющихся главным потребителем глюкозы ворганизме, приводит кпонижению транспорта глюкозы вмышцах идальнейшему нарастанию показателей инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. Более того, гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина впочках, приводя к активации всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Повышение активности данной системы многие авторы отмечают при инсулинорезистентности иметаболическом синдроме.

Увеличение внутриклеточного содержания Nа

и Са2+. Ин-

сулин регулирует ряд механизмов трансмембранного транспорта ионов, с помощью которого поддерживается нормальное внутриклеточное содержание электролитов ирН клетки. Повышение концентрации инсулина приводит к стимуляции протонного насоса, тем самым увеличивая как вход вклетку Са, так ирН цитоплазмы, что приводит кэкспрессии генов, развитию клеточной трансформа-

372

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

ции, втом числе сихростом, гипертрофией игиперплазией. Увели-

чение внутриклеточного Са

иNa+ внутри гладкомышечных клеток сосудов сопровождается повышением чувствительности клеток кпрессорному действию норадреналина иангиотензина, что может привести кповышению сосудистого сопротивления иАД.

Протоновый насос насегодня— единственный генетический маркер эссенциальной артериальной гипертензии, его активация коррелирует с уровнем АД; более того, показано, что активация протонового насоса характерна именно для инсулинорезистентных пациентов свысоким уровнем гиперинсулинемии. Возможные механизмы влияния инсулина намембранный транспорт подробно

+-К+

изложены Ю.В. Постновым. Инсулин регулирует также Nа

азный иСа

-АТФ-азный насосы. При выраженной гиперинсулине-

-АТФ-

мии эти насосы становятся резистентными кдействию инсулина, что приводит кгиперактивности сосудов игипертензии. Базисом для возникновения артериальной гипертензии служит нечувствительность сосудистой стенки квазодилатирующим эффектам инсулина, которую обеспечивает инсулинорезистентность.

Пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Инсулин является мощным фактором, стимулирующим клеточный рост иклеточную пролиферацию, это убедительно доказано накультурах гладкомышечных клеток приматов ичеловека. Кроме того, инсулин способствует высвобождению ИФР-1, оказывает выраженное стимулирующее воздействие нарост соединительной ткани исердечной мышцы.

В исследованиях было показано, что плазма пациентов сгиперинсулинемией содержит повышенное количество этого фактора. Логично предположить, что стимулирующий эффект инсулина иИФР-1 может способствовать развитию гипертрофии стенок артерий и путем сужения ихвнутреннего диаметра способствовать гипертрофии миокарда. Кроме того, инсулин увеличивает потребления кислорода в стенках интимы, что приводит к развитию ее ригидности, уменьшает просвет артериол, это в свою очередь приводит кувеличению общего периферического сопротивления, подъему АД и гипертрофии миокарда. В условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии реализуются повреждающие сосудистые эффекты инсулина: через митоген-активированную протеинкиназу за счет стимуляции различных факторов роста,

373

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими ингибитора активатора плазминогена-1, усилению процессов сосудистого ремоделирования иатерогенеза.

Инсулин как противовоспалительный гормон. Инсулин демонстрировал ингибирование нескольких провоспалительных транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор каппа В, вто время как нарушение активности инсулина вследствие инсулинорезистентности должно приводить кповышению активности этих провоспалительных транскрипционных факторов. Инсулин также подавляет связывающую активность ядерного фактора каппа В и образование реактивных форм кислорода, повышение экспрессии IkB, снижает концентрацию вплазме молекул адгезии, матриксной металлопротеазы 9, жирового фактора и ннгибитора активатора плазминогена1, повышает общий противовоспалительный, антиоксидантный, антиагрегационный профибринолитический эффекты. Лечение инсулином больных сахарным диабетом вызывает снижение уровня С-реактивного белка имоноцитарного хемотоксического белка1, атакже ингибирование выраженного повышения уровня провоспалительных цитокинов, связанного с тяжелой гипергликемией. Намодели крыс было продемонстрировано подавляющее действие инсулина навысвобождение таких медиаторов, как ИЛ-1β, ИЛ-6, фактор подавления миграции макрофагов и ФНО-α. Резистентность к противовоспалительным эффектам инсулина может быть дополнительным механизмом, способствующим повышению уровня провоспалительных цитокинов в крови, что приводит кстойкому слабовыраженному воспалению. Следует отметить, что в физиологических условиях инсулину присущ вазопротективный эффект, засчет активации фосфоинозитол-3-киназы в эндотелиальных клетках, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтетазы), высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации.

Структурные и функциональные изменения органов-мишеней. Многочисленные длительные, крупномасштабные иссле до ва-

ния установили, что для метаболического синдрома характерны стру ктурные ифункц иональные изменения, ра звивающиеся науровне таких органов-мишеней, как миокард, сосудистая стенка, почки идр. Ряд таких параметров, как толщина стенки левого желудочка

374

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

или масса левого желудочка, ригидность стенок артерий или артериол, нарушение функции эндотелия и повышенное выделение белка смочой (микро- имакроальбуминурия), были предложены в качестве маркеров повреждения органов-мишеней при метаболическом синдроме. Так, для лиц с метаболическим синдромом характерны более высокие показатели толщины стенки имассы миокарда левого желудочка, атакже развитие его гипертрофии по концентрическому типу, даже при устранении патогенетического вклада артериальной гипертензии. По сравнению сэксцентрической формой, концентрическая гипертрофия левого желудочка изменяет его без увеличения индекса массы левого желудочка или толщины стенки, атакже связана сповышением риска развития ССЗ икоррелирует со значительным повышением смертности от всех причин. У таких больных чаще выявляется идругое отклонение— расширение левого предсердия, клинические проявления которого представляются мощным инезависимым фактором риска развития инсульта, фибрилляции предсердий изастойной сердечной недостаточности.

Увеличение толщины стенки артерий. При метаболическом синдроме чаще наблюдается увеличение толщины стенки артерий, сопровождающееся снижением ихрастяжимости иупругости, причем индекс ригидности артерий увеличивается снарастанием компонентов метаболического синдрома. Эти изменения происходят равномерно, не только науровне крупных исредних артерий, но ина уровне артериол, с размером просвета менее 400 мкм, выявляются независимо от возраста, способствуют ускоренному формированию атеросклеротических бляшек и последующему прогрессированию процесса атерогенеза. При этом поражение коронарной зоны вызывает развитие ишемической болезни сердца, которая имеет самостоятельный неблагоприятный прогноз, а поражение зоны сонных артерий способствует увеличению толщины комплекса интима-медиа (его значение выше 1,3 мм связывают сналичием атеросклероза), что может быть четким прогностическим признаком возникновения инсульта иинфаркта миокарда убольных сгипертонией. Накогорте больных сметаболическим синдромом убедительно доказана взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа сонных артерий 0,9 мм ириском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Вместе стем должна учитываться роль идругих изменений, таких как дисфункция эндотелия, нарушение процессов коагуляции крови,

375

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

атакже роль проатерогенного профиля у пациентов с метаболическим синдромом.

Нарушение функции эндотелия. Под термином «эндотелиальной дисфункцией» понимают дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, содной стороны, ивазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов— сдругой.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которая является одновременно передающей поверхностью ибарьером между кровью итканями.

Эндотелий выполняет четыре главные циркуляторные функции: 1) расширение исужение сосудов; 2) регуляцию проницаемости сосудов; 3) регуляцию лейкоцитарной адгезии ивзаимодействие сосудов итромбоцитов; 4) сосудистое ремоделирование. Накопление в эндотелии констрикторных факторов может способствовать пролиферативному влиянию на интиму и медию сосудов, нарушению структуры барорецепторов иповышению сосудистого тонуса.

Среди ведущих проявлений эндотелиальной дисфункции выделяют нарушение эндотелийзависимой вазорелаксации сосудов и повышенную адгезивность эндотелиальной выстилки сосудов, его повышенную проницаемость, способствующих прогрессированию атерогенеза.

В качестве ведущего этиологического фактора эндотелиопатии у больных с метаболическим синдромом рассматривается инсулинорезистентность, а также ее ключевые последствия — гипергликемия, артериальная гипертензия, дислипидемии. Так, гипергликемия активирует в эндотелиальных клетках фермент протеинкиназа С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков инарушает эндотелийзависимую релаксацию сосудов. Активируются процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. Системная гипертензия посредствам увеличения механического давления настенки сосудов нарушает архитектонику эндотелиальных клеток, повышает ихпроницаемость, усиливая секрецию сосудосуживающего эндотелина1 иремоделирование стенки сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул наповерхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы.

376

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

Все перечисленные выше метаболические нарушения путем повышения проницаемости эндотелия для липопротеинов, ускоренной пролиферации гладкомышечных клеток, экспрессии адгезивных молекул наповерхности эндотелиальных клеток, приводят к повреждению микрососудов сетчатки, почек и других органов, атакже кформированию атеросклеротических изменений вкрупных артериях. Таким образом, повреждения артерий при метаболическом синдроме проявляются в виде полифакториальных нарушений, включающих неврологические, метаболические игемодинамические расстройства.

Первичная артериальная гипертензия. Заслуживает внимания высокая частота развития артериальной гипертензии при метаболическом синдроме и, особенно большое прогностическое значение повышения систолического давления. Так, например, Фрамингемское исследование показало, что риск развития сердечной недостаточности и заболеваний периферических сосудов был в 2–6 раз выше у пациентов с изолированным повышением систолического давления, чем у больных сизолированным подъемом диастолического давления. Похожие результаты были получены ив исследовании MRFIT. Именно повышение систолического давления, ане диастолического, оказывает наиболее значимое воздействие нафункциональные иморфологические свойства сердечно-сосудистой системы поскольку:

1) на уровне сердца является той «нагрузкой», которая способствует

развитию структурных изменений всердце (гипертрофии);

2) на уровне периферических сосудов способствует механическо-

му повреждению и гипертрофии стенок сосудов, тем самым

приводя к нарушению функции эндотелия.

Сочетанное влияние на сосудистую стенку повышенного АД, нарушенной функции эндотелия и реологических свойств крови, углеводного илипидного обменов, атакже активизация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводят к морфологическим изменениям сосудистой стенки и структурно-функциональным нарушениям органов исистем.

Нарушение функции почек: микроальбуминурия. Для метаболического синдрома характерно нарушение ряда метаболических переменных, отражающих функцию почек. Нарушения почечной

377

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

функции диагностируются наосновании повышенного уровня креатинина всыворотке крови, снижения его клиренса или выявления повышенной экскреции смочой альбумина.

Надо подчеркнуть, что микроальбуминурия считается наиболее ранним и чувствительным маркером поражения внутрипочечных сосудов и самым сильным предиктором возникновения явной диа бетической нефропатии. Кроме того, микроальбуминурия представляется мощным прогностическим фактором высокого риска ишемической кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка идругих сердечно-сосудистых заболеваний, повышения ригидности сосудов или эндотелиальной дисфункции, даже споправкой навсе известные факторы риска атеросклероза. Распространенность микро альбуминурии коррелирует с длительностью и степенью тяжести гипертензивного состояния, часто связана с нарушениями функции других органов-мишеней.

10.4. Диагностика, терапевтическое изменение образа жизни

Существует несколько способов оценки нарушения функции органов-мишеней, однако многие из них, такие как исследование артериолярных изменений, оценка дисфункции эндотелия, нарушения депонирования кальция или ригидности сосудов, являются невыполнимыми в повседневной клинической практике. Прогностически значимыми иудобными для использования проявили себя такие методы, как электрокардиографическое определение гипертрофии левого желудочка, ультразвуковое определение толщины стенки сонной артерии, атакже выявление микроальбуминурии. Все указанные выше данные всовокупности позволяют заключить, что степень риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2 врезультате метаболического синдрома гораздо выше, чем шанс ихпроявления при воздействии каждого отдельного нарушения.

Согласно рекомендациям NCEP ATP III, основным мероприятием при лечении метаболического синдрома остается терапевтическое изменение образа жизни — изменение диеты, снижение массы тела, физическая активность, отказ от курения. Втрех исследованиях — Финское исследование по профилактике диабета/ Finnish Diabetes Prevention Study (DPS), Программа профилактики

378

Лекция 10. Метаболический синдром

https://t.me/medicina_free

диабета/Diabetes Prevention Program (DPP) иDa Qing Trial— отмеча- ется польза терапевтического изменения образа жизни упациентов снарушенной толерантностью кглюкозе.

В исследовании DPS терапевтическое изменение образа жизни приводило кзначимому снижению риска развития СД 2 на60% по сравнению сконтролем. ВDPP-исследовании, посвященном профилактике икоррекции компонентов метаболического синдрома, было установлено, что через 3,2 года происходило значимое снижение частоты метаболического синдрома по сравнению с группой плацебо среди испытуемых, имевших этот диагноз на момент включения в программу (53%). У пациентов без метаболического синдрома настарте (47%) изменение образа жизни снижало частоту его развития впериод последующего наблюдения на41% всравнении сплацебо.

В исследовании Da Qing Trial общая частота возникновения сахарного диабета через 6 лет наблюдения составила 67,7% (59,8–75,2%), в контрольной группе она достигала 43,8% (35,5–52,3%), в группе с физической нагрузкой — 41,1% (33,4–49,4%) и в группе больных сдиетой ифизической нагрузкой— 46,0% (37,3–54,7%).

В исследовании NHANES III риск развития метаболического синдрома был ниже уиспытуемых схорошей физической активностью, некурящих, с относительно низким потреблением пищи, богатой углеводами, и с умеренным употреблением алкоголя, а также утех, кто поддерживал ИМТ внормальном диапазоне.

Все полученные результаты убедительно доказывают необходимость рекомендаций больным с метаболическим синдромом изменения образа жизни. Особое внимание уделяется динамике массы тела. Уменьшение массы тела улучшает все измененные при метаболическом синдроме показатели: снижает уровень общего холестерина и триглицеридов, повышает уровень ЛПВП, снижает АД иуровень глюкозы, атакже уменьшает инсулинорезистентность. Более важен тот факт, что снижение массы тела связано суменьшением риска сердечно-сосудистой смертности и летальности врезультате остальных заболеваний.

Интересно отметить, что одно лишь соблюдение диеты, направленной на снижение массы тела, независимо приводит к снижению смертности в результате остальных заболеваний. Уменьшение массы тела на7–10% втечение 6–12 мес. становится реальной задачей, которая связана сцелым рядом преимуществ.

379

<<< < Предыдущая 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 3738 / 5038 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf