133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

raportul este mai mare cu atât gradul de floculare este mai mare. Cazul ideal este când Vu = V0 = 1.

În practica farmaceutică trebuie realizată o floculare controlată, pentru că una exagerată dă preparate cu proprietăţi nedorite, asemănătoare suspensiilor defloculate.

Fig.nr.47. Raportul dintre înălţimea finală a sedimentului şi înălţimea suspensiei

Flocularea controlată se obţine combinând:

¾controlul mărimii particulelor fazei dispersate

¾cu folosirea electroliţilor pentru a reduce potenţialul Zeta

¾şi adăugarea de polimeri pentru a facilita formarea de legături interparticulare. Se realizează prin trei metode:

1.cu ajutorul electroliţilor;

2.cu ajutorul substanţelor tensioactive;

3.cu ajutorul polimerilor hidrofili singuri sau asociaţi cu substanţe tensioactive.

1.Flocularea cu electroliţi. Se datorează neutralizării sarcinilor superficiale ale particulelor, particulele nu se mai resping între ele, ducând la scăderea potenţialului

Zeta până la limitra la care se produce flocularea. Abilitatea unui electrolit de a produce flocularea depinde de valoarea contraanionului său.

Cei mai folosiţi sunt ionii monoşi bivalenţi: citratul, acetatul, fosfatul de sodiu.

Aceştia se folosesc în concentraţii:

¾care să dea gradul de floculare dorit,

¾în funcţie de concentraţia fazei solide din suspensie

¾şi de natura substanţelor solide.

261

Trebuie avut grijă să nu se depăşească o anumită valoare a concentraţiei electrolitului când se încarcă particulele cu sarcini de semn contrare şi apar forţe de respingere, dând astfel un sistem floculat; apare peptizarea.

Flocularea este apreciată:

-măsurând potenţialul Zeta,

-prin electroforeză,

-prin observarea volumului de sediment stabilit prin floculare în vehicul

structurat.

Dacă după dispersare şi flocularea cu electroliţi suspensiile se amestecă cu un sistem care are polimer ce formează un vehicul structurat (cu curgere pseudoplastică sau tixotropă) se formează o suspensie stabilă.

2.Flocularea cu substanţe tensioactive. Se folosesc substanţe ionice care pot provoca flocularea prin neutralizarea sarcinilor de pe particulele insolubile sau schimbarea sarcinii electrice. Cei neionici nu influenţează densitatea încărcăturii electrice, dar datorită configuraţiei liniare se adsorb concomitent pe suprafaţa mai multor particule, formând o structură floculată lejeră – stabilizare sterică (să nu acopere total suprafaţa particulelor, rămânând locuri libere, se apropie între ele formând flocoane).

Metoda se aplică la substanţele medicamentoase cu reacţie neutră, care nu conţin grupe cu sarcini electrice mari.

3.Flocularea cu polimeri hidrofili. Se folosesc macromolecule de alginaţi, amidon, derivaţi de celuloză, tragacanta, carbopoli, siliconi naturali.

Moleculele filiforme dau o reţea asemănătoare gelului şi prin adsorbţie la suprafaţa lor a particulelor solide le aduc în stare floculată. Este important ca moleculele de polimeri să nu fie adsorbite de o singură particulă ci de mai multe particule solide, care sunt prinse în reţeaua de gel.

O parte din catena lungă este adsorbită pe suprafaţa particulei, o parte este proiectată în mediul de dispersie şi astfel se formează o punte, se obţin agregate şi apare fenomenul de floculare.

Prin asociere de umectanţi cu substanţe tensioactive se obţin suspensii floculate. STA înconjoară incomplet particulele cu un film monomolecular discontinuu, pe locurile libere fixându-se macromoleculele, formând punţi pe mai multe particule şi formând flocoanele.

Trebuie ca pentru o floculare controlată să existe un echilibru între forţele de atracţie şi forţele de repulsie.

Este foarte dificil să predomine forţele de atracţie, dar atracţia dintre particule, sau distanţa între ele, să nu depăşească de două ori grosimea stratului adsorbant.

262

16.3. Formularea suspensiilor

Formularea suspensiilor trebuie să ţină seama de modul de administrare şi de necesitatea asigurării unei stabilităţi optime.

După dispersarea uniformă a particulelor prin umectarea corespunzătoare se pot realiza 3 tipuri, de suspensii:

1.Suspensie defloculată într-un vehicul structurat, utilizând coloizi

hidrofili.

2.Suspensie floculată, adăugând un agent de floculare.

3.Suspensie floculată, în vehicul structurat, după adăugarea agentului de floculare, un coloid hidrofil ce formează sistemul structurat.

Să ţinem seama de eventualele incompatibilităţi între componente. Coloizii hidrofili cu caracter anionic nu se folosesc când substanţele active sunt încărcate negativ, particule respingându-se între ele, nu are loc flocularea.

În acest caz se poate evita prin adăugarea la pulberea de substanţe active a unui absorbant cationic, fie un aminoacid cu greutate moleculară mare, fie o gelatină cationică, sub valoarea punctului izoelectric. Particulele absorb agentul de floculare, se încarcă pozitiv, adsorbind în continuare coloidul protector anionic.

La formularea suspensiilor se folosesc:

¾substanţe active insolubile,

¾vehiculul plus o serie de substanţe auxiliare care pot fi:

a)agenţi de umectare;

b)agenţi de floculare;

c)agenţi de îngroşare - stabilizatori ai suspensiei care acţionează şi ca umectanţi şi ca agenţi de floculare.

În formularea suspensiilor, în funcţie de calea de administrare şi natura componentelor, mai intră:

d)substanţe sau sisteme tampon (pentru suspensiile parenterale şi oftalmice);

e)modificatori de densitate, umectanţi - în special la cele de uz extern;

f)aromatizanţi şi edulcoranţi (la cele de uz intern);

g)coloranţi şi parfumuri la cele de uz extern;

h)conservanţi

Agenţii de îngroşare sunt coloizi hidrofili, respectiv macromolecule naturale de semisinteză sau de sinteză.

A.Din grupa polizaharidelor naturale sau de semisinteză

1.Naturali: gume (guma arabică) - agenţi de îngroşare pentru prepararea extempore a suspensiilor de uz intern. Nu confer o vâscozitate mare sistemului, acţiunea de stabilizare este datorată rolului de coloid protector.

Folosită sub formă de mucilag, sau ca atare, dezenzimată (prin metoda de subagare); sau sub formă de mucilag 30%.

263

1) Guma arabică nu este bună pentru pulberi dense (cu densitate mare) asociindu-se cu alţi agenţi de îngroşare - guma tratacanta şi amidon.

Mucilagul este uşor invadat de microorganisme, adăugându-se conservanţi păstrându-se în flacoane de capacitate mică, la loc răcoros, ferit de lumină. Nu se foloseşte pentru suspensii de uz extern, dând o senzaţie lipicioasă pe piele.

2). Guma tragacanta, formează soluţii apoase vâscoase cu proprietăţi tixotrope şi pseudoplastice. Are proprietăţi de îngroşare superioare gumei arabice, folosită în suspensii de uz extern şi intern.

Stabilă la pH 4-7,5. La prepararea mucilagului pentru hidratare completă sunt necesare mai multe zile. Încălzirea prelungită afectează mucilagul, producând depolimerizarea, cu scăderea vâscozităţii. Fiind invadată de microorganisme necesită conservanţi. Guma tragacanta trebuie să fie foarte pură (putând avea amidon ca impuritate).

O pulbere compusă alcătuită din guma tragacanta + gumă arabică + zahăr = oficinală în Codexul Britanic.

Guma tragacanta este incompatibilă cu nitratul de bismut producând gelificarea care poate fi evitată prin adăugare de citrat fosfat de sodiu.

3). Alginaţii – sărurile acidului alginic, care este polimer al acidului maluronic. Se foloseşte sarea de sodiu sau alginatul de propilenglicol.

Alginatul de sodiu, încălzit la temperatură mai mare de 600C îşi micşorează vâscozitatea prin depolimerizare având vâscozitate maximă la pH 5-9, la un pH mai mic, precipită acidul alginic.

Este incompatibil cu substanţele cationactive şi metalele grele.

Alginatul de propilenglicol, obţinut prin esterificarea parţială a grupărilor carboxil. Este anionactiv, stabil la pH 3. Incompatibil cu săruri de calciu, formând precipitate. Folosite pentru stabilizarea suspensiei cu bismut subnitric, acţionând ca agenţi de îngroşare şi coloizi protectori.

4). Amidonul intră în compoziţia pulberii compuse de gumă tragacanta sau asociat cu CMC Na.

Mucilagul de amidon 2,5% are vâscozitate corespunzătoare.

5). Pectina - hidrat de carbon obţinut din citrice, pulpă de mere şio alte produse vegetale. Este formată din acizi pectici-poligalacturonici, esterificaţi cu CH3OH.

În apă dă soluţii opalescente, vâscoase cu reacţie acidă.

Formarea mucilagului este favorizată cu mici cantităţi de zahăr, sirop, alcool sau glicerină.

Incompatibilă cu: alcali, metale grele, alcool concentrat. Acţionează ca un coloid protector, mărind şi vâscozitatea.

B. Compuşi de semisinteză

Compuşi de semisinteză derivaţi de celuloză: MC, H.E.C., C.M.C. Na, celuloză microcristalină.

264

a) M.C. – Metoul, Cellogel, Phyllose, polizaharid de semisinteză prin metilarea celulozei.

Sunt diverse sorturi, în funcţie de gradul de metilare şi lungimea lanţului polimeric - gradul de polimerizare, cu cât este mai mare se obţin soluţii mai vâscoase.

Numărul care însoţeşte denumirea reprezintă vâscozitatea cinematică a unei soluţii 2% din sortul respectiv, determinat la 200C. (astfel, M.C. 200 are y = 200 cS cu oarecare aproximaţie).

Folosite sorturi cu vâscozitate medie sau înaltă sub formă de mucilag 2- 3% din care se foloseşte 20-30% faţă, de cantitatea totală de suspensie.

Apa caldă favorizează îmbibarea, se aduce apă rece şi se agită până la dizolvare (apa rece şi agitarea favorizând dizolvarea).

Este un compus neionogen, stabil la pH 3-11 compatibil cu majoritatea substanţelor medicamentoase, şi mulţi compuşi ionici. La încălzire se deshidratează formând un gel, iar prin răcire revine la starea de sol.

Electroliţii în concentraţie mare o deshidratează iar lumina , acizii concentraţi, bacteriile şi fermenţii o depolimerizează, micşorând vâscozitatea.

Deşi nu este mediu prielnic pentru microorganisme în mucilagii se adaugă conservant (nipagin-nipasol). Ca agent de suspendare acţionează prin mărirea vâscozităţii externe, ca şi coloid protector având şi proprietăţi tensioactive, micşorând tensiunea interfacială. Conferă o curgere pseudoplastică.

b)H.E.C. – Natposol 250, în care gruparea metil este înlocuită cu hidroxietil din lanţul celulozic.

Avantaje:

¾solubil în apă rece şi caldă,

¾nu gelifică la încălzire.

Are aceleaşi proprietăţi cu M.C. preparându-se prin dispersare în apă cu un agitator.

c). C.M.C. Na – Carmeloză, Edifas este sarea de sodiu a carbopximetileterului de celuloză (H de la gruparea CH3 este înlocuit cu o grupare COOH şi COONa)

Diferă în funcţie de gradul de polimerizare, de care depinde vâscozitatea soluţiei coloidale.

Numărul care însoţeşte numele, reprezintă vâscozitatea unei soluţii 1% sau 2%.

Dă soluţii limpezi la rece şi la cald, cu pH 5-10, are caracter anionic, fiind incompatibil cu cationii polivalenţi şi acizii.

Încălzirea la temperatură mare (din timpul sterilizării) duce la depolimerizare.

Se foloseşte pentru suspensiile de uz intern, parenteral şi uz extern. Se folosesc sorturi cu vâscozitate scăzută sau medie. Poate forma complecşi cu substanţele

265

medicamentoase pe care le floculează sau precipită sau micşorează activitatea agenţilor antimicrobieni.

Este agent de suspendare pseudoplastic, care se poate asocia cu un gel tixotrop

–veegum, carbopol sau celuloză microcristalină.

d)Celuloza microcristalină - Avicel (derivat de semisinteză) se prezintă sub formă de cristale de dimensiuni coloidale, dispersându-se uşor în apă, fără a se dizolva, dând geluri tixotrope.

Se asociază cu 8-15% C.M.C. Na, care ajută la dispersarea celulozei microcristaline şi acţionează ca un coloid protector.

Proprietăţile reologice sunt ameliorate prin asocierea cu M.C sau H.P.M.C. aceasta având şi acţiune stabilizantă prin protejarea dispersiei de avicel de acţiunea floculantă a unor electroliţi.

C.Derivaţi de sinteză: A.P.V., P.V.P. şi carbopolii

a)A.P.V. - polviol, moviol, rodoviol.

Polimer înalt, termoplastic, format din macromolecule lineare cu gruparea

(CH2 CH)n

OH

alternând regulat, de n ori.

Mucilagul de A.P.V. obţinut prin dispersarea în apă la cald, prin adăugare de glicerină sau tween uşurează umectarea şi dispersarea macromoleculei. Sunt mai multe sorturi,după gradul de polimerizare şi hidroliză (acetatul de polivinil).

A.P.V. este compatibil cu: alccool, glicerină, glicoli, cu majoritatea substanţelor medicamentoase şi conservanţi.

Este precipitat de concentraţii mari de: azotaţi, sulfaţi, fluoruri. Dau complecşi cu H3BO3 cu vâscozităţi mari, iar în prezenta boraxului gelifică. Pot fi folosiţi nipaesteri.

A.P.V. acţionează ca agent de îngroşare, ca substanţă tensioactivă şi coloid protector.

Se foloseşte pentru suspensii de uz extern, prezentând avantajul măririi capacităţii de aderare a suspensiei pe piele datorită formării unui film.

b). P.V.P., furiscol, collidon, polividon.

Este o macromoleculă cu grad de polimerizare variat, folosit drept coloid protector şi agent de îngroşare, dar are interacţii cu unii conservanţi.

c) Carbopolii - polimeri anionici de carboxivinil cu G.M. mare (polimeri ai acidului acrilic şi alilzaharozei, acidul acrilic împreună cu alilzaharoza, uniţi prin legături încrucişate conduce la polimeri înalţi).

266

Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai folosiţi.

Parţial solubil în apă, obţinându-se o dispersie cu pH acid datorită numeroaselor grupări -COOH. Dispersiile în apă, cu vâscozitate scăzută, numai prin neutralizare cu NaOH., T.E.A., etc. formează geluri vâscoase. Ca agent de dispersie se foloseşte mucilagul 0,1 - 0,4%.

Vâscozitatea este puţin influenţată de temperatură fiind maximă la pH neutru şi slab alcalin (pH 6-10).La pH 3 gelifică.

Este sensibil la oxidare şi expunere la lumină adăugându-se antioxidanţi

şi agenţi de chelare.

D.Argile coloidale sau cleiuri - silicaţi hidraţi coloidali, compuşi naturali din grupa montmorilonitelor, silicaţi naturali hidrataţi. Cei mai utilizaţi: Centronito, hectorita, veegum.

a)Bentonita - silicat de aluminiu hidratat cu formula generală Al2O3 . 4 SiO2 .M2O utilizat în concentraţie de 2-3% în preparatele de uz extern. În concentraţii mai mari se obţine un gel tixotrop. În apă se îmbibă şi se umflă, mărindu-şi volumul de aproximativ 12 ori.

Pentru obţinerea mucilagului pulberea fină albă sau alb-cenuşie se dispersează în apă caldă, eventual după triturare cu glicerină, apoi se lasă câteva ore pentru hidratare completă, după care se omogenizează.

Acţionează prin mărirea vâscozităţii fazei externe. Poate fi impurificată cu macromolecule şi se recomandă utilizarea produsului în prealabil sterilizat.

b)Hectorita, este folosită ca agent de îngroşare 1-2%, este obţinută prin sinteză, produsul numit Laponite, are compoziţie chimică fixă şi nu este contaminată de microorganisme; se administrează şi intern.

Se poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificând proprietăţile reologice.

c)Veegum - cea mai folosită argilă coloidală, fiind un silicat complex de aluminiu şi magneziu purificat, cu cantităţi mici de Fe3+, Ca2+, care înlocuiesc o parte din Al3+, Mg2+. Se prezintă sub formă de paiete alb-crem, insolubile în apă, care se dispersează şi se înmoaie repede, mai ales în apă caldă, absorbind faza apoasă în structura cristalină, extensibi1ă, care permite absorbţia unui volum mare de apă.

Hidratarea este prelungită până se atinge echilibru.

În repaus, lamelele de veegum, dispersate în apă, formează o reţea structurată, voluminoasă - castel de joc de cărţi, caracterizând acest tip de gel tixotrop. Compatibili cu solvenţi miscibili cu apă, alcoolul 60%, glicerină, P.E.G. fluizi, propilenglicol în anumite limite 30-50%.

267

Veegumul nu este iritant, nici toxic şi se foloseşte în suspensii de uz intern şi extern. Există mai multe sorturi cu mărimi diferite ale particulelor.

Imprimă pH alcalin 9,6. Acest pH poate fi corectat prin adaos de acid fără a afecta vâscozitatea (caracteristicile reologice ale sistemului) fiind compatibil cu pH

3-11.

În suspensii de uz intern se asociază cu mucilagii pseudoplastice - C.M.C. Na şi cu siropuri acide - zmeură creând un vehicul cu pH convenabil şi proprietăţi reologice convenabile.

Favorizează dispersarea: sulfamidelor, substanţelor antiacide – caolin, săruri de bismut, unele antibiotice, analgezice.

d) Aerosil - SiO2 coloidal, Cabo.sil. Particule amorfe, fine, cu diametrul de 3 - 40 μm, care în apă dă agregate ce la rândul lor se asociază pentru a forma o reţea tridimensională de gel.

Concentraţia de 4% este optimă pentru stabilizarea suspensiilor de uz extern, sau îngroşarea suspensiilor uleioase.

Alţi aditivi în formularea suspensiilor:

a)substanţe sau sisteme tampon necesare pentru menţinerea stabilităţii chimice a unor componente sau pentru a asigura compatibilitatea fiziologică şi tonicitatea unor preparate. Unele prin caracteristicile de electrolit afectează stabilitatea fizică a suspensiilor.

b)modificatori de densitate - mărind densitatea fazei externe, prin adăugare de sirop sau soluţie de sorbitol (pentru suspensii de uz intern), glicerină, propilenglicol (în preparate de uz extern).

c)umectanţi – previn uscarea suspensiilor după aplicarea pe piele. Se utilizează glicerină sau propilenglicol 5% (împiedicând pierderea apei din preparat.

d)agenţi de îndulcire – pentru preparatele de uz intern: sirop, soluţii de sorbitol, glicerină sau amestecul lor: au o curgere newtoniană şi influenţează negativ proprietăţile reologice ale suspensiilor. Se pot folosi şi îndulcitori sintetici dar dacă sunt săruri pot afecta gradul de floculare.

Aromele (pentru uzul intern) sunt alese în funcţie de gustul care trebuie mascat, destinaţia şi vârsta pacientului, întrucât preferinţele variază cu vârsta.

Pentru uz extern se folosesc parfumuri.

Coloranţii, atât pentru uz intern cât şi pentru uz extern, sunt asociaţi cu parfumurile.

Datorită suprafeţei mari a fazei dispersate se poate produce absorbţia aromatizanţilor şi coloranţilor, reducându-se concentraţia lor în soluţie. Alternează stabilitatea fizică a suspensiei (electroliţii sau modificatorii de pH).

Conservanţii prezenţi în suspensiile stabilizate cu produse naturale - gume, argile coloidale, bentonita care poate conţine spori tetanici.

Trebuie evitată inactivarea conservanţilor prin solubilizarea micelară, interacţii cu polimerii sau absorbţia pe pulberi.

268

16.4. Prepararea suspensiilor

Prin două procedee:

-fie prin dispersare;

-fie prin condensare sau precipitare.

Cel mai folosit, este procedeul prin dispersarea substanţelor insolubile în vehicul.

Prima fază este cea de mărunţire a substanţelor insolubile la gradul ce asigură o biodisponibilitate optimă, o sedimentare minima şi aspect uniform şi elegant preparatului.

În mic mărunţirea se face la mojar unde realizăm şi suspensia. În mare mărunţirea se face în mori coloidale.

Prepararea în mic - pulverizarea în mojar, adăugându-se agenţi de umectare (când este cazul); acest agent de umectare poate fi un mucilag - deci şi un coloid protector sau agent de îngroşare şi o parte din vehicul.

Alte componente solubile se vor dizolva în restul de vehicul şi se vor amesteca cu suspensia concentrată.

În mare, în industrie, iniţial se prepară o dispersie concentrată cu agenţi de suspendare folosind un, mixer tip turbină (amestecător). Nu trebuie să se producă o forfecare prea intensă, ce poate distruge structura polimerică. Se preferă o amestecare moderată, apoi după obţinerea mucilagului se adaugă substanţele active pulverizate, cu agenţi de umectare (când este nevoie).

Pentru substanţele hidrofobe, umectarea este uşurată prin amestecare sub presiune redusă, producându-se dezaerarea şi obţinerea de suspensii mai omogene.

Celelalte componente, sunt adăugate dizolvate într-o parte din vehicul

(conservanţi, aromatizanţi, edulcoranţi), apoi se completează la masa totală, apoi omogenizarea finală, obţinerea unei suspensii uniforme cu aspect corespunzător.

Prin condensare sau precipitare - produsul este precipitat din soluţie:

¾fie prin dubla descompunere,

¾fie prin modificarea pH-ului dacă au caracter acid sau bazic,

¾fie prin modificarea solventului, recomandată când substanţele active se degradează la cald sau iradiere.

Se prepară soluţia, se sterilizează prin filtrare şi apoi substanţele vor fi

precipitate printr-un procedeu.

269

16.5. Caracterele şi controlul suspensiilor

Conform F.R. X - suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare, având culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componentelor.

Stabilitatea suspensiilor: F.R. X admite că suspensiile pot sedimenta, dar după o agitare de 1-2 minute să se redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe toată durata administrării.

Mărimea particulelor se determină, conform F.R. X, prin examinarea la microscop, a unei cantităţi de l0 mg preparat, întins în strat subţire pe lamă; 90% dintre particulele suspendate nu trebuie să depăşească diametrul de 5o µm şi numai 10% din particule pot atinge până la 180 µm. Pentru suspensiile injectabile, particulele trebuie să treacă prin acul de seringă nr. 16.

La suspensiile oftalmice 90% din particule să nu depăşească 25 µm, iar l0% pot merge până la 50 µm.

O determinare mai exactă se face cu dispozitive electronice – contorul Cullter, în care suspensia este trecută printr-un orificiu gust, particulele fiind numărate prin

înregistrarea numărului de întreruperi a unei raze de lumină sau schimbările din conductibilitatea electrică a sistemului.

Tot pentru determinarea dimensiunii particulelor se foloseşte difracţia cu

lasser.

Pentru determinarea stabilităţii fizice a suspensiilor se determină:

¾viteza de sedimentare;

¾înălţimea sedimentului

¾şi uşurinţa de redispersare.

Viteza-de sedimentare este măsurată cu balanţa de sedimentare, ce

înregistrează mărirea greutăţii sedimentului ce se depune în timp (Sartorius). Volumul de sediment şi înălţimea sedimentului se măsoară şi se compară cu

volumul iniţial al suspensiei şi la anumite intervale de timp, cu înălţimea sedimentului depus: VV0 sau HH0 , înălţimea sedimentului dintr-un cilindru.

Grafic, VV0 în funcţie de timp, pentru o serie de probe, volumul iniţial, egal cu

unitatea V = l, se poate aprecia după panta fiecărei curbe, apreciindu-se care suspensie are V = cel mai mic.

Corelaţia între valoarea potenţialului Zeta al particulelor suspendate şi stabilitatea fizică a sistemului, în special gradul său de floculare, folosind pentru potenţialul Zeta, aparatul de electroforeză.

Uşurinţa de redispersare, prin simpla agitare a preparatului în flacon. Folosind un agitator mecanic se elimină variaţiile în modul de agitare.

Teste de îmbătrânire a suspensiilor, pentru determinarea gradului de stabilitate a suspensiei la temperatura obişnuită, în paralel cu teste de îmbătrânire făcute la cald.

270