Цель антигеликобактерной терапии

В Российских "Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" дано определение понятия "эрадикация" - это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикация инфекции H. pylori является основным критерием эффективности терапии. На фоне антигеликобактерного лечения при язвенной болезни исчезают боли и диспепсические явления, наступает заживление язвенного дефекта, исчезает нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка; характеризующая активность сопутствующего язвенной болезни гастрита. Однако не эти явления являются главными при оценке той или иной лечебной схемы, главное - это достижение эрадикации H. pylori. Эрадикационная терапия не всегда оказывается успешной по ряду причин:

• идеальное приспособление микроорганизма к существованию в слизистой оболочке желудка,

• особенности "среды обитания" H. pylori, представляющие проблему для развития эффекта лекарственных препаратов (например, слой слизи защищает микроорганизм от прямого действия медикамента);

• формирование резистентности к антибиотикам;

• несоблюдение пациентом дозы, кратности и продолжительности приема лекарств.

Простое назначение антибиотика страдающему язвенной болезнью вовсе не означает уничтожения инфекции. В Российских "Рекомендациях" помимо требований, касающихся простоты приема и хорошей переносимости, основным критерием выбора схемы антигеликобактерной терапии названо достижение эрадикации в контролируемых испытаниях более чем у 80% больных. В Маастрихтских рекомендациях и итоговом докладе конференции Digestive Health Initiative также приводятся схемы, позволяющие уничтожить микроорганизм более чем в 80% случаев.

Схемы антигеликобактерной терапии

В Российских "Рекомендациях" на первое место поставлены трехкомпонентные схемы с ингибиторами протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы (PPI) применяются в стандартной дозировке - омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг - 2 раза в день. Эти антисекреторные препараты комбинируют с двумя антибактериальными - производным нитроимдазола (метронидазол или тинидазол), амоксициллином, кларитромицином:

PPI + метронидазол 400 мг 3 раза/тинидазол 500 мг 2 раза +кларитромицин 250 мг 2 раза в день PPI + метронидазол 400 мг 3 раза + амоксициллин 500 мг 3 раза в день PPI + амоксициллин 1000 мг 2 раза + кларитромицин 500 мг 2 раза в день

Такая тройная терапия проводится в течение 7 дней. Схемы тройной терапии, основанные на ингибиторах протонной помпы, в настоящее время считаются наиболее удачными. Они дают стабильно высокий процент эрадикации инфекции H. pylori, меньшее количество побочных проявлений, чем тройная терапия с препаратом висмута. Приведенные схемы с двукратным приемом лекарств удобны для больных. За счет использования ингибиторов протонной помпы быстро исчезают боли и диспепсические симптомы, и при обострении язвенной болезни эти схемы можно назвать терапией выбора. Ингибиторы протонной помпы обладают уникальными антигеликобактерными свойствами, которые не обнаружены у блокаторов Н₂-рецепторов гистамина. H. pylori благодаря уреазной активности поддерживает в своем микроокружении рН 6 - 8, при этих значениях рН возможно размножение микроорганизма. Являясь идеально приспособленным к кислой среде желудка, микроорганизм "переживает" закисление среды до 2. Однако сдвиг среды в щелочную сторону губителен для бактерии. Блокаторы протонной помпы, самые мощные на сегодняшний день ингибиторы желудочной секреции, приводят к повышению рН > 8, и размножение бактерии прекращается. Именно с этим эффектом блокаторов протонной помпы связано "перемещение" H. pylori из антрального отдела в тело желудка (с исходно более низкими значениями рН) на фоне монотерапии этими препаратами. А тройная терапия не оставляет H. pylori шансов на выживание. Следует отметить, что все производные бензимидазола - омепразол, лансопразол, пантопразол - вызывают одинаковое перераспределение бактерии по слизистой оболочке желудка (табл. 1). Таблица 1. Эффективность монотерапии лансопразолом, омепразолом и пантопразолом на перераспределение H. pylori по слизистой оболочке желудка. (J.A. Louw и соавт., 1994)

Омепразол 20 мг в день 2 - 4 нед	Лансопразол 30 мг в день 2 - 8 нед	Пантопразол 80 мг в день 4 нед
исчезновение H. pylori из антрального отдела, %
59	69	65
колонизация H. pylori тела желудка,%
69	75	100

Ингибиторы протонной помпы непосредственно влияют на микроорганизм (торможение размножения H. pylori , ингибирование важнейшего фермента H. pylori - уреазы ), для каждого представителя этого класса известна минимальная ингибирующая концентрация для H. pylori. Эти свойства ингибиторов протонной помпы делают их незаменимыми компонентами антигеликобактерной терапии. Важно отметить, что in vivo схемы с разными бензимидазолами обладают одинаковой эффективностью в отношении эрадикации H. pylori, поэтому выбор омепразола или лансопразола, или пантопразола на проценте эрадикации не отразится. Маастрихтские рекомендации также отдают приоритет в антигеликобактерной терапии тройным схемам с ингибиторами протонной помпы продолжительностью 7 дней. Названы аналогичные схемы терапии. Сделан акцент на том, что использовать комбинацию c амоксициллином и кларитромицином целесообразно, если врач подозревает резистентность H. pylori к метронидазолу. Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать для лечения инфекции H. pylori. Субцитрат висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Российские специалисты рекомендуют использовать коллоидный субцитрат висмута или галлат висмута или субсалицилат висмута в дозе 120 мг 4 раза в день. Перечисленные соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: образуют комплексы-депозиты на бактериальной стенке и в периплазматическом пространстве бактериальной клетки, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н.рylori к эпителиоцитам желудка. Соли висмута назначают в тройной комбинации с тетрациклином (суточная доза 2 г) и метронидазолом или тинидазолом (суточная доза 1 г) на 7 дней. Классическая тройная терапия упомянута в Маастрихтском консенсусе, однако указывается, что ее "потеснили" трехкомпонентные схемы с ингибиторами протонной помпы. Комбинация ингибитора протонной помпы и классической тройной схемы с препаратом висмута называется квадротерапией. Рекомендуемая российскими специалистами продолжительность лечения составляет 7 дней. Есть данные, что квадротерапия оказывается эффективной даже в уничтожении резистентных к антибиотикам штаммов H. pylori. Поэтому квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Как отмечено в итоговом докладе Маастрихтской конференции, четырехкомпонентную комбинацию целесообразно использовать в качестве "второй линии", после неудачи первого эрадикационного курса тремя препаратами. Представляется, что в России в связи с высоким распространением резистентных к метронидазолу штаммов H. pylori квадротерапия необходима в качестве первого курса в особых случаях, например, при лечении MALTомы желудка.

Квадротерапия

Блокаторы протонной помпы		Препарат висмута		Антибактериальные препараты
Омепразол по 20 мг 2 раза в день		Коллоидный субцитрат висмута		Тетрациклин по 500 мг 4 раза в день
или		Или		+
Пантопразол по 40 мг 2 раза в день		Субсалицилат висмута		Метронидазол по 250 мг 4 раза в день
или		или		или
Лансопразол по 30 мг 2 раза день		Галлат висмута по 120 мг 4 раза в день		Тинидазол по 250 4 раза в день
Продолжительность лечения – 7 дней

Антагонисты гистаминовых рецепторов испытывались в антигеликобактерных схемах, причем некоторые из них также позволяли достичь высокого процента эрадикации. Однако эффективность такого лечения все же значительно уступает схемам с бензимидазолами. Поэтому в Российских "Рекомендациях" предложено использовать ранитидин (300 мг в сутки) или фамотидин (40 мг в сутки) с амоксициллином (2 г в сутки) и метронидазолом (1 г в сутки) не менее 7 дней, но целесообразно продолжить лечение до 10, а лучше - до 14 дней. В Маастрихтских рекомендациях схемы с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина не упомянуты. В рекомендациях конференции Digestive Health Initiative отмечено, что антагонисты Н₂-рецепторов следует назначать на 4 нед после окончания курса тройной терапии с препаратом висмута, такая последовательность действий одобрена FDA. Новая формула - ранитидин-висмут-цитрат (RBC) (=ПИЛОРИД) - представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н₂-рецепторов гистамина и соли висмута за счет особого синергизма, присущего конкретно этой химической структуре. Особые свойства RBC позволяют комбинировать его не только с двумя, но и с одним антибиотиком - кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно. В Российских "Рекомендациях" приведены следующие схемы с RBC 400 мг 2 раза в день:

RBC + тетрациклин 1 г в сутки + метронидазол (тинидазол) 1 г в сутки 14 дней RBC + кларитромицин 1 г в сутки 14 дней RBC + кларитромицин 0,5 г в сутки + метронидазол 1 г 7 дней.

К моменту проведения Маастрихтской конференции данных об эффективности RBC было недостаточно для включения формулы в рекомендации. В докладе конференции Digestive Health Initiative приведены три схемы с RBC, прошла утверждение FDA комбинация RBC 400 мг 2 раза + кларитромицин 500 мг 3 раза на 14 дней с продлением приема RBC еще на 2 нед. Эрадикационная терапия - это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче - эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным реакциям, вынудившим прервать курс (например, аллергия), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori. Опасение врача в отношении назначения полного семидневного курса антигеликобактерного лечения часто приводит к ошибкам: 3 - 5-дневная терапия теми же препаратами в той же суточной дозировке оказывается неэффективной - пациент остается H. pylori-позитивным. Тяжелые побочные действия антигеликобактерного лечения описаны, однако это крайне редкие случаи. Как правило, незначительные побочные проявления (например, горечь во рту, послабление стула) легко переносятся больными, не требуют отмены курса и исчезают сразу после окончания лечения. Пациенту необходимо объяснить, что именно такая продолжительность приема лекарств в дальнейшем позволит избежать мучительных обострений язвенной болезни и риска ее осложнений. Следует отметить, что в итоговом докладе конференции Digestive Health Initiative все рекомендуемые схемы назначаются на 14 (!) дней, например, субсалицилат висмута в сочетании с метронидазолом (1 г в сутки) и тетрациклином (2 г в сутки) или лансопразол 30 мг в сутки в сочетании с амоксициллином (1 г) и кларитромицином (1 г) (обе схемы одобрены FDA). В докладе отмечается, что это позволяет приблизить процент эрадикации к 70%. Несмотря на то, что в Маастрихтских рекомендациях указывается эффективность 7-дневных курсов, группа специалистов конференции Digestive Health Initiative настаивает на 2-недельной продолжительности терапии.

. Принципы терапии инфекции H. pylori

• Использование многокомпонентных схем лечения    – тройная терапия    – квадротерапия    • Строгое соблюдение выбранной схемы лечения    – определенные лекарственные препараты    – определенные дозы    – определенная продолжительность терапии    • Учет синергизма лекарственных препаратов

   Поэтому контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода. Правила диагностики эрадикации по "Рекомендациям" следующие:    1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 – 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.    2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.    3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.    Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.    "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" устанавливают в качестве показания к эрадикационному лечению только язвенную болезнь как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Значение H. pylori в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии действительно лучше изучены при этом заболевании. Маастрихтские рекомендации охватывают гораздо более широкий круг показаний для антихеликобактерного лечения, причем указывают степень важности проведения такого лечения и его научную обоснованность (табл. 2). Вероятно, по мере накопления новой информации показания к эрадикационной терапии в Российских рекомендациях будут расширены.    Особенности терапии инфекции H. pylori нашли свое отражение в определенных принципах лечения, которые сформулированы в "Рекомендациях" следующим образом:    Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:    • способной уничтожать бактерию H. pylori, как минимум, в 80% случаев;    • не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;    • эффективной при продолжительности курса не более 7 – 14 дней.    Действительно, наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 – 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29 – 92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50 – 70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.    Эрадикационная терапия – это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче – эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.

Резистентность штаммов H. pylori к антибиотикам значительно влияет на исход лечения, процент эрадикации в популяциях с высокой встречаемостью резистентных штаммов снижается до 30 - 60%. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Широкое использование метронидазола при язвенной болезни в России как "препарата с репаративной активностью" привело к формированию резистентности к метронидазолу, масштабы которой не установлены. Уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов эрадикационной схемы заканчиваются формированием резистентности и создают проблемы для дальнейшего подбора терапии. Тот же итог имеет использование метронидазола не в составе рекомендованных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии. Именно в связи с проблемой резистентности в Российских "Рекомендациях" выделены правила применения антигеликобактерной терапии: 1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует. 2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам). 3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определить чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков. 4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения. Для клинической практики 100% эрадикация инфекции H. pylori - пока недостижимый рубеж. Поэтому стремительными темпами идет разработка не только новых схем терапии, но и принципиально других подходов к эрадикации. Дальнейшая оптимизация антигеликобактерной терапии будет находить отражение в материалах конференций, организованных для совершенствования консенсуса по проблеме лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori. Главная цель таких форумов специалистов - помощь практическому врачу и внедрение новейших достижений в здравоохранение.

С-мы при заболеваниях печени

I Цитолиз и с-м малой печеночной Недостаточности (гепатодепрессивный=гепатопривный с-м

возникают при разрушении клеток печени при действии повреждающих факторов (вирусы, медикаменты, яды, аутол/ц), протекают с выраженным нарушением проницаемости клеточных мембран, что приводит к появлению веществ, вышедших из клетки и недостаточному синтезу или переработке других веществ.