kramarev_s_o_infekciini_hvorobi_u_ditei
.pdfКлініка. Інкубаційний період складає 7-11 днів, захворювання починається гостро, відзначається помірно виражена інтоксикація і помірне підвищення рівня сироваткових трансаміназ. Тривалість жовтяничного періоду складає 3 тиж.
Діагностика. Для діагностики BrG використовують метод ПЛР. Під час дослідження периферійної крові виявляють підвищен ня рівня ГГТП і лужної фосфатази — ЛФ (що свідчить про можли ве ураження жовчовивідних шляхів), а також підвищення актив
ності печінково-клітинних ферментів у 2-3 рази і більше.
ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТTT (TTV)
Етіологія. Вірус TT (BTT) вперше виділений у 1997 p. Okamoto та співавторами. Це ДНК-вмісний вірус розміром 30-50 нм, який належить до родини Цирковірусів. Геном циркулярний, закруче н и й навпаки і складається з 3500-4000 нуклеотидів. Існує 16 гено типів вірусу.
Епідеміологія. BTT—парентеральний вірус. Його, як і всі подібні віруси, виявляють в осіб після трансфузій крові та її препаратів, а також у реципієнтів органів. Вірус поширений в усіх регіонах, більше — в Південно-Східній Азії.
Інфікованість BTT збільшується з віком: від 17% удітей віком до 11 років до 57% в осіб старше 50 років. У 67% дітей виявляють BTT Ia-генотипу, який більш патогенний для дитячого віку.
Клініка. BTT-інфекція перебігає я к у вигляді моноінфекції, так і в різних поєднаннях з іншими гепатотропними вірусами (А, В, С, G) . Моноінфекція BTT зустрічається рідко (до 2% випадків). Мікстгепатит, асоційований з BTT-інфекцією, виявляють у 2-14% пацієнтів з вірусними гепатитами, частіше — в комбінації з ВГВ.
Клінічний перебіг маніфестного гепатиту при ВТТ - моно - інфекції характеризується симптомами переважно тяжкого гепа титу з вираженим тривалим холестазом. При BTT-інфекції також відзначають хвилеподібну динаміку активності АлАТ з періодич ним «немотивованим» підвищенням її активності. У разі поєднан ня BTT-інфекції з іншими вірусними гепатитами можливе виник нення тяжкого холестазу.
Також можливий безсимптомний перебіг BTT-інфекції.
ВІРУСНИЙ TEnATHTSEN
Етіологія. Офіційні дані про вірус SEN (BSEN) представив D. Ргіїпі у травні 2000 р. на X Європейському конгресі гепатологів.
2 7 2
BSEN належить до родини Цирковірусів. Ідентифіковано 8 ва ріантів, названих латинськими літерами від А до H.
Епідеміологія. BSEN виділяють із сироватки крові у людей після трансфузії крові та її препаратів і в осіб груп ризику після виконан ня парентеральних втручань.
Клінічні варіанти перебігу вивчаються.
Діагностика. Використовують метод ПЛР, для кожного типу BSEN розробляються специфічні діагностикуми.
2 7 3
ЛІКУВАННЯ ГОСТРИХ ВІРУСНИХ ГЕПАТИТІВ
П р и н ц и пи лікування вірусних гепатитів у дітей грунтуються на сучасних уявленнях про патогенетичні механізми захворювання і передбачають зниження рівня інфекційного токсикозу, нормалі зацію метаболічних порушень, ліквідацію холестазу, поліпшення кровообігу в печінці, зменшення морфоструктурних змін, актива цію репаративних процесів у гепатоцитах, попередження усклад нень і формування хронічного гепатиту, цирозу печінки.
Враховуючи, що вірусний гепатит — складний патологічний процес з циклічним перебігом, з певною послідовністю виникнен ня і розвитку симптомів, на кожному етапі необхідно використо вувати патогенетично обгрунтовані та адекватні лікарські засоби, але без «перевантаженості» хворого ліками. Відсутність конкретних показань до застосування того чи іншого препарату слід розціню вати як протипоказання до його призначення.
Традиційна базисна терапія вірусних гепатитів включає дотри мання режиму, дієти, вживання в достатній кількості рідини, при значення препаратів, які сприяють жовчовиділенню.
При всіх формах гострого вірусного гепатиту (ГВГ) хворі повинні дотримуватися ліжкового режиму до «сечового кризу» — відновлен ня кольору сечі.
В гострий період захворювання потрібно призначати дієту 5-5а за Певзнером. У лікувальне харчування доцільно включати рослин ну олію, продукти, які містять білок, мають ліпотропну дію (вівся на каша, сир, нежирні сорти риби), легкозасвоювані вуглеводи (мед, фрукти, компоти, морси). Вживання жирної, смаженої та гострої їжі, грибів, консервантів, шоколаду, часнику, кремів та ін. може значно погіршити перебіг захворювання.
Незамінною складовою їжі є вітаміни — активні регулятори об мінних процесів, життєдіяльності клітин і тканин. Потреба у віта мінах при звичайному циклічному перебігу ГВГ дещо збільшується, порушуються їх обмін, всмоктування та утворення в печінці. Слід скоригувати харчування, включити в раціон свіжі соки, фрукти, овочі. Призначати додаткові вітамінні лікарські препарати необхі дно обережно, оскільки їх надлишок може призводити до розвитку токсичних та алергічних реакцій, зумовлюючи їх дисбаланс в ор ганізмі. Вітамінні комплекси при ГВГ необхідні тільки у зимово-
2 7 4
весняний сезон, при середньотяжких та тяжких формах ГВГ, за відсутності апетиту у хворого.
При легких формах захворювання можна обмежитися вказани ми рекомендаціями. Медикаментозну терапію призначають пере важно хворим з середньотяжкими та тяжкими формами ГВГ.
Незалежно від форми ГВГ жовчогінні препарати призначають тільки в період рековалесценції.
Можна назвати такі групи препаратів, які застосовують на сучас ному етапі, чи обговорюється їх застосування при вірусних гепатитах:
•Противірусні.
•Дезінтоксикаційні.
•Імунотропні (імунодепресанти, імуностимулятори, імуномодулятори).
•Гепатопротектори, стабілізатори клітинних мембран та сти мулятори їх регенерації.
•Регулятори обмінних процесів та енергетики клітинного ме таболізму.
•Препарати, які поліпшують процеси травлення (ферментаціїо, моторику, жовчовиділення).
•Засоби, які покращують мікроциркуляцію та резистентність гепатоцитів до гіпоксії.
•Медикаменти, які посилюють кон'югації© білірубіну.
•Лікарські засоби, які використовують для попередження та лікування ускладнень (гостра гепатогеннаенцефалопатія, ДВЗ-син- дромтаін . ) .
•Антибактеріальні препарати за наявності запального процесу
ужовчних протоках.
Чільне місце серед препаратів противірусної дії займає інтерфе рон. Протягом останніх років накопичений певний досвід його використання, проте питання про його ефективність і доцільність застосування при ГВГ, особливо у дітей, не вирішене.
Основним препаратом групи інтерферонів, який рекомендують для лікування хворих на ГВГ, є інтерферон альфа. Він найбільш близький до ендогенного інтерферону 2-альфа людини, при його застосуванні спостерігається найменший (5-10) відсоток появи у хворих антитіл в крові. Накопичено досвід застосування інтерфе ронів переважно у хворих з хронічним гепатитом. Доцільність при значення цих препаратів при ГВГ остаточно не з'ясовано.
Доведено, що застосування інтерферону блокує подальше про никнення вірусу в гепатоцити, індукцію продукції противірусних
275
антитіл, пригнічує реплікацію вірусу, сприяє зменшенню процесу хронізації захворювання у 5 разів. Але існує інша думка. Проти при значення інтерферонів при ГВГ, враховуючи їхню недостатню ефективність і здатність зумовлювати тяжкі побічні реакції, вис ловлюються К.П. Маєр (1999), Ж.І. Возіанова (2000).
Основна мета інтерферонотерапії при ГВГ — запобігання транс формації його в хронічний. Принципово важливим в зв'язку з цим є відбір хворихдля лікування інтерфероном. На думку С.Н. Сорінсона (1998), інтерферон показаний тільки хворим з переважно легки ми формами ГВ, з високим ризиком хронізації процесу, у яких про тягом більше 30 днів продовжує циркулювати в крові HBeAg, ВГВ-ДНК. Хворим на ГВ з швидкою сероконверсією HBeAg, зник ненням HBsAg протягом 30 днів інтерферон не показаний. Його призначають всім пацієнтам з ГВ із онкогематологічними захво рюваннями, тому що ризик хронізації у них досягає 90-95%. Але за даними К.П. Маєра (1999), інтерферонотерапш при ГВ не показа на, оскільки при цьому захворюванні вщзначають низький рівень хронізації процесу, динаміка симптомів захворювання у хворих на ГВ, яким призначали інтерферон, не відрізняється вщ такої в осіб контрольної групи.
Інша ситуацы склалася з показаннями до інтерферонотерапії при ГС. Враховуючи високий вщсоток (70-80%) хронізації проце су, інтерферон показаний всім хворим на ГС, у яких в крові виявляєть ВГС-РНК, наявне високе вірусне навантаження, підвищена активність АлАТ у 5 разів і більше. На сьогодні існує 3 схеми інтер феронотерапії при ГС:
1)10 000 000 MO кожного дня до нормалізації активності АлАТ, потім по 3 000 000 MO 3 рази на тиждень протягом 6 міс;
2)5000 000 МОЗразина тиждень протягом 2 міс, потім 3 000 000 MO З рази на тиждень — 4-10 міс;
3) 3 000 000 MO 3 рази на тиждень впродовж 3-6 міс.
Потребує вирішення та вивчення питання щодо призначення іїттерферону при ГВ дітям, оскільки зазначені дослідження прово дилися у дорослих. Досвід ліїсування дітей з ГВГ препаратами інтер ферону невеликий, тому висока ефективність препаратів інтерфе рону у дітей з ГВГ не підтверджена.
«На сьогоднішній день ефективність та безпека більшості па рентеральних форм інтерферонів при ГВГ у дітей знаходяться на стадії вивчення. В зв'язку з цим дітям слід призначати препарати інтерферону, ефективність та безпека яких не викликає сумніву, і
2 7 6
тільки в межах Протоколу клінічних випробувань» (Гепатит С. Рос сийский консенсус, 2000).
Є досвід застосування гормональних препаратів, які пригнічують гіперімунні реакції при ГВГ. В.Ф. Учайкін (1998) вважає за доцільне призначення преднізолону протягом 7-10 днів дітям раннього віку не тільки при тяжких, але і при середньотяжких формах захворю вання. Результати зазначених та інших клінічних досліджень свідчать про те, що своєчасне призначення кортикостероїдів при ГВГ сприяє зменшенню вираженості симптомів інтоксикації, зниженню рівня білірубіну, нормалізації функції кіркової речовини надниркових за лоз, поліпшенню метаболічних процесів та стабілізації мембран ге патоцитів і лізосом. В.Ф. Учайкін (1998) при тяжких формах ГВГ у дітей рекомендує таку схему гормонотерапії преднізолоном:
•2-3 мг/кг у 4 прийоми — 3 доби;
•1-1,5 мг/кг у 4 прийоми — 3 доби;
•0,5 мг/кг у 4 прийоми — 3 доби з наступною відміною.
За умови дотримання рекомендованих умов прийому препаратів синдром відміни розвивається вкрай рідко.
Враховуючи прояви інтоксикації при середньотяжких і тяжких формах ГВГ, застосовують інфузійну терапію, яка забезпечує виве дення небезпечних метаболітів, корекцію водно-електролітного та кислотно-лужного балансу. Показанням до її призначення є підви щення тяжкості, посилення жовтяниці, зниження протромбінового індексу, адинамія. Одними з основних інфузійних розчинів тради ційно вважають 5% розчин декстрози та ізотонічний розчин натріїо хлориду. У тяжких випадках застосовують декстрози, поляризуючі суміші (3,7 г каліїо хлориду, 6-8 ОД інсуліну, 1 л 5% розчину глю кози). Для поліпшення капілярного кровотоку показаний розчин декстрану. Його дія потенціюється пентоксифіліном. Використо вують також інфузійні розчини амінокислот.
При печінковій енцефалопатії в комплексному лікуванні ефек тивний препарат Дуфалак. Він інгібує продукцію аміаку, сприяє його утилізації та швидкому виведенню з організму.
Фізіологічним і безпечним методом детоксикаційної терапії вва жають ентеросорбціїо. Із сорбентів найбільш ефективними виявились препарати кремнійорганічного ряду, які сприяють виділенню з трав ного тракту продуктів білкового розпаду, посилюють евакуаціїо жов чних кислот, попереджують їх всмоктування в кишечнику. Сорбенти показані в перші 10-14 діб захворювання з можливими повторними курсами за необхідності. Курс ентеросорбції триває 5-7 днш.
277
ХРОНІЧНІ ВІРУСНІ ГЕПАТИТИ
Хронічний вірусний гепатит (ХВГ) — це вірусна інфекція, яка характеризується запальними змінами в печінці, дифузним уражен ням гепатоцитів різного ступеня вираженості, триває протягом 6 міс і довше без виявлення ознак цирозу печінки (ЦП).
До цього часу доведено існування 8 вірусів — збудників одно йменних вірусних гепатитів:
вірус гепатиту A (HAV) — збудник вірусного гепатиту А (ВГА) вірус гепатиту В (HBV) — збудник вірусного гепатиту В (ВГВ)* вірус гепатиту C (HCV) — збудник вірусного гепатиту C (ВГС)* вірус гепатиту D (HDV) — збудник вірусного гепатиту D (BrD)* вірус гепатиту E (HEV) — збудник вірусного гепатиту E (ВГЕ)
вірус гепатиту G (HGV) — збудник вірусного гепатиту G (BrG)* вірус гепатиту TT (HTTV)—збудник вірусного гепатиту TT (ВГ TT) вірус гепатиту SEN (HSENV) — збудник вірусного гепатиту SEN
(BrSEN).
*Доведено роль вірусу у формуванні хронічного гепатиту.
Ветіології ХВГ остаточно доведено роль вірусів В, С, D, питома вага яких складає більше 70% в загальній кількості хворих з хроніч ними гепатитами. Віруси F та G також можуть спричинювати ХВГ, але їх роль ще вивчається. Роль вірусних гепатитів TT та SEN в еті ологічній структурі ХВГ поки що не встановлена.
Характеристика вірусів-збудників, що зумовлюють розвиток ХВГ, наведена в табл. 1.
|
|
|
Таблиця 1 |
|
Особливості вірусів — збудників ХВГ |
||
|
|
|
|
Особливості |
ВГВ |
ВГС |
ВГО |
Групова належність |
Гепаднавірус |
Флавівірус |
Рибозин (дефектний вірус) |
Серологічний варіант |
Декілька субтипів |
Декілька (не мен |
2 форми: мала (з великою |
|
|
ше 6) субтипів |
патогенністю) та велика |
Нуклеїнова кислота вірусу |
ДНК |
PHK |
PHK |
Стійкість при кип'ятінні, XB |
30-40 |
30-40 |
3-5 |
Місце реплікації вірусу |
В ядрі гепатоцита |
В протоплазмі |
В ядрі гепатоцита |
|
|
гепатоцита |
|
Розмір вірусної частки, нм |
40 |
50-60 |
35-37 |
Хронізація,% |
2-12* |
70-80 |
60-70 |
* Вірогідність розвитку хронічного ураження печінки при ВГВ-інфекції значно зростає при
інфікуванні внутрішньоутробно |
а також у ранньому дитячому віці. |
При інфікуванні дітей |
віком |
1 рік частота хронізації ВГВ досягає 70-90%, 2-3 роки — 40-70%, |
4-6 років — 10—40%, |
стар |
|
ших 7 років — 6-12%. У дітей |
з природженим ВГВ, з імунодефіцитними станами та у пацієнтів |
||
з онкогематологічними захворюваннями можливе виникнення первинно-хронічного ВГВ. |
|
Вірус гепатиту В (ВГВ) має подвійну оболонку, досягає розмірів 42 нм. Відомі його 3 антигени: HBsAg — австралійський антиген,
2 7 8
HBcAg — ядерний (виявляється в ядрі вірусу), HBeAg — тісно пов'я заний з ядерним антигеном. При зараженні ВГВ в організмі вироб ляються антитіла проти трьох антигенних детермінант: анти-HBs- антитіладо поверхневого антигену, анти-НВс-антитіла до ядерно го антигену та анти- HBe-антитіла до е-антигену.
Вирішальну роль у розвитку ВГВ відіграє стан імунної системи. При парентеральному зараженні вірус з плином крові потрапляє на поверхню гепатоцитів, де під впливом протеолітичних ферментів відбувається вивільнення вірусної Д Н К і її проникнення безпосе редньо в ядро гепатоцита, в якому вона репродукується у великій кількості. У цитоплазмі гепатоцитів формується повний вірус, частина його виходить у вільну циркуляцію й уражає нові гепато цита. Інша частина синтезованих у гепатоциті вірусних антигенів, блокуючи на мембрані гепатоцита рецептори, зумовлює імунну ре акцію, підвищення проникності мембран, зокрема в середині клі тинних лізосом. Вихід лізосомальних ферментів у цитоплазму ге патоцитів супроводжується гідролізом білкових структур і розпа дом клітини.
Донедавна вважалося аксіомою, що механізм загибелі гепато цитів при вірусній інфекції полягає в розвитку некрозу. Основні стадії некробіотичних змін вивчено добре. При цьому клітина за знає певних змін: з'являється цитоплазматична складчастість, на бухають органели, пікнотизується хроматин, клітинні органели концентруються навколо ядра та відбувається лізис цитоплазматич ної оболонки і загибель клітинних органел (мітохондрій, лізосом тощо). Як правило, навколо клітин, що гинуть, виникає запален ня, яке потім трансформується у фіброзні зміни.
Сьогодні активно вивчається інший механізм загибелі клітин — апоптоз. При патології апоптоз можуть індукувати інтерлейкіни, лімфокіни тощо. Найбільше вивчено трансформуючий фактор ро сту (TGF). Під дією T G F з'являються цитоплазматичні вирости, хроматин розподіляється по краях ядра, ядро фрагментується з утво ренням апоптичних тілець, що тривалий час можуть зберігати жит тєздатність. Навколо таких фрагментованих часток клітини, як правило, не виникає запалення.
Цитоліз ВГВ-інфікованих гепатоцитів залежить головним чи ном від вираженості клітинних реакцій, що розпізнають інфіко вані вірусом клітини печінки та руйнують їх у ході імунної відповіді. У патогенезі деструкції гепатоцитів при гепатиті В встановлено участь Т-клітин, природних кілерів (NK-клітин) та К-клітин, які
279
опосередковують реакцію антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Основними антигенами - мішенями для цитотоксичних клітин при ВГВ-інфекції є HBcAg та HBeAg, експресовані на по верхні інфікованих гепатоцитів.
Результатом цитолізу є вивільнення печінкових аутоантигенів, до яких накопичуються антитіла і запускаються реакції аутоімунної агресії.
Слід відзначити, що саме особливості імунної відповіді, пов'я зані або зі слабкою реакцією на НВ-інфекцію, або із сильною та про лонгованою аутоімунною реакцією, що визначає самопрогресуючий перебії-, лежатьв основі реплікативного та інтегративного типу ВГВ. У патогенезі репліїсативного варіанта ВГВ ключовим механізмом є розвиток імунотолерантності, про що свідчить підвищення сенсибі лізації Т-лімфоцитів до вірусспецифічних антигенів, зокрема до HBcAg, заданими реакції гальмування міїраціїлейкоцитів.
Інтегративний механізм лежить в основі хронічного HBsAg-но- сійства та супроводжується вбудовуванням послідовно Д Н К ВГВ у геном печінкової клітини (у місці локалізації антигенів, що забез печують синтез альбумінів). Продуктом інтегрованої ділянки Д Н К ВГВ є HBsAg, я к и й синтезується у дуже високій концентрації.
Поряд з цим, як відзначалося, у патогенезі хронічного репліка тивного гепатиту В істотна роль належить аутоімунній агресії. Саме аутоімунні механізми зумовлюють повторне беззупинне ушкоджен ня печінки, визначають прогресуючий перебіг реплікативного ва ріанта ХГВ. При цьому медіаторами аутоімунних реакцій є Т-лімфо- цити, сенсибілізовані до ліпопротеїду печінки людини та іїчших білків, розташованих на поверхні гепатоцитів. Щодо хворих з інте гративним типом ХГВ, то для них сенсибілізація Т-лімфоцитів до ліпопротеїду печінки людини — малохарактерна, що визначає відсутність вираженої, а тим більше стійкої аутоімунної агресії.
Для ВГВ і ВГС характерною є як печінкова, так і позапечінкова реплікація вірусу. Доведено реплікацію цих вірусів у мітохондріях, мононуклеарах крові, кісткового мозку, лімфатичних вузлів, селе зінки, що призводить до уникнення вірусами В и C імунологічно го нагляду.
BrD — це сферична частка діаметром 35-37 нм. Ag вірусу D - стійкий до нагрівання, дії кислот, але інактивується лугами й про теазами.
BrD займає проміжне місце між вірусами рослин і тварин і, можливо, належить до найбільш старих форм життя. Його назива-
2 8 0
ють унікальним вірусом, абсолютно не схожим на всі відомі віруси людини. Структура BrD складається з геному та білка, що кодує синтез специфічного антигену — HDAg. Вірус не має ні внутріш ньої, ні зовнішньої оболонки. Геном його являє собою циркуляр ну однонитчасту PHK дрібних розмірів, що не зустрічається в інших PHK вірусів. HDAg складається з двох білків з амінокислотним лан цюгом різної довжини, які регулюють швидкість утворення гено му. Білок менших розмірів стимулює його синтез, більш великий, — навпаки, гальмує утворення геному. їх відповідно називають геномним і антигеномним.
Найважливішою особливістю BrD є його облігатна залежність від наявності допоміжного вірусу (helper virus). Тільки за цих умов стає можливою реплікація BrD. Роль вірусу-помічника в цьому випадку відіграє ВГВ в його зовнішній оболонці, що складається з HBsAg і вбудовується ВГО. Вірус-помічник необхідний для BrD не тільки для його реплікації, але й для проникнення в середину клітини-мішені.
Зараження обома вірусами може відбутися одночасно, що відпо відає розвитку BrD/ВГВ-коінфекції. Іншим варіантом є проник нення BrD у раніше ВГВ-інфіковані гепатоцити, що відбувається в основному у хронічних носіїв HBsAg, хворих на XBГВ. Це нази вають BrD/ВГВ-суперінфекцією.
Можливий і 3-й механізм патогенезу гепатиту D: за відсутності ВГВ у латентній формі відбувається автономний розвиток BTD- інфекції з подальшою трансформацією в клінічну маніфестацію (при виявленні маркерів ВГВ).
ВГС — дрібний, вкритий оболонкою сферичний вірус, 50 нм у діаметрі, з одночастковою лінійною Р Н К . Геном вірусу кодує структурні та 6 неструктурних білків. До структурних, поряд з білками серцевини (C — core protein), належать і глікопротеїни оболонки (E — envelope protein 1 et 2), тоді як неструктурну части ну представляє комплекс білків з ферментативною активністю. Серед останніх ключова роль у реплікації ВГС належить NS3-npo- теазі — ферменту, я к и й каталізує заключний етап синтезу вірусу. Цей білок навіть називають ахіллесовою п'ятою ВГС. Істотною особливістю ВГС є його генетична неоднорідність, що відповідає особливо швидкій замінності нуклідів. У результаті утворюється велика кількість різних генотипів, субтипів, мутантів. Для клінічної практики достатньо визначити 5 генотипів: 1а, їв, 2а, 2в та За.
2 8 1