Основні види протипаразитарного імунітету

Природжений (неспецифічний) протипаразитарний захист	Нейтрофіли - фагоцитоз-для “малих”паразитів Ендоцитоз - для “великих” паразитів Макрофаги -NО-залежна цитотоксичність Еозинофіли, тромбоцити - цитотоксична активність проти паразитів, опосередкована антитілами
Набутий (специфічний) протипаразитарний захист	Т-хелпери - стимулюють синтез специфічних антитіл, сприяють виділенню цитокінів, які активують гранулоцити і макрофаги (IFN-γ, IL-12) Т- цитотоксичні лімфоцити - активні до внутрішньоклітинних паразитів Специфічні антитіла - гальмування інвазії, активація системи комплементу, активація синтезу Ig Е, антитілозалежна цитотоксичність

Механізми захисту збудників від факторів імунної системи

1. Механізми уникнення мікроорганізмів реакцій комплемент-залежного цитолізу:

• капсули мікроорганізмів (менінгококи, стрептококи, кишкова паличка) містять велику кількість сіалових кислот, що робить їх схожими на людські клітини, у результаті чого С3b компонент комплементу взаємодіє не з мікроорганізмом, а з клітинами господаря;

• складові компоненти капсул мікроорганізмів не володіють імуногенністю і не викликають активацію компонентів комплементу;

• відомо, що ліпополісахарид, який входить до складу токсину деяких інфекційних агентів (кишкова паличка, сальмонели), активують С3 b не на цитоплазматичній мембрані збудника, а на відстані від нього, у зв’язку з чим утворений мембран-атакуючий комплекс не знищує мікроорганізм;

• завдячуючи своїм мембранним протеолітичним ферментам, інфекційний агент може руйнувати мембранатакуючий комплекс, який утворюється при активації системи комплементу;

• для деяких мікроорганізмів (стрептококи, стафілококи) характерна наявність на зовнішній мембрані товстого пептидогліканового шару, стійкого до мембранатакуючого комплексу;

• мікроорганізми продукують «білки-пастки», які зв’язують/нейтралізують певні компоненти комплементу і унеможливлює утворення мембран-атакуючого комплексу.

2. Механізми уникнення мікроорганізмів від впливу моноцитів і макрофагів:

• мікроорганізми виділяють репеленти - речовини, які блокують хемотаксис;

• продукують токсини, які руйнують макрофаги (стафілококи);

• мікроорганізми стійкі до бактерицидної дії продуктів «кисневого вибуху» (містять фермент каталазу, який руйнує перекис водню та супер-аніон-дисмутазу, яка руйнує проміжні продукти перекисів);

• мікроорганізми (туберкульозна паличка, лейшманія) мають щільну капсулу, до складу якої входять ліпідоподібні елементи, а паразити - міцну кутикулу, які оберігають збудник від токсичної дії кисню;

• деякі мікроорганізми (туберкульозна паличка, бруцели, лістерії) сприяють відкладанню в мембрані фагосоми фагоцитуючих клітин полісахаридів і циклічного аденозин-монофосфату (сАМР), в результаті чого відсутній процес об’єднання фагосоми з лізосомою, порушується процесінг, що стає причиною персистенції збудника в моноцитах/макрофагах;

• деякі мікроорганізми (лістерії) здатні розчиняти фагосомну мембрану, в результаті чого не відбувається процесінг;

• деякі мікроорганізми знижуючи чутливість моноцитів/макрофагів до IFN-γ, пригнічують їх активність;

• деякі мікроорганізми пригнічують здатність моноцитів/макрофагів експресувати молекули HLA І і ІІ класів, порушуючи при цьому презентацію антигенів збудника.

3. Мікроорганізми експресують на своїй поверхні високо імуногенні антигени, які відносяться до другорядних (непротективних) антигенів; на ці антигени формується активна імунна відповідь, мікроорганізм згодом «скидає» з своєї поверхні ці антигени і перетворюється в R- чи L-форму.

4. Антигенна мінливість мікроорганізмів.

5. Деякі структури мікроорганізмів (протеїн А стафілококів, глікопротеїни герпесвірусів) подібні до рецепторів Fc-фрагменту імуноглобулінів, адсорбують на своїй поверхні антитіла, які «екранізують» захищають збудник від впливу інших факторів імунної системи.

6. Мікроорганізми продукують протеази, які руйнують антитіла.

7. Деякі мікроорганізми (цитомегаловірус, аденовіруси) стимулюють утворення білків, які знижують експресію молекул HLA І класу, в результаті чого блокується активність Т-цитотоксичних лімфоцитів.

8. Віруси містять гени, які кодують утворення розчинних білків, гомологічних цитокіновим рецепторам (ІЛ-1b, TNF-α, INF-γ), які притягують цитокіни і нейтралізують їх.

9. Віруси індукують утворення цитокін-подібних білків (ІЛ-10), які знижують активність імунної системи.

10. Найпростіші (трихінели) і гельмінти (ехінокок) утворюють захисні цисти з колагенових і фібринових волокон.

11. Мікроорганізми стимулюють синтез циконінів й інших речовин (наприклад, простагландинів), які знижують активність імунної системи.

12. Мікроорганізми, змінюючи співвідношення між CD4⁺/CD8⁺ в сторону активації гуморальної ланки, сприяють несприятливому перебігу інфекційного процесу.

Інфекції супроводжують людину на всьому її життєвому шляху. Імунна система в процесі еволюції удосконалила свої протиінфекційні механізми, а інфекційні збудники у відповідь на це відшліфували свої способи «втечі» від захисних впливів організму. Ця боротьба, або краще назвати – змагання, продовжуються і тепер.

Розвиток клінічної імунології за останні десятиріччя дав потужний внесок у поглиблення розуміння патогенезу як окремо взятих інфекційних хвороб, так і сформованих за їх тригерного впливу імунопатологічних синдромів (алергічного, автоімунного, імунодефіцитного тощо). Нові сучасні знання спричинили появу нових імунотропних препаратів для лікування інфекційних хвороб і синдромів, а також нових підходів до профілактики інфекцій.

Л е к ц і я 9

ОНКОІМУНОЛОГІЯ

За даними Міжнародного агентства з дослідження раку (МАДР) у світі протягом 2000року було зареєстровано біля 100 млн. хворих на рак, а згідно прогнозів експертів у 2020 році таких хворих буде 16 млн. За останні 10 років у країнах Європейського союзу захворюваність на рак зменшилась на 16% за рахунок впровадження програми «Європа проти раку», скеровану на первинну профілактику раку (боротьба з тютюнопалінням, модифікація харчування в сторону збільшення вживання овочів, фруктів, зменшення калорійності харчових продуктів, зменшення негативного впливу УФО, скринінг та рання діагностика раку тощо).

На теперішній час основні причини формування раку наступні: тютюнопаління (30%), неправильне харчування (35%), зловживання алкоголем (2-3%), негативний вплив на організм шкідливих професійних факторів (4-5%), інфекційні агенти (10%) – віруси гепатитів В і С, вірус папілом людини 16 і 18 типів, вірус Епштейна-Барра, віруси герпесу людини 6 і 7 типів, вірус Т-клітинного лейкозу, Helicobacter pylori тощо; ультрафіолетове проміння (2-3%), іонізуюча радіація (4-5%), забруднення шкідливими речовинами атмосфери, води, харчових продуктів (1-2%).

Пухлину визначають як патологічний процес, який характеризується безперервним розмноженням клітин, що не підлягає регуляторному впливу організму. Злоякісні пухлини, на відміну від доброякісних, характеризуються також й аплазією (втратою ознак диференціювання), інвазивним ростом та метастатичним поширенням.

Кожна нормальна соматична клітина людського організму має здатність до обмеженого числа клітинних поділів (близько 100 мітозів). Це обмеження зумовлене роботою біологічного молекулярного годинника, який контролює процес апоптозу – генетично запрограмованої клітинної смерті. Механізм обмеження розміщений у теломерах – ділянках на обох кінцях кожної хромосоми. При кожному мітозі розміри теломери зменшуються і після приблизно 80-100 мітозів запас триплетів вичерпується й активується ген апоптозу. Проте, під час ембріонального розвитку і в статевих клітинах діє специфічний фермент – теломераза, який попереджує її 177вкорочення при мітозах, відтворюючи, при необхідності, втрачену довжину хромосоми. Аналогічно цьому, більшість атипових клітин можуть “вмикати” ген, який контролює активність теломерази, «вимикати» ген апоптозу, що дозволяє цим клітинам продовжити тривалість свого життя та постійно проліферувати. Теломераза відноситься до низки ферментів - зворотніх транскриптаз, які знаходяться в РНК-вірусах (наприклад, ВІЛ). Цей факт вносить певні уточнення щодо вірусної теорії онкогенезу і дає шанси сподіватися на ефективність лікування певних типів пухлин такими препаратами як інгібітори зворотної транскриптази, які успішно використовують при лікуванні ВІЛ-інфекції/СНІДу. Таким чином, вирішальну роль в онкогенезі відіграє апоптоз, механізми якого при цій патології порушені. У процесах апоптозу центральна роль належить цитокінам – фактору некрозу пухлин (TNF-α), інтерлейкінам,Fas-структурам (білки смерті), сигнал від яких передається на систему протеаз-каспаз з наступною активацією фосфоліпази і транслокази – ферменти, які запускають перебудову клітинної мембрани.

На пухлинну клітину діє багато чинників з боку ураженого нею організму – алогенне гальмування нормальними клітинами росту атипових клітин; кейлонове інгібування; канцероліз, індукований ліпопротеїдами крові; гормони. Але основним фактором впливу є імунна система. Протипухлинний ефект досягається за рахунок безпосередніх контактів клітин імунної системи з пухлинними антигенами, які експресовані на пухлинній клітині, а також опосередковано – через розчинні цитокіни та гормони.

Доведено, що в організмі людини щохвилини утворюється кілька сотень клітин-мутантів, які формують пухлину. Однак, ці клітини знищуються факторами імунної системи. У тих випадках, коли на організм одночасно діють різні шкідливі фактори, імунна система невзмозі виконати свою антибласну функцію, що й сприяє росту пухлинної маси.

Фактори, які вказують на роль імунної системи в розвитку пухлин:

• спонтанна ремісія пухлини чи тривала відсутність росту пухлини;

• у дітей з вродженими імунодефіцитом частота формування пухлин збільшується 100-1000 разів;

• інфільтрація пухлини лімфоцитами і макрофагами;

• після оперативного видалення пухлини, атипові клітини в крові виявляються в кожного хворого, однак метастази формуються не у всіх;

• виявлення специфічних антитіл до пухлинних антигенів;

• зниження активності імунної системи в онкохворих;

• висока частота формування пухлини на тлі зниженої активності імунної системи, наприклад у хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД – саркома Капоші, лімфоми ШКК і нервової системи; на системні хвороби сполучної тканини – лімфоми, рак легень і бронхів, поліцитемія, хронічний мієлолейкоз, мієлома.

Критичні вікові періоди розвитку пухлин:

1. дитячий вік (період становлення імунної системи);

2. юнацький вік (перебудова гормональної регуляції імунної системи);

3. похилий вік (період зниження активності імунної системи).

За даними ВООЗ 60%-70% пухлин виникають власне в ці періоди життя. На формування пухлин впливають шкідливих факторів довкілля, соціально-економічна ситуація в країні та генетична схильність щодо формування пухлин.

Пухлинні антигени – це патологічно змінені (під впливом фізичних, хімічних, вірусних та інших факторів) автоантигени організму людини, які поділяться на наступні групи:

1. антигени, які присутні і на пухлинних, і на нормальних незмінених клітинах (наприклад, антиген, який кодується геном CAMEL і презентується молекулами HLA-A2, має епітоп MLMAQEALAFL, присутній на пухлинних клітинах меланоми та нормальних клітинах яєчка, плаценти, серця, скелетної м΄язової тканини, підшлункової залози);

2. диференційовані антигени, які присутні на пухлинних клітинах і на нормальних клітинах, з яких походить пухлина (в основному, це пухлинно-асоційовані антигени-протеїни – меланоцитні антигени, простатичний антиген, тирозиназа тощо);

3. «спільні» антигени, які присутні на пухлинах кількох типів (наприклад, антиген, який кодується геном MAGE-A1 і презентується молекулами HLA-A1, має епітоп EADPTGHSY, присутній на клітинах меланоми, пухлин молочної залози, пухлин легень);

4. онкофетальні або пухлинно-ембріональні антигени - присутні на ембріональних тканинах; в нормі зникають після народження в процесі диференціації клітин (α-фетопротеїн, раково-ембріональний антиген);

5. пухлинно-специфічні трансплантаційні антигени - відіграють значну роль у процесах відторгнення пухлини завдяки формуванню клітинної імунної відповіді; в пухлинах вони є різними, коли виникають під впливом канцерогенів та ідентичні, коли виникають під впливом онковірусів;

6. вірус-специфічні антигени – характерні виключно для вірус-специфічних пухлин (наприклад, онкобілки Е6 і Е7 папіломавірусного раку шийки матки).

7. антигени, які зв‘язані з клональною перебудовою генів імуноглобулінів і асоційовані з індивідуальним імунологічним портретом мієломи, В-клітинної лімфоми;

8. пухлинно-асоційовані антигени - антигени, які специфічні до пухлин і присутні тільки на пухлинних клітинах (як правило, пухлини людини не мають специфічних пухлинних антигенів, але є винятки, наприклад, бета-катенін, змінений через точкові мутації, який презентується молекулами HLA-A24, має епітоп SYLDSGIHF, присутній тільки на клітинах деяких видів меланоми).

До пухлинно-асоційованих антигенів відносяться наступні антигени:

• антигени з мутаціями (мутовані) – епітопи антигенів, які кодуються в результаті пухлинно-специфічних мутацій в онкогенах або в супресорних генах, або з‘являються в результаті збільшення експресії того чи іншого генетичного елементу (мутації генa ras, перебудова в гені bcr/abl, суперекспресія гена Her-2/neu, мутація в гені р53);

• немутовані антигени – антигени, які присутні на пухлинних клітинах різного гістогенезу (MAGE, BAGE, RAGE i NY-ESO).

Найбільш імуногенними є пухлини, які формуються під впливом УФО і вірусів. Найменш імуногенними виявились пухлини, які формуються під впливом хімічних речовин.

Як було вказано вище, існують специфічні антигени, присутні в новоутворах, в патогенезі яких задіяні віруси:

Віруси

Пухлина

Вірус гепатиту В	Рак печінки
Вірус Епштейн-Барра	Лімфома Беркіта, В-лімфоцитарні лімфоми (у хворих на імунодефіцит, хворих на СНІД, в осіб після трансплантації), рак ротової порожнини
Віруси папіломи людини: HPV-16, HPV-18, рідше HPV-33, HPV-52, HPV-5, HPV-6	Рак шийки матки, піхви Рак шкіри Epidermodуsplasia verucciformis
Людський Т-лімфоцитотропний ретровірус (HTLV-1)	Гострий Т-лімфоцитарний лейкоз дорослих

Вплив вірусів на процеси онтогенезу залежить від наступних факторів:

• наявність на клітинах мішенях тканин і органів специфічних для вірусу рецепторів;

• здатність вірусу стимулювати проліферацію уражених ним клітин людини;

• підсилюючий вплив на онтогенез шкідливих факторів довкілля (УФО, хімічні речовини, стреси, тютюнопаління, професіні шкідливі фактори тощо) та синергічна робота з ними вірусів;

• наявність імунодефіцитного стану та функціональна недостатність механізмів протипухлинного нагляду.

Механізми імунного розпізнавання пухлинних антигенів.

Розпізнавання пухлинних антигенів здійснюється за допомогою Т-лімфоцитів та антитіл.

1. Розпізнавання пухлинних антигенів Т-лімфоцитами (стосується антигенів, які презентуються CD8⁺-лімфоцитам за допомогою молекул HLA 1 класу. Відомо, що зменшення на пухлинних клітинах ступеню експресії або повна відсутність молекул HLA класу I корелює з ступенем злоякісності новоутвору. Відомі також пухлинні антигени, які презентуються CD4+лімфоцитам (Т-хелперам) за допомогою молекул HLA класу II, в т.ч. молекулами HLA-DR;

2. Розпізнавання пухлинних антигенів за допомогою антитіл здійснюється щодо наступних пухлинних антигенів:

• антигенів В-клітинних лімфом з рецепторами CD19, CD20, CD21, CD2, CD37;

• раково-ембріонального антигену (РЕА/CEA з рецептором СD66e, який присутній на клітинах пухлини товстої кишки, підшлункової залози, шлунку);

• α-фетопротеїну (на пухлинних клітинах і на нормальних клітинах печінки, жовчного міхура);

• пухлинного антигену СА-125, присутнього на клітинах пухлин яйника, підшлункової залози, легень;

• простатоспецифічного антигену (PSA), присутнього як на ембріональних клітинах, так і на пухлинних клітинах простати;

3. Розпізнівання пухлинних антигенів Т-лімфоцитами спільно з антитілами (найчастіше це стосується раково-ембріонального антигену (РEA/СЕА).

У розвитку пухлини приймають участь наступні фактори імунної системи: антибластні фактори імунної системи, фактори імунорезистентності пухлини, фактори, які пригнічують активність імунної системи та посилюють ріст пухлини.

І. Антибластні фактори імунної системи

Ефекторні протитипухлинних фактори:

• NK-клітини(здійснюють клітинно-опосередковану цитотоксичність, стримують ріст пухлини – цитостаз, руйнують пухлинні клітини – цитоліз);

• Т-цитотоксичні лімфоцити-T-ЦТЛ (працюють проти пухлини після їх стимуляції антитілами при участіHLA1 класу; активізують моноцити/макрофаги);

• цитокіни -IL-4,IL-5,IL-6 (стимулюють В-лімфоцити щодо синтезу специфічних протипухлинних антитіл);IFN-γ (стимуляє макрофаги); хемокіниCXCL10–IPI10,CXCL9-MIG,CXCL4-PF4 (гальмують розвиток судин в пухлинній тканині);TNF-α;

• активовані макрофаги(знищують пухлинні клітини безпосередньо або опосередковано через синтезTNF-αтаIL-1) танейтрофіли(здійснюють фагоцитоз через опсонізаціюIgG, С3в,NК);

• антитілозалежна клітинна цитотоксичність(найбільш ефективно знищує пухлинні клітини пентомерIgМ, однак він, в основному працює в крові і його концентрація в хворих на онкопатологію зменшується; мономернийIgGвиступає в ролі блокуючих (захисних) антитіл - сприяє росту пухлини, однак володіє і протипухлинною дією, активуючи Т-ЦТЛ, моноцити/макрофаги);

• комплемент-опосередкована цитотоксичність антитіл(частіше активація системи комплементу проходить за альтернативним шляхом).

Природні протипухлинні механізми можна згрупувати за двома напрямками їх дії:

1) активізація функцій моноцитів/макрофагів (моноцити/макрофаги активують Т-хелпери; сприяють синтезу ІЛ-12, який активізує Тh1 та NК; секреції прозапальних цитокінів IL-1, IL-6, TNF-α, посилюють процеси запалення та інтеграції захисних сил);

2) активізація Т-хелперів (підвищення синтезу IL-2, який стимулює проліферацію Т-хелперів, Т-ЦТЛ, моноцитів/макрофагів, NК; синтезу IFN-γ, TNF-α для посилення протипухлинного впливу моноцитів-макрофагів; синтезу IL-3 та колонієстимулюючих факторів для стимуляції кровотворення).

Відомо, що цитокіни володіють гальмуючим та стимулюючим впливом на ріст пухлини.

Гальмуюча протипухлинна дія цитокінів:

1. IL-4, IL-5, IL-6 - сприяють синтезу В-лімфоцитами специфічних протипухлинних антитіл;

2. IL-2 - активізує протипухлинну функцію макрофагів; сприяє диференціації та активації Т-цитотоксичних лімфоцитів;

3. IFN- γ - активізує NК клітини;

4. TNF-α, -β - безпосередньо знищують пухлинні клітини або гальмують їх проліферацію;

5. хемокіни ІР-10, MIG і PF-4 - притягують до пухлини нейтрофіли, моноцити, лімфоцити, які інфільтрують пухлинну тканину; гальмують ангіогенез в пухлині.

Стимулююча протипухлинна дія цитокінів:

1. хемотактичні фактори для моноцитів і макрофагів (MCP) сприяють виділенню ними ростових факторів M-CSF, MG-CSF, EGF, PDGF, які пришвидшують ріст пухлини;

2. трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) стимулює ріст пухлини, знижує активність імунної системи.

ІІ. Фактори імунорезистентності пухлини

На сучасному етапі виділені наступні імунологічні механізми, які впливають на ріст пухлини:

• слаба імуногенністьпухлинних антигенів;

• постійна модифікація, маскуваннята селекціяімунологічно стійких пухлинних антигенів;

• “вислизання” пухлинних антигенів з-під контролю факторів імунної системи;

• виділення розчиннихпухлинних антигенів;

• порушення функції Т-лімфоцитів, шляхом зменшенням експресії антигенуCD3, який зв΄язаний з рецепторомTCR(спостерігається при деякій окопатології, автоімунних хворобах та вірусних інфекціях);

• формування резистентності до апоптозу; пухлинні клітини втрачають рецептор доTNF-α; на цих клітинах з’являютьсяFas-L;

• підвищення активності регуляторно-супресорних Т-лімфоцитів та мієлоїдних супресорних клітин (гетерогенна група зрілих та незрілих мієлоїдних клітин, макрофаги, гранулоцити, дендритні клітини);

• підвищення активності антиідіотипових антитіл, які можуть імітувати своєю просторовою будовою пухлинні антигени;

• підвищена експресія на пухлинних клітинах рецепторів для колонієстимулюючих росткових цитокінів, в результаті чого посилюється проліферативна активність пухлинних клітин;

• стимуляція специфічними антитілами (IgM) росту пухлинних клітин, які в малих концентраціях посилюють проліферацію пухлинних клітин.

ІІІ. Фактори, які пригнічують активність імунної системи та

посилюють ріст пухлини

Особливий імунологічний феномен, який сприяє розвитку новоутвору, називається “імунологічним прискоренням”. Доведено, що він реалізується при участі наступних механізмів:

• пухлинні антигени блокують специфічні Т-цитотоксичні лімфоцити (особливо ті пухлин, які схильні до некрозу);

• протипухлинні антитіла, які не здатні активізувати систему комплементу, приєднуються до поверхневих пухлинних антигенів і блокують доступ до них ефекторних клітин;

• комплекси антиген-антитіло опсонізують ефекторні клітини і сприяють їх знищенню макрофагами, передаючи при цьому супресивний “сигнал” В-лімфоцитам;

• розчинні адгезивні молекули (ICAM-1) блокують взаємодію лімфоцитів з пухлинними клітинами;

• антитіла проти TCR-рецептора стимулюють “імунологічне прискорення”;

• Т-лімфоцити регуляторно-супресорні гальмують протипухлинну відповідь;

• макрофаги та моноцити здійснюють простагландин-залежну супресію імунної протипухлинної відповіді;

• цитокіни (TGF-β,IL-10,VEGF), синтезовані пухлинними клітинами, володіють імуносупресивними властивостями;

• пухлинні клітини можуть синтезувати інгібітори серинових протеаз (гранзимів);

• на деяких пухлинних клітинах експресований ліганд для білку Fas, завдяки якому вони індукують апоптоз Т- цитотоксичних лімфоцитів.

Таким чином, всі антибастні та пробластні імунологічні механізми можна поділити на: 1) імуносупресивні, 2) імуноселективні, 3) імуномодулюючі.

1. імуносупресія:екзогенного походження (деякі ліки, вірусні інфекції); ендогенного походження (клітини-супресори та супресорні фактори;

2. імуноселекція: зменшення експресії молекулMHC; відсутність костимулюючих молекулCD80 таCD86 на пухлинних клітинах; слабка імуногенність пухлинних антигенів; наявність різниз пухлинних антигенів на первинній пухлині та на клітинах метастазів; утворення розчинних форм пухлинних антигенів; пухлинні клітини, втрачаючи рецептор доTNF, стають резистентними до апоптозу; на пухлинних клітинах посилюється експресія рецепторів до ростових факторів.

3. імуномодуляція (уникнення імунологічного нагляду): маскування антигенів на пухлинних клітинах; утворення комплексів пухлинних антигенів із специфічними антитілами і блокування відповідних ефекторних клітин; стимуляція росту пухлинних клітин специфічними антитілами (в основному,IgM); опсонізація і знищення клітин, здатних фагоцитувати пухлинні клітини; активація антиідіотипічних антитіл; стимуляція росту пухлинних клітин продуктами синтезу лімфоцитів; підвищення продукції макрофагами фактору росту пухлин, фактору росту судин ендотелію; утворення блокуючих антитіл (підвищена продукціяIgG); посилений синтез ПГЕ2, α-2-макроглобуліну, які інгібують імунну відповідь; пригнічення процесу проліферації стовбурових клітин та диференціації їх в Т- та В-лімфоцити; пухлинні клітини продукуютьIL-6,IL-10, які пригнічують функції Тh1,NК, макрофагів.