Рецептори на клітинах природженого імунітету

Тип рецептора	Експресія на клітинах	Ліганди	Функції
TLR	Моноцити, макрофаги, дендритні, епітеліальні, тучні клітини, нейтрофіли	TLR-2 – пептидоглікан, ліпопептиди, грам(+) бактерії, дріжджі, зимозан, ЛПС TLR-3 – реплікативні форми dsRNA вірусів TLR-4 – ЛПС, грам(-) бактерій, таксол, HSP –60, фібронектин, антигенні структури різних вірусів TLR-5 – бактерійний флагелін TLR-7 – хімічні компоненти з антивірусною та протипухлинною активністю TLR-9 – бактерійні DNA та структури HIV-1	Антибактерійні, антивірусні, анти пухлинні
Рецептори до маннози	Макрофаги, дендритні, печінкові, ниркові ендотеліальні, епітеліальні клітини	Карбогідрати, присутні на виступаючих структурах вірусів (DNA- та RNA-), клітинній стінці бактерій, гормони	Фагоцитоз, синтез ІFN-α, вплив на набутий імунітет, елімінація апоптичних клітин
Рецептори для “сміття”	Макрофаги, дендритні, ендотеліальні клітини, клітини поперечно-смугастих м’язів	LTA, lipid A LPS, LDL, CpG DNA	Елімінація відпрацьованих компонентів, фагоцитоз бактерій
Рецептори, активуючі NК-клітини (CD 16, NKG2D, NKp30, 2B4, NTBA)	NК-клітини, макрофаги	Не ідентифіковані	протипухлинна та антивірусна активність

Cімейство Toll -рецепторів відіграє важливу роль у захисті організму від інфекції на різних етапах еволюції живої матерії. У людини ідентифіковано 12 Toll-подібних рецепторів (TLR - Toll -like receptors), кожен з яких розпізнає певний бактерійний патерн або їх групу. Так, TLR2 розпізнає білки теплового шоку і пептидоглікан клітинної стінки грам-позитивних бактерій, TLR4 – ЛПС грамнегативних бактерій, TLR9 - СрG-послідовності ДНК мікроорганізмів. TLR9 – єдиний із сімейства TLR, який розміщений внутрішньоклітинно.

TLR - це трансмембранні білки, які складаються з позаклітинного домена, багатого на лейцинові фрагменти (leucine-rich repeat, LRR) і внутрішньоклітинного Toll /ІЛ-1 рецепторного (Toll /IL-1 receptor) домену, який дістав назву TIR-домена. LRR-домен здійснює розпізнавання бактерійних патернів і передачу сигналу, а TIR-домен – це консервативний пептид, який здійснює взаємодію між білками.

Вважається, що кожен мікроорганізм (бактерія чи вірус) можуть бути лігандами до одного чи кількох TLR.

Особливості регуляції мікроорганізмами активності TLR вказані в таблиці 4.

Таблиця 4

Експресія tlr регулюється наступною бактеріальною мікрофлорою

Види TLR	Діюча речовина	Збудники
TLR-1	Тріациліпопептиди, модулін, М. tuberculosis	Грам +/-
TLR-2	Бактеріальні ліпопротеїди, пепдитоглікани, ліпотейхоєві і мануронові кислоти, зимозан	Грам +/-, гриби, віруси
TLR-3	Двохланцюгова РНК	Віруси
TLR-4	Ліпополісахариди, HSP60, бактерії-коменсали, ЛПС, полімерні малуронові кислоти	Грам +/-, віруси
TLR-5	Флагелін	Грам +
TLR-6	Діацелінопептиди, ліпотейхоєва кислота, зимозан, модулін	Грам +, гриби
TLR-7	Синтетичні речовини, одноланцюгова РНК	Віруси
TLR-8	Синтетичні речовини, одноланцюгова РНК	Віруси
TLR-9	Неметильовані СрG-ДНК	Грам +/-
TLR-10	Невідомий

При стимуляції TLR активована імунокомпетентна клітина починає продукувати фактор некрозу пухлин (TNF-α). Рецептори до TNF-α експресовані на всіх клітинах організму, їх помірна стимуляція викликає активацію кіназ і розвиток запалення в тканинах, а сильна стимуляція – активацію капсаз і апоптоз клітин.

Функція TLR в GALT:

• Реалізують можливість відрізнити патогенну і непатогенну мікрофлору, забезпечують розвиток запалення на патоген і толерантність на непатогенну мікрофлору.

• Активують транскрипційну активацію низки генів, які індукують імунну й запальну відповідь.

• Контролюють індукцію адаптивної (специфічної) Th1 відповіді і відіграють важливу роль в Th2-залежній імунній відповіді за рахунок посилення інтенсивності дозрівання дендритних клітин.

• Активація певних TLR сприяє зміні фенотипу і функції дендритних клітин. TLR на дендритних клітинах можуть моделювати синтез цитокінів (TNF-β, IL-6, TLR-12). Дендритні клітини, стимульовані TLR-2 і TLR-4 продукують відповідно IL-12 і IL-10.

• Нормальні епітеліальні клітини конститутивно експресують TLR-2, TLR-5 і невелику кількість TLR-4

• мРНК TLR-4 і СD14 експресуються значною мірою в дистальних, TLR-2 – в проксимальних відділах кишки.

Природжений імунітет має наступі переваги:

• фактори природженого імунітету відповідають на пошкоджуючий антиген дуже швидко і не потребують попередньої активації;

• на клітинах природженого імунітету експресуються рецептори, які розпізнають мікроорганізми і не змінюються протягом життя людини;

• фатори природженого імунітету виявляють селективні властивості, тобто не атакують антигенні структури власних клітин;

• природжений імунітет формується незалежно від розвитку адаптивної специфічної імунної відповіді.

Суттєвими недоліками природженого імунітету є:

• з метою знищення чужорідного антигену відбувається мобілізація одночасно всіх факторів природженого імунітету, що часто закінчується неадекватноою бурхливою реакцією та розвитком ускладнень;

• фактори природженого імунітету нездатні специфічно розпізнавати патоген та вибіркого впливати на нього;

• фактори природженого імунітету після контакту з патогеном не формують імунологічну пам’ять.

Л е к ц і я 2

НАБУТИЙ ІМУНІТЕТ

__________________________________________________________________

Формування набутого (адаптивного. специфічного) імунітету пов’язане з реалізацією специфічних функцій лімфоцитів внаслідок контактів з певними видами антигенів. Антигенспецифічні реакції цих клітин розвиваються і закріплюються у відповідь на масове проникнення антигенів у внутрішнє середовище організму. Такий тип імунітету починає формуватися з моменту народження дитини, набувається, зміцнюється з віком та послаблюється в старості.

Особливості набутого імунітету:

1. Набутий імунітет реалізується через синтез специфічних антитіл (гуморальний) та активацією специфічних лімфоцитів (клітинний імунітет).

2. Індуцибельність набутого імунітету полягає в тому, що синтез специфічних антитіл та утворення специфічних лімфоцитів відбувається лише при попаданні патогенну в організм.

3. Імунна пам'ять виробляється за участю Т- і В-лімфоцитів пам’яті.

4. У розвитку набутого імунітету приймають участь наступні імунокомпетентні клітини: антигенпрезентуючі клітини (моноцити/макрофаги, дендритні клітини тощо), Т-лімфоцити і В-лімфоцити.

Традиційно розрізняють імунну відповідь за двома типами: гуморальним – продукція специфічних антитіл та клітинним – утворення клонів антигенспецифічних лімфоцитів. Суть відповіді за гуморальним типом полягає в синтезі специфічних імуноглобулінів (антитіл) плазматичними клітинами, в які перетворюються В-лімфоцити, яким Т-лімфоцити передали інформацію про структуру патогенну, що потрапив у організм. Суть відповіді за клітинним типом полягає в тому, що в місце проникнення антигену, де вже активно працюють макрофаги, гранулоцити, NК клітини, мігрують та нагромаджуються специфічні імунні клітини (лімфоцити). При цьому типі імунної відповіді головну роль відіграють Т-лімфоцити, які здатні синтезувати цитокіни та знищувати клітини-мішені.

Антигени – це чужорідні субстанції, які володіють наступними властивостями: імуногенністю - здатністю викликати проти себе специфічну імунну відповідь у вигляді синтезу антитіл чи утворення специфічних лімфоцитів та антигенністю - здатністю специфічно з΄єднуватися з утвореними антитілами (як вільними, так і з тими, які виконують роль рецепторів В-лімфоцитів) та з відповідними рецепторами Т-лімфоцитів. Антигени - це речовини, які можуть мати як екзогенне, так і ендогенне походження і розпізнаються специфічними антитілами або Т-клітинним антигенрозпізнаючим рецептором (ТКР). Антигенність характеризується авідністю (ступінь відповідності та міцність зв’язку між епітопом антигену та специфічними антитілами) та афінністю (сумарна сила, з якою зв’язуються між собою епітопи та антитіла на всьому протязі антигену).

Епітоп (антигенна детермінанта) – це місце на антигені чи в його середині, яке специфічно реагує з антитілом. Розрізняють лінійні епітопи (амінокислоти з’єднані послідовно) та конформаційні (амінокислоти утворюють клубочок). Антиген, який складається з великої кількості епітопів, називається полівалентним.

Гаптени – це прості хімічні структури з малою молекулярною масою, які нездатні викликати імунну відповідь, однак вони здатні приєднуватися до білкового антигену (глобулінів, альбумінів, синтетичних пептидів тощо), в результаті чого їх молекулярна вага збільшується, і вони переходять в клас антигенів, набуваючи імунологічних властивостей. Таким чином, антиген, який володіє тільки антигенністю, називається гаптеном. Імуногенність вони набувають тільки після з'єднання з носієм - молекулою білка. При цьому, хімічну субстанцію гаптену розпізнає В-лімфоцит, а Т-лімфоцит розпізнає білкову частину.

Суперантиген – це антиген, який реагує з Т-клітинно-розпізнаючим рецептором (ТКР) CD4⁺-лімфоцитів, оминаючи традиційний механізм презентації за допомогою молекул HLA ІІ класу, що приводить до утворення великого комплексу, до складу якого входять: неперетравлений патоген + Т-клітинний рецептор (ТКР) CD4⁺-лімфоциту+молекули HLA ІІ класу антигенпрезентуючої клітини. Це стає причиною надзвичайно сильної стимуляції як Т-, так і В-лімфоцитів.

За ступенем чужорідності антигени поділяються на: автологічні; сингенні; алогенні; ксеногенні; секвестровані; за специфічністю: видова, групова, стадіоспецифічна, органна, тканинна, органоїдна; за хімічним складом: білки; ліпіди; нуклеопротеїни; глікопротеїни; полісахариди. Найсильнішою імуногенністю володіють білки, нуклеопротеїди і глікопротеїни; найслабшою– полісахариди і ліпіди (їх можна віднести до гаптенів). Гетерогенні антигени (перехресно реагуючі) – антигени, які за своєю специфічністю є загальними для всіх видів організмів (тканин), наприклад, ДНК. Мімікрія антигенів – це схожість антигенів вірусів, бактерій, інших інфекційних збудників з клітинними антигенами людини.

Антигени поділяються на тимуснезалежні та тимусзалежні. Тимуснезалежними називаються ті антигени, синтез антитіл до яких здійснюється В-лімфоцитами без участі Т-хелперів; при цьому синтезуються лише антитіла класу IgM та не формується імунологічна пам’ять. Це антигени, які містять у великій кількості епітопи однакової структури. Частіше до тимуснезалежних антигенів відносяться гриби, ліпополісахариди бактеріальних стінок, декстран та PPD (очищений препарат туберкуліну). Тимуснезалежних антигенів є менше. Тимусзалежні антигени – це антигени, імунна відповідь на які здійснюється з обов’язковою участю макрофагів та Т-лімфоцитів-хелперів; при цьому синтезуються антитіла всіх п’яти класів та формується імунологічна пам’ять.

Ад΄юванти – це субстанції, які індукують імунну відповідь за рахунок посилення експресії імуногенних молекул без зміни їх хімічних властивостей.