Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2324 / 5024 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Наибольшую дискуссию вызывает вопрос разработки стандартов лечения эндемического зоба. С одной стороны, данные о сравнительной эффективности различных методов лечения подчас разноречивы, сдругой стороны, эффективность одного и того же метода лечения, по данным разных авторов, также неодинакова. Насамом деле, исходя изпредположения о том, что эндемический зоб наиболее часто имеет смешанную этиологию, хотя ис йододефицитом как ведущим фактором этиопатогенеза, вполне объяснима различная эффективность той или иной терапии, так как, по сути, речь идет о неодинаковых когортах больных.

«Консенсус…» (1999) рекомендовал пошаговую терапию эндемического зоба (после дифференциальной диагностики сАИТ) калия йодидом втерапевтической дозе втечение 6 мес., а при неудовлетворительных результатах — терапию левотироксином (в последние годы рекомендована комбинированная терапия левотироксином ипрепаратами йода) до нормализации показателей тиреоидного статуса (схема 7.2). Затем, естественно, показано постоянное применение йода впрофилактических дозах. Можно предположить, что применение йодида калия после достижения «терапевтического эффекта» можно заменить применением йодированной соли при условии ее всеобщего распространения.

Отсутствие выраженного эффекта на монотерапии калия йодидом, по сути, доказывает, что йододефицит вданном случае — единственный или ведущий струмогенный фактор. Тем не менее после эффективной терапии левотироксином обычно рекомендуют продолжить профилактический прием калия йодида, исходя изпредположения, что даже вслучае действия большинства других струмогенных факторов ведущим впатогенезе зоба становится относительный дефицит йода. Однако исходя изнравящейся кому-то или нет модели мультифакторного генеза эндемического зоба, логичнее натретьем этапе лечения зоба проводить комплексную коррекцию дефицитов микронутриентов, схема которой может быть определена как индивидуально, так ина популяционном уровне.

Можно предположить, что, если врач столкнется сэндемическим зобом (или просто с диффузным эутиреоидным?) через несколько лет после введения всеобщего йодирования соли, он будет иметь дело с правой ветвью этой схемы, и вопрос о дальнейшем

230

Лекция 7. Эндемический зоб

https://t.me/medicina_free

Схема 7.2. Комплексная профилактика

илечение эндемического зоба

(Консенсус, 1999, сдополнениями М.В. Велдановой, 2002)

Эндемический зоб

Калия йодид

Нормализация размеров щитовидной

железы

Калия йодид

Нет эффекта

Тироксин

Нормализация

Калия йодид +

+ микроэлементы

плане вновь возникнет. Бесспорно, можно подождать, пока пройдут эти несколько лет ивырастет поколение детей, доказав нам правоту той или иной точки зрения, имы вновь продолжим исследования уже свысоты (?) новых знаний, но многие ли врачи cогласятся стакой позицией сегодня?

Согласно современным представлениям, становится очевидным, что при возникновении ворганизме системных нарушений не может быть одной детерминанты. Следовательно, при изыскании эффективных корригирующих средств необходимо учитывать ком- плекс медико-биологических, экологических и социальных факторов. Кроме того, трактовка трудной проблемы эндемического зоба, отражающей как простое явление гораздо более сложный комплекс индивидуальной реакции организма насостояние окружающей среды только кпроявлению дефицита йода, незаслуженно ее упрощает.

Бесспорно, необходимо введение закона о всеобщем йодировании соли, но сведéние всей проблематики эндемии лишь кпринудительной дотации одним микроэлементом может оказаться всегодняшнем более сложном мире не полностью удачным социальным экспериментом над одним поколением. Не снижаем ли мы планку задачи, стоящей перед нами, когда выводим проблему энде-

231

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

мического зоба, содной стороны, запределы медицинской проблематики, перемещая ее вполитическую плоскость законодательства, ас другой— упрощаем подход кней, пренебрегая ее многофакторностью. Ведь неслучайно эпохальное для эндокринологов России постановление правительства, подписанное В.В. Путиным в1999 г., называется «О мерах по профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом йода идругих микронутриентов». Все-таки «заболеваний», ивсе-таки «йода идругих…». То, что эндемический зоб является «простым следствием сложных причин», обуславливает то, что борьба с ним будет «сложным решением простой проблемы», ане наоборот. Было бы просто— давно все бы было решено, аведь об этом еще рано говорить.

Литература

Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А. и др. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология.— М.: Медицина,

1991.— 496 с.

Болезни щитовидной железы: Пер. сангл. / Под ред. Л.И. Бравермана.— М.: Медицина, 2004.— 419 с.

Велданова М.В. Эколого-физиологическое обоснование системной профилактики икоррекции микроэлементозной зобной эндемии удетей

вразличных регионах России: Дис. ... докт. мед. наук.— М., 2002.— 320 с.

Вернадский В.И. Химическое строение биосферы Земли и ее окружения.— М.: Наука, 1965.— 375 с.

Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. Йододефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика): Метод. пособ. МЗ РФ.— М., 1999.

Дефицит йода — угроза здоровью и развитию детей России. Пути решения проблемы: Национ. докл.— М., 2006.— 123 с.

Кашин В.К. Биогеохимия, фитофизиология и агрохимия йода.— Л.: Наука, 1987.— 261 с.

Консенсус. Эндемический зоб у детей: терминология, диагностика, профилактика илечение // Пробл. эндокринол.— 1996.— Т. 45.— № 6.— С. 29–30.

Скальный А.В. Микроэлементозы человека (диагностика илечение).— М., 1999.— 96 с.

Сусликов В.Л. Геохимическая экология болезней. — М.: Гелиос АРВ,

2000.— Т. 2.— С. 55.

232

Лекция 8

https://t.me/medicina_free

ЭНДОКРИННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ

В.Н. Закутняя, А.С. Аметов

8.1. Определение, этиология,

эпидемиология ифакторы риска

развития эндокринной офтальмопатии

Эндокринная офтальмопатия (ЭО)— специфическое аутоиммунное поражение органа зрения с вовлечением глазодвигательных мышц (ГДМ), соединительной ижировой тканей орбиты, втом числе РБК, втяжелых случаях— роговицы изрительного нерва.

Клинические проявления ЭО определяются наличием экстраорбитальных признаков различной степени выраженности (периорбитальный отек, ретракция верхнего века, инъецированность склер, хемоз, экзофтальм, офтальмопарез или офтальмоплегия, при поражении роговицы и зрительного нерва — перфорация, язвенные поражения роговицы, слепота), атакже интраорбитальных изменений (отек РБК иГДМ с возможной компрессией зрительного нерва).

В 1945 г. F.F.Rundlle и C.W.Wilson ввели термин «эндокринная офтальмопатия», который впоследствии стал использоваться вомногих работах. В1997 г. R.Volpe предложил заменить термин «эндокринная офтальмопатия» на«аутоиммунную офтальмопатию», согласно накопленным данным об аутоиммунной природе данного страдания. С 1990 г. взарубежной литературе стали использовать термин «тиреоид-ассоциированная офтальмопатия»,

233

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

чтобы различать поражение органа зрения при различной эндокринной патологии (болезнь Кушинга, сахарный диабет, ДТЗ).

В настоящее время большинство зарубежных стран применяют название «орбитопатия Грейвса» (Graves’ orbitopathy). ВРоссии принято обозначение данной нозологии как «эндокринная офтальмопатия» в соответствии с Международной статистической классификацией болезней (десятый пересмотр) [ВОЗ, 1995].

Эндокринная офтальмопатия— заболевание снеизвестной этиологией. При наличии генетической предрасположенности определенную роль впатогенезе ЭО может играть ряд провоцирующих факторов: аутоиммунные заболевания щитовидной железы, повышенный титр антител (АТ) крецепторам ТТГ, гипо- игипертиреоз, предшествующие глазные заболевания, курение, стрессовые ситуации, вирусная и бактериальная инфекция (Yersenia enterocolitica), токсины, ионизирующее излучение, атакже индуцированный медикаментозный синдром Кушинга. Об отрицательной роли курения сообщают многие авторы: риск возникновения ЭО убольных возрастает сувеличением количества выкуриваемых сигарет вдень.

В 2007 г. было установлено, что экстракт сигаретного дыма увеличивает концентрацию гиалуроновой кислоты в крови на 44%, причем этот эффект считают дозозависимым. Курение приводит кразвитию тяжелых форм ЭО инизкому эффекту от терапии, аотказ от курения повышает эффективность иммуносупрессивного лечения.

По мнению W.M.Wiersinga иL.Bartalena (2002), радиойодтерапия способствует прогрессированию ЭО в15% случаев, риск может быть снижен сочетанным приемом глюкокортикоидов. По нашим наблюдениям, радиойодтерапия при стойкой ремиссии ЭО сроком не менее 1 года не приводит крецидиву глазных симптомов.

Эндокринная офтальмопатия относится кдостаточно распространенному заболеванию. Современными методами исследования ЭО определяется практически увсех пациентов сДТЗ (болезнью Грейвса). По данным НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, вРоссии ежегодно выявляется ЭО уженщин счастотой 16:100 000, ау мужчин— 3:100 000 населения, отмечается возрастание количества заболевших среди детей. При этом тиреоидная дисфункция обнаруживается у 81,5% человек (среди них больные гипертиреозом составляют 73,4%, агипотиреозом— 26,6%), отсутствие ти-

234

Лекция 8. Эндокринная офтальмопатия

https://t.me/medicina_free

реоидной дисфункции (эутиреоз) наблюдается у 18,5% пациентов свыявленной ЭО.

При первом обращении пациента к офтальмологу часто ЭО нераспознается, иназначается лечение по поводу синдрома «сухого глаза». По данным зарубежных исследований, впоследние годы более ранняя диагностика тиреотоксикоза высокочувствительными методами (в том числе определение титра антител крецептору тиреотропного гормона— антитела крецептору ТТГ) иуменьшение распространенности курения позволяют надеяться, что распространенность ЭО уменьшается засчет ранней терапии тиреотоксикоза иотказа от курения, снижающих риск манифестации и/или развития ЭО.

Соотношение женщин имужчин при легкой ЭО составляет 9,3, при ЭО средней тяжести— 3,2, апри тяжелой— 1,4. Пик заболеваемости отмечают уженщин в40–44 года ив 60–64 года, ау мужчин— в45–49 лет ив 65–69 лет. Средний возраст заболевания ЭО составляет 35–59 лет. Возраст моложе 30 лет истарше 50 лет считают фактором риска прогрессирования ЭО [Perros P. et al., 1993]. ЭО протекает тяжелее уболее пожилых больных, чаще итяжелее— умужчин. Причиной такого полового распределения, возможно, служит большая распространенность курения среди мужчин.

8.2. Патогенез эндокринной офтальмопатии спозиций

современнойнауки

8.2.1. Биохимические, иммунологические

иморфологические характеристики повреждения

орбиты при эндокринной офтальмопатии

Некоторые исследователи выявили генетическую гетерогенность иммунологических маркеров ЭО в различных популяционных группах, что позволило предположить отсутствие ведущей роли генетического фактора при развитии ЭО. Самостоятельность и органоспецифичность ЭО многие авторы подтвердили в своих работах по изучению патогенеза ЭО, определившие специфичность иммунного ответа при данном заболевании: вответ наэкспрессию антигенов гистосовместимости наT-лимфоцитах исследователи об-

235

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

наружили продукцию В-лимфоцитов органоспецифических антител кплазматическим мембранным антигенам ГДМ ифибробластам соединительной ткани орбиты. T.J. Smith исоавт. (2002) косновным факторам аутоиммунной агрессии отнесли T-лимфоциты ицитокины: клеточный ответ проявляется вовлечением орбитальных тканей ввоспалительный процесс, накоплением гликозаминогликанов игиалуронидазы всоединительной ткани орбит.

Антигенспецифический дефект T-лимфоцитов-супрессоров, имеющий место при ЭО, приводит кразмножению клона T-лимфоцитов-хелперов. Вследствие иммунологической атаки Т-хелперами орбитальной (ретробульбарной) клетчатки и ГДМ происходит инфильтрация тканей орбиты T-лимфоцитами и макрофагами споследующей продукцией T-лимфоцитами цитокинов (интерлейкины1, 6). Этот процесс вмягких тканях орбиты обеспечивает:

• накопление избытка хондроитина сульфата и гиалуроновой

кислоты;

• стимуляцию фибробластов к гиперпродукции гликозамино-

гликанов, имеющих гидрофильные свойства;

• пролиферацию фибробластов наэкстрацеллюлярном матриксе;

• пролиферацию адипоцитов РБК.

Данные изменения приводят к появлению морфологических признаков ЭО:

• инфильтрации ГДМ гранулированным аморфным материа-

лом, гиалуроновой кислотой, лимфоцитами, плазматическими

клетками;

• потере исчерченности иувеличению зернистости вГДМ;

• увеличению числа коллагеновых волокон изначительному рас-

ширению эндомизиального пространства;

• отеку сувеличением объема РБК иГДМ (как следствие проли-

ферации фибробластов, адипоцитов игиперпродукции гидро-

фильных гликозаминогликанов).

Патологический процесс ворбите опосредован иммунологическими реакциями собразованием антител. По данным различных авторов, кантигенным мишеням при ЭО относятся:

• фибробласты ГДМ, жировой исоединительной ткани орбиты;

• эндотелий сосудов орбитальной клетчатки (экспрессия тепло-

шоковых протеинов 72 кД, HLA-DRантигенов, межклеточных

молекул адгезии, молекул эндотелиальной адгезии лимфоци тов);

236

Лекция 8. Эндокринная офтальмопатия

https://t.me/medicina_free

• плазматические мембранные антигены ГДМ (экспрессия фла-

вопротеинов, сукцинатдегидрогеназы, G2S-протеина);

• рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза вжировой

исоединительной ткани орбиты;

• рецепторы к соматостатину, экспрессирующиеся налимфоци-

тах ифибробластах орбиты.

Имеет значение также коэкспрессия рецепторов кТТГ ирецепторов кинсулиноподобному фактору роста 1 (ИФР-1).

Ряд исследователей обращают внимание нагетерогенность фибробластов вГДМ, соединительной ижировой тканях орбит, что у одних больных с ЭО клинически проявляется преобладанием увеличения толщины ГДМ и выраженности глазодвигательных расстройств, у других пациентов —доминированием повышения массы соединительной ижировой ткани орбиты (т.е. выраженной протрузии глазных яблок). Авторы сообщают о наличии двух субпопуляций фибробластов  y1+ и  y1–, каждая из которых продуцирует интерлейкин 6, а  y-1+, кроме того, ипростагландины Е

; обе субпопуляции считаются адипогенны-

ми триггерами.

Антитела при ЭО выявляются:

• к фибробластам орбитальной клетчатки;

• к плазматическим мембранным антигенам ГДМ;

• стимулирующие рост миобластов ГДМ (АТ кфлавопротеинам,

сукцинатдегидрогеназе, G2S-протеину);

• стимулирующие антитела крецептору ТТГ.

По данным Т.И. Родионовой, М.Ю.Ледванова (1998), актуальна выявленная корреляция между степенью тяжести ЭО иконцентрацией межклеточных молекул адгезии 1 (ICAM1), приводящая к накоплению и миграции лейкоцитов в воспалительный очаг, что имеет значение для диагностики ранних форм ЭО у больных сДТЗ. В2002 г. K.P. Cockerham исоавт. определили антитела кфлавопротеинам у32% больных сЭО, у30%— сДТЗ иу 16%— сАИТ; наибольшая частота обнаружения антител к G2S-протеину (50%) оказалась упациентов сЭО. Антитела кГДМ выявлялись не увсех больных— иавторы считали иммунологическими маркерами ЭО антитела корбитальной клетчатке.

Обнаружение антител крецептору ТТГ при ДТЗ подтверждено рядом исследований в89–98% случаев, однако данные

237

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

повыявлению этих антител убольных ЭО влитературе противоречивы. В2002 г. R.S.Bahn, исследуя роль рецепторов ТТГ вразвитии ЭО убольных сболезнью Грейвса, показал, что имеющее место уэтих пациентов повышенное содержание интерлейкина 6 (ИЛ-6) стимулирует экспрессию рецепторов ТТГ наорбитальных фибробластах, вследствие чего рецепторы приобретают роль аутоантигена. ИЛ-6 также стимулирует адипогенез ворбитальной клетчатке, что способствует увеличению ее объема. Эффект ингибирования экспрессии рецепторов ТТГ на орбитальных фибробластах и адипогенез в орбитальной клетчатке оказывают интерферонγ (JFN-γ) итрансформирующий фактор роста β (TGF-β) интерлейкины, что может быть использовано втерапии. Впоследствии выявлена экспрессия рецепторов ТТГ также ина преадипоцитах, уровень экспрессии повышается по мере дифференцировки адипоцитов.

Роль стимулирующих антител крецептору ТТГ до конца не изучена. Известна корреляция титра антител к рецептору ТТГ сактивностью воспалительного процесса ворбите исо степенью тяжести ЭО. По данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр», уровни титра антител крецептору ТТГ при активности ЭО (по шкале клинической активности/clinical activity score— CAS) менее 3 баллов составляет 13 Ед/л, при активности 3–4балла— 19 Ед/л, 5–7 баллов— 40 Ед/л (при норме менее 1 Ед/л). При легкой степени тяжести ЭО титр антител крецептору ТТГ всреднем составлял 4 Ед/л, при средней — 14 Ед/л, при тяжелой— 25 Ед/л. Корреляция активности итяжести ЭО ститром антител ктиреоглобулину (ТГ) итиреопероксидазе характерна вменьшей степени.

Единственный из экспертов Европейской группы по изучению орбитопатии Грейвса/European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO) W.M. Wiersinga не считает уровень антител крецептору ТТГ ответственным заразвитие ЭО, так как уровень их титра не различается при болезни Грейвса (ДТЗ) сЭО ибез ЭО [ВОЗ, 1995]. Несмотря наданное обстоятельство, существует точка зрения, согласно которой решающую роль впатогенезе ЭО играют рецепторы кТТГ, выявленные вжировой исоединительной ткани орбиты и являющиеся мишенью для аутоиммунной агрессии [Major B.J. etal., 1997]. Кроме того, рецепторы кТТГ выявлены вовсех органах

238

Лекция 8. Эндокринная офтальмопатия

https://t.me/medicina_free

итканях; образование антител кним, например, вкоже приводит кразвитию дермопатий, всуставах— картропатиям, вмиокарде— кдефициту работы клапанного аппарата, тромбозам, нарушению мозгового кровообращения ит.д. Вэтой связи G. Kahaly (EUGOGO) относит ЭО ксистемным заболеваниям.

К настоящему времени принято считать, что антитела крецептору ТТГ прямого влияния наразвитие ЭО, вероятно, не оказывают (исключение составляют случаи неонатального ДТЗ), воздействуют посредством активации фибробластов и адипоцитов, в большинстве случаев служат маркером активности ипрогностическим маркером тяжести ЭО, но не маркером возникновения ЭО.

Фибробласты орбиты (преадипоциты), в отличие от фибробластов других локализаций, гиперактивны, обладают высокой степенью фенотипической изменчивости (субпопуляции  y1+ и 1–), гиперчувствительны кэкстракту сигаретного дыма ипровоспалительным цитокинам, способны к продукции фиброзирующих цитокинов и дифференцировке в адипоциты in vitro. При дифференцировке орбитальных преадипоцитов вадипоциты (как при ЭО, так ив норме) происходит существенное повышение экспрессии рецептора ТТГ [Trokel S. et al., 1993]. Стимуляция фибробластов цитокинами вактивной фазе ЭО приводит кзначительной экспрессии рецептора ТТГ впроцессе дифференцировки субпопуляции фибробластов-преадипоцитов вадипоциты и, таким образом, фибробласты становятся адипогенной мишенью. Кроме того, высокой степенью экспрессии рецепторов кТТГ иИФР-1 обладают фиброциты CD34+, выявленные ворбите вследствие дифференцировки моноцитов изкостного мозга.

Рассмотренные ранее патологические процессы проявляются вГДМ снижением ихсократительной способности, ограничением подвижности глазных яблок и диплопией. Дальнейшее развитие иммунного воспаления в ГДМ, сопровождающееся выраженным отеком иувеличением ГДМ вобъеме, может приводить ккомпрессии зрительного нерва уместа входа его вполость глазницы утолщенными ГДМ, что проявляется прогрессирующим снижением остроты зрения, цветовосприятия, вплоть до развития слепоты. Завершающей стадией этой компрессии при отсутствии своевременного лечения становится развитие частичной или полной атрофии зрительного нерва. Последующий фиброз ГДМ приводит

239

<<< < Предыдущая 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2324 / 5024 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf