50. Количественное определение барбитуратов в судебно-химическом анализе.

Во 2 варианте AD несколько меньше, в связи с чем ниже и чувствительность определения, но одновременно снижается влияние примесей в более длинноволновой области при 260 нм. Поэтому увеличивается надежность определения. Этим вариантом можно пользоваться даже без предварительной хроматографической очистки например при работе с биологическими жидкостями (кровь, моча), не подвергшимися гнилостному разложению.

Определение концентрации барбитуратов в биологических жидкостях позволяет:

а) установить тяжесть отравления и контролировать эффективность проводимого лечения в условиях клиники при острых отравлениях барбитуратами;

б) в посмертных случаях позволяет сделать заключение о приеме токсических или терапевтических доз, т е ответить на вопрос - явилось ли найденное вещество причиной смерти;

Токсические уровни барбитуратов в крови обычно превышают десятки мкг/мл, а при тяжелых отравлениях, заканчивающихся смертельным исходом -сотни мкг/мл.

51. Спектрофотометрическое определение производных барбитуровой кислоты в химико-токсикологическом анализе.

- см. предыдущий вопрос.

52. Токсикологическое значение и метаболизм барбитуратов.

Токсикологическое значение барбитуратов обусловлено, с одной стороны, их сильным фармакологическим действием (список Б, барбамил и этаминал - список А), а с другой стороны - сравнительной доступностью для населения, о чем мы уже говорили выше.

Опасность отравления усиливается способностью барбитуратов к кумуляции, т.е. накоплению в организме даже при приеме терапевтических доз. В настоящее время известно о возможном пристрастии к этой группе препаратов и о синергизме при совместном приеме с алкоголем, опиатами и психотропными средствами (транквилизаторами, алкалоидами белладонны и др.), что усиливает токсикологическое значение барбитуратов.

Токсичность. Смертельной дозой барбитуратов считают одномоментный прием 10 лечебных разовых доз каждого из препаратов или их смеси с различными индивидуальными различиями (фенобарбитал -2,0, этаминал-Na -1,0). Иногда же эта доза достигает 4 и даже 6-10 г (барбитал).

Токсикокинетика барбитуратов (всасывание, распределение, метаболизм, выделение)

Всасывание. Все барбитураты, являясь слабыми кислотами (рКа =7,2-8,0), при физиологическом значении рН легко всасываются в желудке и тонком кишечнике способом пассивной диффузии. Этот процесс значительно ускоряется в присутствии алкоголя. Наибольшие концентрации в плазме достигаются: для барбитала через 4-8 часов, фенобарбитала - 12-18 часов. Ослабление перестальтики кишечника в глубоком коматозном состоянии может задержать пребывание барбитуратов в желудке до нескольких суток.

Распределение. Барбитураты распределяются по тканям и биологическим жидкостям организма, однако концентрация их может быть различной в зависимости от нескольких факторов:

1 степени ионизации молекул (при физиологическом значении рН);

2. жирорастворимости (липофильности)- N-замещенные более липофильны;

3 степени связывания с белками;

4. интенсивности кровотока и др.

3. Десульфирование тиобарбитуратов

4. Гидролиз (распад пиримидинового кольца)

Выделение Наиболее устойчивым из барбитуратов является барбитал который на 65-85% выводится в неизмененном (нативном) состоянии с мочой. Барбамил, этаминал-Na бутобарбитал почти полностью разрушаются в печени, и выводится почками лишь в виде следов (10%). Гексенал и тиопентал полностью разрушаются в печени (при введении терапевтических доз) и выводятся в виде метаболитов.

Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает развитие толерантности к ним, что зависит от стимуляции активности микросомальных ферментов печени и снижения чувствительности со стороны ЦНС.

Токсикодинамика (развитие отравлении)

Барбитураты принадлежат к обширной группе лекарственных препаратов снотворного действия, которые обладают способностью избирательного токсического действия на ЦНС, что приводит к угнетению всех ее основных функций. В клинической картине острых отравлений барбитуратами и другими снотворными и седативными средствами выделяют 4 ведущих клинических синдрома:

1) Коматозное состояние и другие неврологические расстройства (оглушенность, сон, отсутствие рефлексов);

2) Нарушение дыхания;

3) Нарушение функции сердечно-сосудистой системы;

4) Трофические расстройства и нарушение функций почек (соматогенная фаза отравления)

(123 -токсикогенная фаза отравления);

1 синдром для коматозного состояния, вызванного угнетающим действием барбитуратов на ЦНС характерна определенная стадийность, когда последовательно развиваются явления:

1 Оглушения и глубокого сна -1 стадия комы;

3 Поверхостная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакций зрачков на свет -2 стадия комы;

4 Глубокая кома с арефлексией (отсутствие рефлексов) и отсутствием реакции на болевое раздражение - 3 стадия комы;

Глубокая кома сопровождается нарушением дыхания и кровообращения. Определение содержания барбитуратов в крови методом спектрофотометрии позволяет отметить определенную зависимость развития коматозного состояния от уровня этих препаратов в крови. Так поверхностная кома наблюдается при содержании

этаминала-Na 0,1 г/л (100мкг/мл);

барбамила 0,3 г/л (300 мкг/мл);

фенобарбитала > 0,4 г/л (400 мкг/мл)

Концентрация барбитуратов в спинномозговой жидкости примерно соответствует содержанию их в крови, а в моче значительно выше, но не зависит от глубины коматозного состояния.

Таким образом, количественное определение барбитуратов значительно облегчает дифференциальную диагностику отравлений при коме неясной этиологии.

2 синдром: нарушения внешнего дыхания являются наиболее частыми и грозными осложнениями коматозных состояний. Они отмечаются у 11 % больных с данной патологией и требуют незамедлительной дыхательной реанимации (бронхорея - слизь в бронхах, гиперсаливация - усиленное слюноотделение, западение языка, ларингоспазм или аспирация (вдыхание) промывной жидкости -аспирационно-обтурационная форма нарушения внешнего дыхания). Центральная форма - как прямое угнетение центров продолговатого мозга (дыхательного центра) снотворными средствами. После ликвидации острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности становятся воспалительные процессы в легких - пневмонии и трахеобронхиты.

3 синдром: основными клиническими симптомами нарушения функций сердечно-сосудистой системы при данной патологии служат явления тахикардии и гипотонии.

4 синдром: заметное место в клинической симптоматике отравлений снотворными занимают трофические расстройства. Они отмечаются в виде буллезного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающего по типу быстро развивающихся пролежней, что указывает на местное расстройство кровообращения Возникновение нарушений функции почек при данной патологии, в основном, связано с развитием острой сердечной недостаточности (коллапсом).

Смерть при отравлении барбитуратами наступает от паралича дыхательного и сосудодвигательного центров. При смертельных исходах после отравления барбитуратами картина вскрытия нехарактерна, поэтому химико-токсикологическое исследование внутренних органов (особенно печени и мозга), крови и мочи приобретают особое значение.

Данные о сохраняемости барбитуратов в трупном материале разноречивы и составляют от нескольких дней до нескольких лет (до 1-3 лет), что зависит от химического строения барбитурата и условий хранения биоматериала.