Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 3233 / 5033 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Схема 9.3. Роль лептина восуществлении информационной связи

между белой жировой тканью игипоталамусом (по M.J. Stock, 2000)

Адипоцит

ЛЕПТИН

ГИПОТАЛАМУС

СНС

Термогенез

Нейропептид Меланстимул. гормон

Поглощение пищи Половое созревание

ЛГ -РГ

Stock, 1998

ции агути-связанного белка. Этот белок является антагонистом рецепторов меланокортина 1 и 4, которые, в свою очередь, регулируют аппетит.

Также лептин через гипоталамус влияет на симпатическую нервную систему, стимулируя высвобождение тиреотропного гормона. Кроме того, норадренергические рецепторы также модулируют массу тела через лептин, стимулируя α

-рецепторы, уменьшая

1-β3

потребление иувеличивая расход энергии.

Таким образом, лептин— гормон, секретируемый адипоцитами идействующий нагипоталамус, влияет напоступление пищи ицелый ряд эндокринных функций, являясь частью афферентного пути регуляции гомеостаза энергии. Уровни лептина вциркуляции пропорциональны общей жировой массе тела. Введение лептина приводит кдраматическому снижению поступления пищи иснижению массы тела.

Важно подчеркнуть, что висследовании Y.V. Zhang (1994) было впервые показано, что лептин — гормон, который осуществляет информационную связь между адипоцитами и головным мозгом (схема 9.3).

Кроме того, внастоящее время известно, что лептин:

• производится жировыми клетками;

• структурально считается иммунным фактором— цитокином;

• имеет трехмерную структуру, аналогичную цитокину;

320

Лекция 9. Ожирение— эпидемия XXI в.

https://t.me/medicina_free

Схема 9.4. Центральная роль лептина врегуляции поступления

пищи иактивности симпатической нервной системы

Гипоталамус

NP-Y

Поступление

пищи

Инсулин

Глюкокортикоиды

Катехоламины

Андрогены

NP-γ — нейропептид гамма.

Лептин

СНС

• Потребление энергии

• Потеря массы тела

Периферическое

действие лептина

• Репродукция

• Секреция инсулина

• Кровоток

• Гематопоэз

• Матаболические эффекты

• имеет рецепторы, принадлежа щие кс уперсемейству циток инов;

• повышает фагоцитарную активность макрофагов;

• вызывает 10-кратное увеличение Т-лимфоцитов;

• лечение лептином восстанавливает иммунные нарушения, вызванные голоданием. Различные аспекты активности лептина, включая регуляцию

поступления пищи, стимулирование функции симпатической нервной системы ипериферические эффекты представлены насхеме 9.4.

Начиная с 1994 г. в мировой литературе было опубликовано

большое количество научных работ, в которых авторы доказали участие лептина вреализации самых различных функций органов исистем, происходящих ворганизме человека, назвав при этом абсолютно неслучайно лептин «молекулой десятилетия».

Мы также посчитали важным привести несколько примеров,

содной стороны, подтверждающих огромный интерес ученых самых различных специальностей клептину, сдругой— свидетельствующих о важной роли лептина в реализации многих функций в организме человека (табл. 9.4). В качестве примера приводим некоторые изпубликаций, подтверждающих огромный интерес клептину ученых самых различных специальностей.

Определенный интерес также представляют данные, касающи-

еся функциональных взаимоотношений между лептином и ней-

321

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Роль лептина ворганизме человека

Функции лептина Авторы, изучавшие роль лептина

Регуляция репродукции Cherhab F.F., 1996

Регуляция АД Frihbeck G., 1999

Регуляция гематопо'за ииммунология

Регуляция остеогенеза Sierra M.R., 1998

Регуляция ангиогенеза Ducy P., 2000

Влияние наатеросклероз Reilly M.P., 2004

Влияние наразвитие рака молочной железы, лимфомы

Cio J.A., 1996

Rose D.P., 2004

Схема 9.5. Функциональные взаимоотношения между ЦНС

(гипоталамус) ипериферией (по B. Jeanrenaud, 1999)

Гипоталамус

Лептин Нейропептид-

Симпатическая

Парасимпатическая ГГНС

Таблица 9.4

инсулин запасы БЖТ захват глюкозы мышцами растрачивание энергии

Потери жира Запасы жира

БЖТ — белая жировая ткань. ГГНС — гипоталамо -гипофизарно- надпочечниковая система.

ропептидом J (NP-J) на уровне гипоталамуса. Обращают на себя внимание различные конечные результаты применительно ксозданию запасов жира (энергии) или, наоборот, расходования энергии в случае стимуляции симпатической нервной системы или парасимпатической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (схема 9.5).

Первоначально существовала точка зрения, согласно которой

ожирение наступает нафоне дефицита лептина. Однако внастоящее время выделены формы ожирения снормальным идаже спо-

инсулин глюкокортикоиды (стресс запасы БЖТ захват глюкозы мышцами растрачивание энергии

)

322

Лекция 9. Ожирение— эпидемия XXI в.

https://t.me/medicina_free

Схема 9.6. Возможная роль лептина впатогенезе ожирения

Кора головного мозга

1) отсутствие лептина

Уменьшение

экспрессии / секреции

и инсулина

Гипоталамус

3) лептинорезистентность ( уровень лептина )

2) регуляторный дефект (относительно «нормальный» уровень лептина)

Прием Расход Метаболизм

пищи энергии жира и

глюкозы

вышенным уровнем лептина. Отсюда роль лептина в патогенезе ожирения нуждается вдальнейшем изучении (схема 9.6).

По мнению ученых, лептин, наряду синсулином, считается гор-

моном ожирения, так как соответствует следующим критериям.

1. Уровень каждого изних вплазме пропорционален содержанию жира втеле; каждый изних транспортируется вголовной мозг через гематоэнцефалический барьер.

2. Рецепторы для каждого изних обнаружены вголовном мозге, концентрируясь вгипоталамусе.

3. Введение вголовной мозг каждого изних вызывает дозозависимое снижение поступления пищи, усиление расходования энергии иуменьшение массы тела.

4. Сокращение активности каждого изних вголовном мозге вызывает увеличение поступления пищи, уменьшение расходования энергии иповышение массы тела.

5. Инсулин, с периодом полужизни в плазме 3 мин, доставляет поминутное обновление информации о процессах метаболизма через сигналы, которые пропорциональны общему объему жира тела.

6. Лептин, спериодом полужизни 45 мин, обеспечивает головной мозг более стабильной информацией о запасах жира втеле.

7. Терапевтические вмешательства, которые селективно усиливают активность инсулина и лептина в головном мозге, предположительно считают эффективными средствами для снижения массы тела.

323

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Первоначально лептин рассматривался как сигнал насыще-

ния, и классическая схема «доза–ответ» предполагала зависимость между уровнем лептина и подавлением желания приема пищи. Интересно отметить, что, спустя много лет после создания липостатической теории регуляции энергетического баланса, впервые был поставлен вопрос о возможности обратного развития ожирения путем действия или бездействия всего лишь одной молекулы— лептина.

Также нужно указать нафакт разработки исоздания наоснове

рекомбинатной технологии генно-инженерного лептина, ив литературе уже имеются публикации, подтверждающие возможность применения этого препарата вклинике.

Как мы говорили ранее, наряду с созданием запасов энергии

в форме триглицеридов, жировая ткань активно секретирует целый ряд биологически активных веществ. Среди наиболее известных изних выделяют адипонектин ирезистин.

Адипонектин. Интересно отметить, что одновременно, но не-

зависимо друг от друга, четыре исследовательские группы идентифицировали адипонектин как белок, экспрессированный впервую очередь на жировой ткани. Адипонектин относится к наиболее обильному генетическому продукту жировой ткани, насчитывая 0,01% от общего количества всех протеинов, с концентрацией его вплазме от 5,0 до 30 мг/мл.

На сегодняшний день активно обсуждаются следующие ре-

зультаты исследований, свидетельствующие о том, что уровень адипонектина снижен при ожирении, артериальной гипертензии, нарушенной толерантности кглюкозе иСД 2. Известно также, что введение адипонектина снижает массу тела, подавляет уровень СЖК, стимулирует окисление жирных кислот вмышцах, подавляет продукцию глюкозы печенью и, наконец, потенцирует действие инсулина. В этой связи выделяют три основные биологические функции адипонектина— противоатерогенную, противовоспалительную ипротиводиабетическую (рис. 9.3).

Адипонектин участвует врегуляции липидного иуглеводного

обмена, повышает чувствительность кинсулину, участвует врегуляции потребления пищи имассы тела изащищает от хронического воспаления. Уменьшение массы тела приводит кросту уровней адипонектина, при ожирении и инсулинорезистентности наблю-

324

Мышцы

https://t.me/medicina_free

СЖК окисление

ТГ

Чувствительность

к инсулину

Лекция 9. Ожирение— эпидемия XXI в.

Жировая ткань

Адипонектин

Печень

СЖК инфлукс СЖК окисление

Сосуды

Сосудистое

воспаление

Глюкоза ТГ

— повышение; — снижение

Чувствительность к инсулину

Рис. 9.3. Действие адипонектина (по M. Chandran исоавт., 2003)

дают спад его уровня. Исследования показывают, что снижение уровня адипонектина ассоциировано синсулинорезистентностью, гиперинсулинемией ивысоким риском развития СД 2 вне зависимости от объема жировой массы. Например, сывороточные уровни адипонектина (адипокины, секретируемые исключительно жировой тканью) положительно коррелируют с чувствительностью кинсулину улюдей игрызунов. Более того, люди свысоким уровнем адипонектина имеют намного низкий риск развития СД 2.

Резистин— новый, богатый цистеином протеин смолекуляр-

ной массой 12,5 кДа, секретируемый адипоцитами.

В исследованиях было отмечено повышение уровня резистина

при ожирении иинсулинорезистентности. Особый интерес представляли данные о том, что введение резистина в эксперименте вызывало развитие нарушений толерантности к глюкозе, тогда как экспрессия гена резистина активно подавлялась препаратами изгруппы тиазолидиндионов [Steppan C.M. et al., 2001].

Несмотря на то что преимущественно адипоциты являются

источником провоспалительных цитокинов при ожирении, преадипоциты, макрофаги и стволовые клетки, расположенные вжировой ткани, могут способствовать повышению уровней этих цитокинов.

325

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Точная причина начала воспаления жировой ткани пока не

известна, однако существует несколько версий на этот счет. Всостоянии положительного энергетического баланса объем жировой ткани увеличивается, чтобы вместить большие количества триглицеридов. Восновном это происходит засчет ремоделирования внеклеточного матрикса и адипогенеза. Патологическое расширение жировой ткани приводит ктравме адипоцитов, смерти ивоспалению. Вэкспериментальных исследованиях было показано, что увеличение массы жировой ткани сопровождается уменьшением кровоснабжения жировой ткани, что приводит кгипоксии тканей, вызывая экспрессию, втом числе ивоспалительных генов.

Чрезмерное накопление триглицеридов вадипоцитах приводит

кнарушению регуляции секреции адипокинов. Впервую очередь это выражается вдисбалансе между про- и противовоспалительными адипокинами. Таким образом, ожирение приводит кхроническому вялотекущему воспалению жировой ткани, которое затем переходит вобщее системное воспаление с развитием всех сопутствующих ожирению заболеваний.

Данные последних исследований свидетельствую также и об

участии Т-клеток в воспалении жировой ткани при ожирении. S. Nishimura и соавт. (2009) показали, что CD8 (+)-Т-клетки ин- фильтрируют жировую ткань умышей, которых кормили пищей свысоким содержанием жира, содновременным сокращением количества CD4 (+)-хелперов ирегуляторных Т-клеток.

Принято считать, что при ожирении воспалительный процесс

протекает во всех метаболических клетках, в том числе адипоцитах, клетках печени имиоцитах. Исследования, проводимые намышах и людях, показывают, что переедание может спровоцировать острый воспалительный ответ. У мужчин иженщин сожирением по сравнению со стройными людьми жировая ткань ипечень характеризуются повышенной активацией трех киназ, способных индуцировать экспрессию провоспалительных цитокинов.

Эти киназы всвою очередь воздействуют натранскрипционные

программы через транскрипционные факторы активатора протеина 1 (АР-1), NF-κВ и интерфероновый регуляторный фактор (IRF), включая активацию экспрессии генов воспалительных медиаторов. Качество пищи также влияет на выраженность иммунного ответа: диета, богатая фруктами иклетчаткой, вызывает менее выраженный

326

Лекция 9. Ожирение— эпидемия XXI в.

https://t.me/medicina_free

воспалительный ответ по сравнению саналогичной едой по калоражу свысоким содержанием жиров. Тип потребляемых впищу жиров также имеет значение. Например, NF-κВ пути ввисцеральной жировой ткани активируются через 2 ч после того, как грызунов покормили пищей, богатой насыщенными жирными кислотами.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Это провоспалитель-

ный цитокин, который обладает множеством эффектов нажировую ткань, в том числе влияет на метаболизм липидов и работу инсулина. Уровень ФНО-α возрастает при ожирении иснижается с потерей массы тела. Увеличение ФНО-α стимулирует секрецию других провоспалительных цитокинов (ИЛ-6) и снижает уровень противовоспалительных цитокинов, таких как адипонектин. Опытным путем доказано что ФНО-α индуцирует апоптоз адипоцитов испособствует инсулинорезистентности путем ингибирования сигнального пути субстрата инсулинового рецептора 1. Кроме того, ФНО-α обладает способностью ингибировать адипогенез.

Интерлейкин 6 (ИЛ-6). Основным источником циркулирую-

щего ИЛ-6 служат макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. ИЛ-6 играет важную роль врегуляции гомеостаза энергии вовсем организме иразвитии воспаления. Более того, рецептор ИЛ-6 присутствует в нескольких областях мозга, таких как гипоталамус, вкотором он контролирует аппетит ипотребление энергии.

Также жировая ткань выступает основным источником ИЛ-6.

Причем влитературе есть данные, указывающие нато, что ожирение связано свозрастанием ИЛ-6. Вравной степени это относится ик СД 2, при котором тоже обнаружен повышенный уровень ИЛ-6.

В настоящее время известна способность ИЛ-6 подавлять уро-

вень липопротеинлипазы и, наоборот, усиливать синтез триглицеридов печенью. Также интересны данные, что преадипоциты содержат большее количество ИЛ-6, чем адипоциты. Впрактическом смысле важны факты о том, что глюкокортикоиды подавляют, а0-агонисты стимулируют секрецию ИЛ-6.

Система ренин-ангиотензин. Известно, что система ренин-ан-

гиотензин вовлечена врегуляцию кровотока иАД наместном исистемном уровнях.

Результаты исследований последних лет установили, что

ангио тензиноген синтезируется и секретируется адипоцитами, а также конвертируется в ангиотензин 2 с помощью ангиотен-

327

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

зин-конвертирующего фермента [Schling P. et al., 1999]. Роль системы ренин-ангиотензин применительно квлиянию нажировую ткань окончательно не установлена. Ангиотензин 2 может быть вовлечен в систему контроля за ростом жировой ткани. Ангиотензин 2 стимулирует дифференциацию предшественника жировой клетки вовзрослый адипоцит. Существуют данные о том, что ангиотензин 2 значительно увеличивает содержание триглицеридов, атакже увеличивает скорость образования лептина вадипоцитах. Особый смысл приобретают результаты исследований, где было показано, что назначение антагониста рецептора ангиотензина 2— лозартана приводило куменьшению массы жира иразмеров адипоцита.

Сегодня проводятся исследования, посвященные изучению

вопроса, каким образом связаны продукция ангиотензина 2 адипоцитами ичастота развития гипертонии при ожирении. Вто же время было бы трудно доказать, что гиперпродукция ангиотензина2 адипоцитами может иметь существенное влияние наразвитие системной гипертензии. Исследования продолжаются.

Не стоит забывать иоб эфферентной парасимпатической нерв-

ной системе, которая тоже участвует врегулировании массы тела: система модулирует метаболизм в печени, секрецию инсулина, иопорожнение желудка.

Обонятельные ивкусовые раздражители пищи также принима-

ют участие впоступлении энергии. Эти стимулы представляют собой периферические сигналы, которые всвою очередь обобщаются и обрабатываются в нервной системе, высвобождая нейротрансмиттеры, модулирующие потребление пищи. Наиболее широко изученный нейротрансмиттер— серотонин. Рецепторы серотонина регулируют количество потребляемой пищи. Стимуляция рецепторов на уровне гипоталамуса уменьшает общее потребление, впервую очередь жирной пищи.

Также в регулировании потребления пищи активно участву-

ет меланоцитостимулирующий гормон. Он синтезируется вдугообразном ядре, проникает в желудочковую систему головного мозга, взаимодействует срецепторами головного мозга 3-го и4-го типа иприводит кснижению аппетита иувеличению термогенеза [Kelesidis T. et al., 2010]. Его функции до сих пор изучаются, ион может стать одним изключевых элементов влечении ожирения.

328

Лекция 9. Ожирение— эпидемия XXI в.

https://t.me/medicina_free

Другая биомолекула, участвующая в модуляции потребления

пищи— нейропептид Y, считается самым мощным нейромедиатором санаболическим действием.

Кишечные пептиды также регулируют прием пищи. Пепти-

ды, такие как холецистокинин, гастрин-высвобождающий пептид ибомбезин снижают потребление пищи. А инсулин, всвою очередь обладающий анаболическим эффектом, способствует поглощению глюкозы инакоплению липидов втканях.

Стимулирует потребление пищи игрелин. О нем будет сказано

более подробно.

Грелин представляет собой 28-аминокислотный пептид, про-

изводимый в желудке, и до сих пор единственный известный орексигенный гормон. Известно, что наряду со стимулированием секреции гормона роста введение грелина приводит кувеличению потребления пищи [Tсhop M., Smilly D.L., 2000; Wren A.M. et al., 2001].

Грелин проявляет свой орексигенный эффект путем стимули-

рования аркуатных нейронов нейропептида γ и агути-подобного пептида (NP-J иAgRp). Грелин иногда называют «гормоном голо- да». Уровень грелина повышается всостоянии голода иснижается после еды [Cummings D.E. et al., 2001]. Вэтой связи предполагается, что если грелин выступает как орексигенный фактор, то его суспехом можно использовать для лечения кахексии ианорексии. Вчастности, было показано, что острое введение грелина приводило кувеличению поглощения пищи улиц скахексией вследствие рака [N ea vy N .M. et a l. , 2 00 4] , х ро ни чес кой поч ечной [Wy nn e K . e t a l., 2 00 5] ихронической сердечной [Nagaya N. et al., 2004] недостаточности.

Интересно, отметить, что уровень грелина достоверно снижен

у лиц с ожирением и, наоборот, повышен при потере массы тела [Cummings D.E. et al., 2002]. Скорее всего, низкие уровни грелина улиц сожирением позволяют предположить, что этот гормон не вовлечен впатогенез ожирения. Однако грелин может быть частью отрицательной обратной связи для ограничения аппетита при ожирении [Tсhop M. et al., 2001]. Кроме того, антагонисты грелина могут иметь ограниченную эффективность влечении ожирения. Так, есть публикации, свидетельствующие, что обестатин в случае его периферического или центрального введения снижал поступление пищи имассу тела [Zhang Y.V. et al., 2005]. Однако последующие ис-

329

<<< < Предыдущая 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 3233 / 5033 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf