Ефекти регуляторних цитокінів, які продукуються астроцитами і клітинами мікроглії

Цитокіни	Клітини-продуценти НС	Основні ефекти цитокінів
IL-1	Мікроглія	Стимуляція фагоцитозу, посилення адгезії ендотеліальних клітин, гіпертермія, стимуляція білків гострої фази запалення
IL-2	Астроцити Мікроглія	Стимуляція проліферації і диференціації клітин, активація цитотоксичності макрофагів
IL-3	Мікроглія	Проліферація прогеніторних астроцитів і олігодендрогліоцитів
IL-6	Астроцити Мікроглія	Активація синтезу білків гострої фази
IL-8	Астроцити Мікроглія	Активація процесів хемотаксису, стимуляція процесів ангіогенезу
IL-10	Астроцити Мікроглія	Пригнічення синтезу цитокінів
IL-11	Мікроглія	Пригнічення синтезу прозапальних цитокінів. Проліферація прогеніторних астроцитів і олігодендрогліоцитів
IL-13	Мікроглія	Пригнічення синтезу прозапальних цитокінів
IL-15	Астроцити Мікроглія	Стимуляція проліферації і диференціації клітин, активація цитотоксичності макрофагів
IL-17	Мікроглія	Активація експресії IL-6, IL-8, ICAM
IL-18	Мікроглія	Індукція синтезу γ-IFN
TNF-α	Астроцити Мікроглія	Активація макрофагальної активності мікроглії, активація експресії ICAM, посилення адгезії ендотеліальних клітин, активація синтезу білків гострої фази, стимуляція ангіогенезу, підвищення експресії молекул HLA ІІ класу
IFN-γ	Астроцити Мікроглія	підвищення експресії молекул HLA І і ІІ класу, активація макрофагальної і противірусної активності мікроглії, активація експресії ICAM, посилення адгезії ендотеліальних клітин
IP-10	Мікроглія	Активація хемотаксису, цитотоксичної активності, пригнічення процесі ангіогенезу

Антигенпрезентуючі клітини нервової тканини

Нервова тканина відносно бідна на антигенпрезентуючі клітини (АПК), однак дендритні клітини, макрофагоподібні астроцити і мікрогліальні клітини, олігодендроцити і ендотеліоцити капілярів головного мозку, які експресують молекули HLA системи, здатні попадати в нервову тканину в великій кількості. При порушенні гематоенцефалітичного бар’єру мієлоїдні дендритні клітини (CD4, CD11c, CD123) з’являються в мозку і спинномозковій рідині, мігруючи з периферичної крові. У нервовій тканині вони локалізуються в периваскулярних просторах і, ймовірно, відіграють центральну роль в індукції Т-хелперів 1 типу (Тh1) завдяки продукції IL-12. На думку дослідників, ці клітини підтримують у нервовій тканині хронічне запалення за типом сповільненої гіперчутливості.

Доведено, що астроцити та ендотеліоцити капілярів головного мозку, окрім антигенпрезентуючої функції формують гематоенцефалітичний бар’єр. Астроцити знижують цитотоксичні ефекти Т-лімфоцитів, секретують цитокіни, нейроспецифічні та нейротропні біологічно активні речовини, серед яких фактор росту глії (GDGF), фактор росту нервів (NGF), гліальний і мозковий нейротрофічний фактори (GDNF і BDNF), фактор росту фібробластів (FGF), інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1), циліарний нейротропний фактор (CNTF). Всі ці речовини скеровані на стабілізацію основних параметрів гомеостазу нервової тканини, приймають участь у процесах її регенерації, демаркації, локалізації патологічного процесу; контролюють утворення нейротоксинів та специфічних речовин, які приймають участь у передачі клітинних сигналів. Незважаючи на те, що астроцити експресують молекули HLA системи, вони нездатні експресувати ко-стимулюючі білки CD80 і CD86. Цей факт вказує на те, що астроцити не можна вважати повноцінними антигенпрезентуючими клітини. Окрім цього, активовані астроцити здатні пригнічувати імунну відповідь через їхній вплив на CD4⁺-лімфоцити, які після взаємодії з астроцитами переходять у стан анергії або апоптозу.

До справжніх макрофагоподібних клітин нервової системи відносяться клітини мікроглії - мононуклеарні фагоцити кістково-мозкового походження, які відповідно до локалізації поділяють на периваскулярні та паренхіматозні. Ці клітини здатні експресувати на своїй поверхні майже всі антигени, які специфічні для периферичних АПК, в т.ч. антигени HLA І і ІІ класів, рецептори для комплементу; антигени Т- і В-лімфоцитів; синтезують широкий спектр цитокінів. Для стимуляції проліферації Т-лімфоцитів у нервововій тканині необхідна взаємодія ко-стимулюючих антигенів АПК CD80 (B7-1), CD86 (B7-2), CD40 з відповідними молекулами CD28, CD152, CD154.

Транспорт лімфоцитів у мозок

Відомо, що мозок захищений від контакту з імунокомпетентними клітинами складним морфофункціональним утвором - гематоенцефалітичним бар’єром (ГЕБ). ГЕБ - двошарова п’ятимембранна клітинна структура, яка складається з ендотеліоцитів капілярів головного мозку, з’єднаних між собою щільними міжклітинними контактами складної молекулярної структури; базальної мембрани; серицитів; периваскулярної мікроглії; олігодендроглії і астроцитів.

Активовані Т-лімфоцити можуть проникати через ГЕБ, проходячи три послідовні стадії:

1) молекули адгезії (селектини) ендотеліоцитів контактують з Т-лімфоцитами, в результаті чого відбувається «ролінг» останніх по мембрані ендотеліоцитів;

2) рецептори лімфоцитів (CD11, CD18, CD40) міцно зв’язуються з рецепторами ендотеліоцитів сімейства ICAM, VCAM, VLA-4 ;

3) Т-лімфоцити, макрофаги, ендотеліоцити і АПК нервової системи продукують високі дози прозапальних цитокінів, металопротеаз, які розширяють і розрихляють міжендотеліальнні щільні контакти і зумовлюють пенетрацію лімфоцитів через ГЕБ.

Лімфоцити, які проникли через ГЕБ, мігрують тільки в периваскулярні зони, а не далі в нервову тканину і стають потужним джерелом синтезу цитокінів і хемокінів, які підвищують проникливість ГЕБ і формують запальний процес. Хемоаттрактантний ефект підтримується хемокінами двох груп: 1) α-хемокінами (IL-8, Mig, GCP-2, IP-10 тощо), які забезпечують хемотаксис нейтрофілів і Т-лімфоцитів; 2) β-хемокінами (MCP-1, MIP, RANTES тощо), які забезпечують хемотаксис моноцитів, базофілів і еозинофілів.

Вплив медіаторів та імунокомпетентних клітин на функцію периферичної нервової системи

Місцева дія цитокінів. Аналіз даних щодо застосування цитокінів та інтерферонів для лікування різних хвороб вказує на можливий їх вплив на психічний стан хворого. Загалом, цитокіни сприяють сонливості, підвищенню температури тіла, зниженню чи втраті чутливості, розвитку психічних порушень.

Цитокіни, які безпосередньо впливають на роботу мозку, можуть мати двояке походження:

1. Цитокіни походять з лімфоїдних органів і потрапляють у мозок через гематоенцефалітичний бар΄єр, пропускний контроль якого знижується під впливом високого рівня IL-1 та TNF-α. Цитокіни можуть впливати на мозок і опосередковано через активацію ендотеліоцитів судин мозку, з наступною продукцією оксиду азоту, простагландинів тощо. Периферичний синтез цитокінів одночасно може активувати транскрипцію генів, які регулюють експресію цитокінів в мозку.

2. Цитокіни можуть синтезуватися нервовими клітинами мозку (нейронами, астроцитами, олігодендроцитами та клітинами мікроглії), на яких часто експресовані рецептори для цитокінів, хоча інтенсивність їх експресії значно уступає їх експресії на клітинах лімфоїдних органів.

Вважається, що цитокіни нервової тканини можуть виконувати комплексну роль щодо розвитку патологічного вогнища, формування імунної відповіді на збудники інфекційних хвороб, ішемію або інші ушкодження мозку. Найбільш вивчений вплив прозапальних цитокінів.

Біологічні ефекти впливу гуморальних та клітинних факторів імунної системи на нервову тканину.

Існує два незалежних механізми впливу антитіл на клітини нервової тканини: 1) комплементзалежний - базується на проникненні антитіл через гематоенцефалітичний бар’єр, їх взаємодії з антигенами нервових клітин при участі компонентів комплементу з наступним руйнуванням (лізисом) останніх; 2) комплементнезалежний - фіксація антитіл на антигенних структурах клітин нервової тканини з наступною дезінтеграцією функцій як окремих нейронів, так і ЦНС загалом.

Антигенспецифічні CD8⁺-лімфоцити здійснюють основний цитолітичний контроль у нервовій тканині, скерований на елімінацію «хворих» нейронів та приймають участь у формуванні патологічних процесів, в основі яких лежить їх специфічне пошкодження. Молекули HLA І класу, які експресовані на нейронах і олігодендроцитах, взаємодіють з Т-клітинним рецептором Т-цитотоксичних лімфоцитів, у процесі чого можливе Ca^2+-залежне вивільнення з лімфоцита перфоринів і гранзимів, які викликають перфорацію мембрани нейронів та олігодендроцитів з фрагментацією їх ДНК. Клітини мікроглії та астроцити синтезують TNF-α, який ініціює механізми апоптозу нейронів і олігодендорицитів. Цитолітична активність гліальних клітин зв’язана з цитокіновою активацією IL-2, IL-15, IP-10, ІFN-γ, TNF-α.

Мозок посилає сигнали до лімфатичних органів двома шляхами: 1) через анатомічну нервову систему; 2) через вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники. Імунокомпетентні клітини, реагуючи на сигнали від нервової системи, можуть впливати на функціонування мозку, стимулюючи його залежність від синтезованих ними цитокінів та нейромедіаторів.

Лімфатичні органи інервуються нервовими закінченнями (норадренергічними, холінергічними та пептидергічними). Найчастіше це норадренергічні закінчення. Вони інервують центральні та периферичні лімфатичні органи. Нервові закінчення можуть утворювати щільні з΄єднання з лімфоцитами та макрофагами, котрі нагадують синапси (щілина між ними не перевищує 10 нм). У той же час на лімфоцитах та макрофагах наявні адренергічні рецептори (1, 2 і β2), пептидергічні та опіоїдні. Серед адренергічних рецепторів найкраще вивчена найчисельніша група β2-адренергічних рецепторів. Норадреналін, звязуючись з цими рецепторами, сприяє збільшенню рівня циклічного нуклеотиду АМР (цАМФ) у клітині з наступною активізацією каскаду кіназ.

До біохімічних механізмів, які зумовлюють єдність нервової, ендокринної та імунної систем, належать циклічні нуклеотиди - цАМФ-цГМФ - головні посередники (месенджери) передачі сигналів між цими системами. Відомо, що 3'5'-АМФ гальмуює фагоцитоз нейтрофілів, проліферацію і диференціацію лімфоцитів, формування клітинного і гуморального імунітету і, навпаки, 3'5' ГМФ - стимулює ці процеси. З іншого боку, виявлений зв’язок циклічних нуклеотидів з ендокринною системою. Так, гормони передньої долі гіпофізу (АКТГ, СТГ, лютеїнізуючий) сприяють підвищенню активності аденілатциклази і нагромадженю цАМФ у корі наднирників, щитоподібній залозі, яйниках. Дія гормонів задньої і середньої долей гіпофізу (вазопресин, окситоцин, меланостимулюючий гормон) опосередкована через цГМФ. Гормони паращитоподібних залоз (паратгормон, кальцитонін) змінюють вміст цАМФ у клітинах.

Безпосереднім ефектом дії норадреналіну на Т-лімфоцити є гальмування їх проліферації у відповідь на мітоген або антитіла анти-CD3 та супресія синтезу IL-2 та IFN-γ. Акумуляція цАМФ є також зв’язана із збільшеною продукцією IL-4, IL-5, IL-6 та IL-10, що вказує на активацію адренергічними рецепторами Тh2. Макрофаги відповідають на стимуляцію β-адренегічних чи опіоїдних рецепторів зниженням синтезу IL-6. Відповідь В-лімфоцитів є дуже диференційованою. Стимуляція β2-адренорецепторів гальмує проліферацію В-лімфоцитів, індуковану LPS або анти-імуноглобуліновими антитілами, однак підтримує проліферацію цих клітин на мітоген лаконоса та іономіцин.

У периферичних лімфатичних органах норадреналін підтримує первинну гуморальну імунну відповідь. Доведено, що норадреналін гальмує активацію комплементу.

У лімфатичній тканині, яка асоційована з шлунково-кишковим каналом (GALT), відмічається безпосередня взаємодія нервових закінчень і тучних клітин. Сигнал, який проходить нервовою дорогою, є достатнім для дегрануляції тучних клітин. Якщо такі асоціації наявні в інших органах (а все про це свідчить), то це пояснює механізм розвитку приступу ядухи в хворого на бронхіальну астму, причинним алергеном якого є пилок польових квітів, коли він бачить штучний букет.

Пептидергічні волокна присутні в кістковому мозку, тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах та лімфоїдній тканині, асоційованій з слизовими оболонками (MALT). Вони можуть містити соматостатин, субстанцію Р, нейропептид Y, пептид, генетично пов’язаний з кальцитоніном (calcitonin-gene-related peptide – CGRP), а також вазоактивний кишечний пептид (vasoactive intestinal polypeptide – VIP). Перших чотири можуть самостійно індукувати синтез цитокінів Т-лімфоцитами. Існує припущення, що нейропептиди можуть самостійно перетворювати фенотип Тh1 в Тh2. Соматостатин в слизовій шлунково-кишкового каналу, діючи через свій рецептор, гальмує синтез прозапальних цитокінів (TNF, IL-1) та ІL-8. Нейромедіатори також можуть впливати на інші функції лімфоцитів. Соматостатин, нейропептид Y та CGRP можуть посилювати адгезію до фібронектину, головної складової частини зовнішнього матриксу клітини, через інтегрин β1, що приводить до міграції лімфоцитів у місця формування запальної реакції. Натомість, субстанція Р може через взаємодію з нейрокініновими рецепторами, які присутні на лімфоцитах, гальмувати зв΄язуваня фібронектину. На основі цього можна зробити висновок, що різні нейромедіатори мають різноспрямовану дію на лімфоцити.

Активність нервових закінчень може регулюватися лімфоцитами або макрофагами. Виявилося, що цитокіни (наприклад, IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α) можуть гальмувати виділення норадреналіну. Лімфоцити та макрофаги також можуть впливати на його продукцію, синтезуючи кортикотропін (AКТГ), ацетилхолін та опіоїди. Крім цього, існує інший механізм зворотньої передачі сигналів через імунну систему, а саме - через аферентні закінчення в периферичних лімфатичних органах, які мають не тільки рецептори для нейромедіаторів, але і для цитокінів.

Роль опіоїдів

Окрім перелічених нейротрансміттерів, на активність імунних клітин впливають також опіоїди. Мет-енкефалін стимулює вивільнення прозапальних цитокінів, а також проліферацію Т- і В-лімфоцитів. Леу-енкефалін збільшує чисельність цитотоксичних клітин. Лімфоцити, які концентруються у вогнищі запалення, виділяють ендогенні опіоїди, в основному β-ендорфін, які нівелюють біль, викликаний прозапальними факторами. Прекурсором β-ендорфіну є мРНК для проопіомеланокортину (РОМС), яка також експресується на макрофагах. Інший прекурсорний білок – проенкефалін присутній в Т- і В-лімфоцитах. До факторів, які сприяють вивільненню β-ендорфіну (ендогенний протибольовий фактор), є IL-1β та кортиколіберин (corticotropine releasing hormone – CRH).

Імунна система несподівано виявилась першою лінією оборони організму в боротьбі з болем. У людей рівень β-ендорфіну зменшується при деяких автоімунних хворобах, наприклад, при ревматоїдному артриті, множинному склерозі та хворобі Крона.

Взаємодія імунної системи з ендокринною системою

Імунна система реагує на всі зміни гомеостазу. На імунокомпетентних клітинах експресовані рецептори для гормонів, які синтезуються залозами внутрішньої секреції. Вплив деяких гормонів на ці клітини проілюстрований в таблиці 2.

Таблиця 2