Імуноглобуліни, їх будова, види та функції

Молекула імуноглобуліну складається з двох фрагментів: Fab (F antigen binding) – будуючого (взаємодіє з антигеном) та Fc- кристалічного (взаємодіє з компонентами комплементу та відповідними рецепторами). Кожний з цих фрагментів складаються з двох ідентичних важких ланцюгів (Н - heavy) та двох ідентичних легких ланцюгів (L - light). Легкі ланцюги можуть бути двох типів: лямбда ( λ ) та каппа (κ), а важкі –5 типів: альфа (α), мю (μ), гама (γ), дельта (δ), епсилон (ε). Важкі ланцюги визначають клас імуноглобулінів (IgА, IgМ, IgG, IgЕ, IgD). Легкі і важкі ланцюги зв’язані між собою дисульфідними (ковалентними) і нековалентними зв’язками. Кожна молекула імуноглобуліну має варіабельну зону, яка змінюється відповідно до структури антигену та константну зону, яка стабільна протягом життя і характерна для кожної особи. Відповідно до кількості та структури важких ланцюгів імуноглобуліни поділяються на підкласи: IgG – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4; IgM – IgM1, IgM2; IgA – IgA1, IgA2. Найбільш специфічні антитіла – це антитіла класу IgG, найменш специфічні – IgM.

Ig М – вміст у сироватці крові коливається в межах 0,4-2,2 г/л, що дорівнює 10% від загального об’єму всіх імуноглобулінів; фетальний IgM починає утворюватися на 22-й день гестації; період напіврозпаду 4-5 днів; час дозрівання – до 1-го року життя дитини; пентамер; мало специфічний; утворює великі імунні комплекси; володіє високою аглютинуючою і комплементарною активністю; приймає участь у формуванні первинної імунної відповіді (при першому контакті антигену з В-лімфоцитами); не проникає через судинну стінку та плаценту; активує систему комплементу за класичним шляхом. Ig М входить до складу бактеріолізинів, цитолізинів, резус-фактору, ревматоїдного фактору, ізогемаглютинінів, антитіл проти грамнегативних бактерій, шигел тощо.

Ig G – вміст у сироватці крові коливається в межах 5-18 г/л, що дорівнює 75% від загального об’єму всіх імуноглобулінів; період напіврозпаду 21-28 днів; час дозрівання – до 4-5-го року життя дитини; мономер з різними конформаціями важких ланцюгів; проникає через плаценту та судинну стінку в тканини; функціонує у вигляді 4 ізотипів (IgG1- 60% - 5,0-12,0 г/л; IgG2 – 30% - 2,0-6,0 г/л; IgG3 - 7% - 0,5-4,0 г/л; IgG4 – 3% - 0,1-1,0 г/л); IgG1 і IgG4 – опсоніни, IgG2 – антитіла до ліпополісахаридів, IgG4 – антитіла до факторів зсідання крові, блокують рецептори для IgE на тучних клітинах); 35% IgG знаходиться в крові, 65% - в тканинах; високо специфічний; приймає участь у формуванні вторинної імунної відповіді (при повторному контакті антигену з В-лімфоцитом); активує систему комплементу за класичним шляхом; викликає активну аглютинацію та преципітацію білків; забезпечує пасивний специфічний імунітет дитини протягом перших 8-ми місяців життя; ізотопи IgG1 та IgG3 приймають участь у антитілозалежній цитотоксичності та в процесах нейтралізації різних токсинів; активує фагоцитоз як опсонін (IgG1 та IgG3); входить до складу імунних комплексів. До класу IgG відносяться: антитіла проти вірусів, нейротоксинів, правця, грампозитивних бактерій, малярійного плазмодія, автоантитіла тощо.

Ig А – вміст у сироватці крові коливається в межах 0,5-3 г/л, що дорівнює 15% від загального об’єму всіх імуноглобулінів; період напіврозпаду 5-6 днів; час дозрівання – до 10-13 років життя дитини; сироватковий IgА - мономер; функціонує у вигляді 2 ізотипів (IgА1 – 0,5-3,0 г/л; IgA2 – до 0,5 г/л); активує систему комплементу за альтернативним шляхом, руйнує мікроорганізми і токсини; формує секреторний sIgА, який функціонально більш активний. Секреторний sIgА – це димер; він приєднує секреторний компонент «s», який синтезується епітеліальними клітинами слизових оболонок і захищає білкову молекулу імуноглобуліну від впливу протеолітичних ферментів; основний фактор місцевого гуморального набутого імунітету слизових оболонок; не проникає через плаценту. Найбільша концентрація sIgА виявлена в сльозах, слині, грудному молоці, молозиві, інших секретах. Основні функції sIgА: формування протиінфекційного імунітету; попереджує розвиток автоімунних і алергічних хвороб; посилює неспецифічні гуморальні антибактеріальні фактори захисту; володіє протизапальною активністю (не активізує систему комплементу, знижує здатність IgG активізувати компоненти комплементу та активність опсонінів щодо фагоцитозу).

IgЕ – концентрація в крові становить 0,001-0,004 г/л; період напіврозпаду 2-3 дні; час дозрівання – до 15 років життя дитини; мономер. Це антитіла вогнища альтерації, які активують макрофаги, тучні клітини та еозинофіли, посилюють фагоцитоз та активність нейтрофілів; забезпечують антигельмінтний та антипаразитарний захист; не активують систему комплементу, не проникають через плаценту; міцно зв’язуються з відповідними рецепторами на базофілах/тучних клітинах, викликаючи їх дегрануляцію з виділенням біологічно активних речовин алергії (гістамін, гепарин, серотонін тощо). ІgЕ разом з sIgА формують місцевий захист слизових оболонок.

IgD – концентрація в крові становить 0-0,5 г/л; період напіврозпаду 3 дні; мономер; функція повністю не досліджена, володіє антивірусною активністю, впливає на диференціацію В-лімфоцитів, рівень його зростає при вагітності та при онкопатології; виявляється в тканині мигдаликів та аденоїдів; не активує систему комплементу; є маркером зрілих В-лімфоцитів. Деякі дослідники стверджують, що IgD приймає участь у формуванні місцевого захисту та формуванні автоімунних процесів.

Імуноглобуліни виконують в організмі функцію антитіл, синтезуються плазматичними клітинами, які є кінцевим етапом диференціювання В-лімфоцитів внаслідок антигенного стимулу та хелперного сигналу. Імуноглобуліни відносяться до поліфункціональних білків та реалізують наступні основні функції:

• специфічно розпізнають різноманітні антигени та гаптени;

• взаємодіють з іншими імунокомпетентними клітинами, які мають до них відповідні рецептори;

• активують систему комплементу, фагоцитоз, натуральні кілерні клітини тощо.

Специфічність антитіл зумовлена первинною послідовністю розташування амінокислот у варіабельній області Fab-фрагменту, яка забезпечує зв’язок з антигеном і вважається активним центром молекули імуноглобуліну. Здатність імуноглобулінів зв’язуватися з антигенами забезпечується такими властивостями як авідність та афінінність.

Окрім, вищевказаних функцій імуноглобулінів, позв’язаних з їх біохімічною структурою та здатністю зв’язувати антиген, виділяють групи антитіл відповідно до їх функціональних особливостей та участі в різних імунологічних процесах: аглютиніни, преципітини, гемолізини, опсоніни.

Т-залежна та Т-незалежна продукція антитіл

Т-залежна продукція антитіл базується на тому, що для дозрівання В-лімфоцитів і формування їх клону необхідні наступні умови:

• зв’язування антигену з В-клітинним антигенрозпізнаючим рецептором (ВКР);

• поглинання, процесінг антигену та подача (презентація) його у вигляді мікропептиду на поверхні клітини в поєднанні з молекулою HLA класу II;

• розпізнавання цього антигенного мікропептиду Т-клітинним антигенрозпізнаючим рецептором CD4⁺лімфоцита (Т-хелпера);

• продукція Т-хелпером ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-5, які впливають на В-лімфоцити;

• взаємодія з костимулюючими молекулами CD40L (Т-лімфоцитів) та CD40 (В-лімфоцитів);

• синтез В-лімфоцитами спочатку IgM, а згодом переключення синтезу цього імуноглобуліну за допомогою IgD на IgG і далі на IgA, а при необхідності на IgЕ;

• формування імунологічної пам’яті.

Т-незалежна продукція антитіл (незалежна від Т-лімфоцитів-хелперів)- це – швидкий спосіб збільшення концентрації природних антигенспецифічних антитіл класу IgM з наступними особливостями:

• у якості антигенпрезентуючої клітини виступає В-лімфоцит, який після процесінгу патогену трансформується в плазмобласт, а далі в плазмоцити без участі Т-хелперів;

• цей тип продукції антитіл можливий при одночасному зв’язуванні В-клітинних антигенрозпізнаючих рецепторів (ВКР) з великою кількістю одинакових антигенних детермінант (епітопів) збудника;

• при цьому синтезується тільки IgM;

• відсутнє формування імунологічної пам’яті.

У залежності від продукції різних класів антитіл розрізняють два варіанти імунної відповіді: первинна і вторинна.

Первинна імунна відповідь характеризується наступними особливостями:

• біосинтез антитіл починається не відразу після контакту з антигеном, а після латентного періоду тривалістю 3-5 днів;

• швидкість синтезу антитіл відносно невелика;

• титри синтезованих антитіл не досягають максимального значення;

• першими синтезуються антитіла класу IgM, а пізніше - IgG;

• найпізніше з’являються (незавжди) антитіла класів IgА та IgЕ

Вторинна імунна відповідь характеризується наступними особливостями:

• латентний період дуже короткий (в межах кількох годин);

• крива, яка характеризує швидкість накопичення антитіл, є більш крутішою, ніж при первинній імунній відповіді і має логарифмічний характер;

• титри антитіл досягають максимальних значень;

• відразу синтезуються більш специфічні антитіла класу IgG.

Однією з найважливіших біологічних функцій імуноглобулінів є їх зв’язування з антигеном з утворенням імунного комплексу (ІК). Утворення ІК – один із компонентів нормальної імунної відповіді, перманентно перебігаючий в організмі людини та cкерований на підтримку стабільності його внутрішнього середовища. Формування та біологічна активність ІК, в першу чергу, залежать від природи антитіл, особливостей антигену та співвідношення між ними. У першу чергу мають значення: 1) властивості антитіл (клас, афінність, валентність, здатність зв’язувати комплемент, швидкість синтезу антитіл); 2) властивості антигену (розмір, валентність, заряд, розчинність, просторове розміщення, щільність та структура епітопів); 3) присутність в імунному комплексі компонентів комплементу (C3, C4, C1q). Імунні комплекси транспортуються еритроцитами, фагоцитуються моноцитами та макрофагами, які депоновані в печінці, селезінці, нирках, легенях.

Гіперімунокомплексемія (високий рівень ІК в сироватці крові) формується при: 1) підвищеній швидкості утворення імунних комплексів 9наприклад, при автоімунній патології); 2) зниженій здатності імунної системи до їх елімінації; 3) дефіциті компонентів комплементу; 4) дефекті фагоцитозу. Помірний вміст імунних комплексів стимулює імунну відповідь, надмірна їх концентрація – пригнічує імунну відповідь, сприяє формуванню імунного запалення, підвищує проникливість судинної стінки, активує систему згортання крові, може спровокувати розвиток ДВЗ-синдрому; осліплює рецептори на ефекторних лімфоцитах, що сприяє розвитку пухлин.

При формуванні специфічної імунної відповіді необхідно розрізняти чотири стадії:

1 стадія – індукції, активації (аферентна), в якій приймають участь антигенпрезентуючі клітини, які після процесінгу здійснюють презентацію антигену Т-лімфоцитам;

2 стадія – імунорегуляторна та проліферативна, в реалізації якої приймають участь Т-хелпери 1 і 2 типів, Т-цитотоксичні лімфоцити; активуються диференціаційні й проліферативні процеси; у залежності від типу патогенну визначається домінуючий тип імунної відповіді (клітинний чи гуморальний);

3 стадія – ефекторна (продуктивна), для якої характерна диференціація імунокомпетентних клітин у ефекторні клітини (Т-лімфоцити, які діють на антиген цитотоксично і синтезують цитокіни) та синтез специфічних антитіл; визначається перебіг і закінчення інфекційного процесу; в цій стадії задіяні Т-хелпери 3-го типу та інші регуляторні клітини;

4 стадія – формування імунологічної пам’яті - утворюються Т- і В-лімфоцити пам’яті.