48. Химико-токсикологическое значение производных барбитуровой кислоты. Методы изолирования, очистки барбитуратов.

ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ В ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОМ ОТНОШЕНИИ

Из лекарственных веществ, экстрагируемых органическим растворителем из кислого раствора, наибольшее токсикологическое значение имеют производные барбитуровой кислоты. Эта группа веществ подлежит обязательному судебно-химическому исследованию при проведении общего судебно-химического анализа (Приказ МЗ СССР №1021 от 25 12 1973 г).

Первый из барбитуратов - барбитал- синтезирован в 1881 г. В медицинскую практику производные барбитуровой кислоты были введены в 1903 г Фишером и Мерингом. В настоящее время синтезировано около 2500 производных, из которых в нашей стране применяется 11.

Токсикологическое значение производных барбитуровой кислоты очень велико. С одной стороны, барбитураты обладают высокой фармакологической активностью, поэтому их передозировка может привести к различным осложнениям и даже вызвать смертельный исход. С другой - они достаточно доступны для населения, т. к. широко используются в медицинской практике в качестве снотворных, седативных, противосудорожных средств. В технике и в фотографии применяются как ингибиторы и антиоксиданты, в химических лабораториях как реактивы. При длительном применении они вызывают пристрастие и привыкание, т.е. барбитуровую токсикоманию и наркоманию (барбамил и этаминал-натрий официально отнесены к наркотическим средствам). Все эти факторы приводят к тому, что производные барбитуровой кислоты занимают одно из первых мест по количеству вызываемых ими отравлений.

В основе химического строения барбитуратов лежит кольцо малонилмочевины, или барбитуровой кислоты, которая может быть получена при взаимодействии мочевины и диэтилового эфира малоновой кислоты:

Барбитуровая кислота является циклическим уреидом и может рассматриваться как производное пиримидина (2,4,6 - триоксипиримидин). Атомы водорода метиленовой группы в 5-ом положении пиримидинового кольца, а также водород, стоящий у атомов азота в 1-ом и 3-ем положениях, подвижны и способны замещаться различными органическими радикалами, атом кислорода в положении 2 также способен замещаться на атом S. На этих свойствах и основан синтез производных барбитуровой кислоты.

По физическим свойствам все интересующие в настоящее время судебно-химическую экспертизу барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха, горького вкуса, лишь тиопентал имеет желтоватый оттенок и обладает слабым запахом серы.

Кислотные (молекулярные формы) барбитуратов растворимы в эфире, хлороформе, спирте и некоторых других органических растворителях, натриевые соли – в воде.

Барбитураты имеют высокие температуры плавления больше 100 по Цельсию и способны возгоняться без разложения, что используется для очистки от посторонних примесей при выделении из биологического материала.

Лактим-лактамная таутомерия

В водных растворах барбитураты обладают кислотными свойствами. Это объясняется тем, что барбитураты в зависимость от рН среды способны существовать в нескольких таутомерных формах:

В случае N-замещенных производных возможно образование только лактимной структуры, т. к. второй атом N замещен радикалом (Ra).

Кислотные свойства обусловлены тем, что атомы водорода гидроксильных групп способны отщепляться в виде ионов, подобно тому, как это происходит в фенольном гидроксиле, и замещаться на атом Me, образуя солеобразные соединения.

На лактим-лактамной таутомерии барбитуратов основано получение их натриевых производных, которые, в отличие от лактамных форм, хорошо растворяются в воде (мединал - производное барбитала, барбамил, этаминал-натрий, гексенал, тиопентал). В то же время, Na-производные плохо растворяются в органических растворителях, таких, как эфир, хлороформ, бензол, дихлорэтан и других. Лактамные формы, наоборот, хорошо растворимы в указанных органических растворителях, спирте, щелочах (в последних за счет образования Na-производных).

Способность барбитуратов существовать в нескольких таутомерных формах и различная растворимость этих форм в воде и органических растворителях используется для их изолирования и очистки при выделении из биологического материала.

На этом же свойстве барбитуратов основано исследование их в УФ-области спектра, т. к. таутомерные формы обладают различным светопоглощением.