5. Нейро-ендокринний тип регуляції імунної відповіді

Активація імунної відповіді відбувається при участі: соматотропного гормону, вазопресину, окситоцину, мелатоніну, тимозину, тироксину, інсуліну, альдостерону, пролактину.

Пригнічення імунної відповідівідбувається при участі: адренокортикотропного гормону,α-меланоцитостимулюючого гормону, кортикостероїдів, катехоламінів, гестагенів, андрогенів.

Лімфатичні органи багаті нервовими закінченнями (норадренергічними, холінергічними та пептидергічними). Найчастіше це норадренергічні закінчення. У той же час, лімфоцити, як і макрофаги, мають адренергічні рецептори (1,2 і β2), пептидергічні та опіоїдні. Серед адренергічних рецепторів найчисельніша та найкраще вивчена група β2-адренергічних рецепторів. Норадреналін, звязуючись з цими рецепторами, призводить до росту рівня циклічного АМР (сАМР) у клітині з наступною активацією каскаду кіназ. Безпосереднім ефектом впливу норадреналіну на Т-лімфоцити є гальмування їх проліферації в відповідь на міогени з пригніченням синтезуIL-2 таIFN-γ. Акумуляція сАМР є також пов’язана із збільшеною продукцієюIL-4,IL-5,IL-6 таIL-10, що вказує на активацію Тh2 адренергічними рецепторами. Макрофаги відповідають на стимуляцію β-адренегічних чи опіоїдних рецепторів зменшенням синтезуIL-6. Відповідь В-лімфоцитів є дуже диференційованою. Стимуляція β2-адренорецепторів гальмує їх проліферацію, індуковану ліпополісахаридами (LPS) або анти-імуноглобуліновими антитілами, однак, ці клітини зберігають здатність до проліферацію під впливом мітогену лаконосу та іономіцину.

Кортиколіберин(CRH), впливаючи на Т-, В-лімфоцити,NК-клітини, макрофаги, посилює проліферацію В-лімфоцитів і активністьNК-клітин; індукує вивільнення ендорфінів лімфоцитами і макрофагами.Тиреоліберин(TRH), впливаючи на В-лімфоцити, посилює гуморальну імунну відповідь, індукує синтез тиреотропного гормону (TSH).Пролактин(PRL), впливаючи на Т-, В-лімфоцити, моноцити,NК-клітини, посилює імунну відповідь, модулює активністьNК-клітин. Вплив цього гормону залежить від місця формування імунної відповіді. Так, наприклад, на рівні плаценти він має імуномодулюючий вплив. Пролактин виділяється під впливом стресу. Діє протилежно до глюкокортикостероїдів, які відносяться до імунодепресантів.Тиреотропін(TSH), впливаючи на Т-, В-лімфоцити, посилює гуморальну імунну відповідь.Вазопресин, впливаючи на Т-лімфоцити, посилює синтезIFN-γ; метенкефалін - через Т-, В-лімфоцити, макрофаги,NК-клітини, стимулює гуморальну відповідь, посилює активністьNК-клітин та хемотаксис макрофагів.β-ендорфін- через Т-, В-лімфоцити,NК-клітини, володіє імуномодулюючим впливом на фактори природженого та специфічного імунітету.

Мелатонін -гормон, який відповідає за добові цикли організму, синтезується епіфізом; володіє протипухлинною функцією; може нівелювати деякі токсичні дії хіміо- та імунотерапії (індукує відновлення кісткового мозку після хіміотерапії).

6. Апоптоз, як один із механізмів регуляції імунної відповіді

У 1972 році – J.F.R. Kerr запропонував термін “апоптоз” для визначення активного процесу руйнування клітини. Апоптоз (від грецького apoptosis – листопад) – біологічно запрограмована смерть клітини. Це процес елімінації клітин, які вичерпали ліміт поділу і завершили виконання своїх функцій. Біологічне значення апоптозу наступне - підтримка тканинного гомеостазу шляхом усунення надлишкових і/або аномально функціонуючих клітин, регуляція імунної відповіді тощо.

Фази апоптозу наступні: сигнальна, ефекторна та фаза деградації. Природно, що в кожній живій клітині проходять протилежні процеси, наприклад, активація та гальмування. Одним із варіантів гальмування активності імунокомпетентних клітин є запуск апоптозу, для чого необхідний зовнішній сигнал, який сприймається спеціальними рецепторами, наприклад, Fas/APO-1 (CD95). Для входження клітини в першу фазу апоптозу додатково необхідна відсутність сигналів на виживання клітини (наприклад, відсутність зв’язку ТКР з молекулами HLA I і II класів; відсутність контакту IL-2 з його рецепторами на лімфоцитах тощо). Клітини тканини, якій властива пожиттєва фізіологічна регенерація, в процесі диференціації запускають програму на апоптоз. Лімфоцитам необхідні процеси апоптозу в зв’язку з тим, що це єдині клітини, які проліферують в кістковому мозку та тимусі, а також діляться на периферії при ініціації імунної відповіді. На території тимусу при клональній селекції тимоцитів апоптоз реалізується двома шляхами: 1) через індукцію Fas-лігандів, які експресовані на дендритних клітинах тимусу; 2) стимуляція апоптозу шляхом синтезу епітеліальними клітинами тимусу глюкокортикостероїдів, які зв’язуються з відповідними рецепторами на лімфоцитах, сприяючи їх смерті.

Механізми апоптозу: мітохондріальні, ядерні, мембранні. При мітохондріальних механізмах апоптозу в процесі задіяні цитохром С, ендонуклеаза G (в цитоплазмі) під контролем системи білків родини Bcl-2 (антиапоптичних - bcl-2, bcl-X1, bcl-w та проапоптичних - bax, bak, bid, bim, bnip3). При реалізації ядерних механізмів - величезне значення належить білку р53, який активується у відповідь на пошкодження ДНК. Рецепторно-опосередкований механізм апоптозу відіграє вирішальне значення в регуляції імунної відповіді. Існують спеціальні рецептори апоптозу (рецептор TNF, Fas/APO-1 - CD95), які зв’язуються з відповідним лігандом FasL, у результаті чого активуються специфічні протеїнази (каспази), ендонуклеази які, в свою чергу, запускають апоптоз. У клітині, яка ввійшла в апоптоз порушується цитоскелет, відбувається фрагментація ядра, клітина зменшується в розмірі (зморщується), утворюється апоптичне тільце, яке фагоцитується та елімінується з організму. Апоптоз регулює процеси активності імунної відповіді. У хворих на онкопатологію він сповільнюється, а при автоімунних хворобах - посилюється.