Маса лімфоїдних органів та вміст лімфоцитів у крові дітей різного віку (Стефані д.В., 1996 )

Вік	Середня маса тимуса (г)	Середня маса селезінки (г)	Число лейкоцитів у крові (Г/л)	Лімфоцити (%)
Плід (5 міс.)	1,2	1,6	-	-
Новонароджений	11,0	11,0	18,1 (9-31)	31
3 місяці	19,5-31	13,0	11 (5,5-18)	57
1 рік	-	26,0	11,4 (6-17,5)	61
2 роки	23-55	33	10,6 (6-17)	59
6 років	28,5	58	8,5 (5-14,5)	42
Підлітки 14-16 років	21	93	7,8 (4,5-13)	35
Дорослі люди	18,6	150	7,5 (4,5-11,5)	33

Таблиця 6

Концентрація імуноглобулінів в крові дітей та дорослих

( Weimann E., 2004)

Вік	Ig G (г/л)	Ig M (г/л)	Ig A (г/л)
Новонароджені	6-16	0,06-0,25	0,014-0,36
1 місяць	2,5-9	0,17-1,0	0,013-0,5
2-4 місяці	1,8-6	0,3-1,2	0,04-0,8
5-12 місяців	1,7-10,7	0,4-1,7	0,1-1,0
1-5 років	3,5-12,4	0,43-2,1	0,15-1,6
6-10 років	6-15,7	0,5-2,4	0,3-2,3
Дорослі	6,4-13,5	0,56-3,5	0,7-3,1

Таблиця 7

Норми субпопуляцій лімфоцитів у відносних цифрах

(Weimann E., 2004)

Вік	CD19+ (%)	CD3+ (%)	CD4+ (%)	CD8+ (%)	NK (%)
1 тиждень-2 міс.	4-26	60-85	41-68	9-23	3-23
2-9 місяців	13-39	48-77	33-58	11-26	2-14
9-15 місяців	15-39	54-76	31-54	12-28	3-17
15 місяців-5 років	14-44	39-76	25-50	11-33	3-23
5-10 років	10-31	55-78	27-53	19-34	4-26
10-16 років	8-24	52-78	25-48	9-35	6-27
Дорослі	6-19	55-83	28-57	10-39	7-31

Таблиця 8

Норми субпопуляцій лімфоцитів в абсолютних числах

(Weimann E., 2004)

Вік	CD19+	CD3+	CD4+	CD8+	NK
1 тиждень-2 міс.	600-1900	2300-7000	1700-5300	400-1700	200-1400
2-9 місяців	600-3000	2300-6900	1400-5100	500-2200	100-1300
9-15 місяців	600-2700	1600-6700	1000-4600	400-2100	200-1200
	200-3100	900-8000	500-5500	300-2300	100-1400
5-10 років	200-1600	700-4200	300-2000	300-1800	90-900
10-16 років	200-600	800-3500	400-2100	200-1200	70-1200
Дорослі	100-500	700-2100	300-1400	200-900	90-600

Процеси становлення імунної системи можуть сповільнюватися під впливом багатьох факторів, які в ранньому віці зумовлюють “пізній імунологічний старт” або в будь-якому іншому віці призводять до розвитку імунодефіциту.

Причини “пізнього імунологічного старту”:

• вплив ксенобіотиків на імунну систему в період закладки та диференціації її органів та тканин;

• внутрішньоутробні інфекції, викликані різними інфекційними агентами, особливо лімфотропними ДНК-вірусами (цитомегаловірус, вірус простого герпесу людини 1 і 2 типів, вірус Епштейн-Барр, герпесвірусами людини 6 і 7 типів), вірусами краснухи та ВІЛ;

• повторні РНК-вірусні інфекції органів дихання та шлунково-кишкового каналу;

• успадковані конституційні порушення імунної системи;

• незначні (компенсовані) аномалії імунної системи;

• класичні природжені імунодефіцити;

• ятрогенні впливи на імунні систему дитини в критичні періоди її розвитку.

Імунний захист – це здатність організму боротися з інфекційними агентами або чужорідними антигенами. Розвиток інфекційних хвороб – це найбільш поширена причина відвідування дітьми-пацієнтами лікарів-педіатрів. Лікареві, який працює з дітьми, необхідно професійно проводити диференційну діагностику “схильності” до інфекцій, яка пов΄язана з віковими особливостями розвитку імунної системи дитини з первинними та набутими імунодефіцитами. Визначення поняття “схильність до інфекцій” є досить проблематичним. Дитина в перші роки життя знаходиться під пильним наглядом родини та охороняється материнськими антитілами, які поступають в кров дитини через плаценту, молозиво, грудне молоко. У зв’язку з цим, частіше причинами формування хвороб у дітей є інфекції, які виникають через підвищену їх концентрацію в навколишньому средовищі, після виходу дитини з дому (з закритого екосередовища), наприклад, відвідування ясел, дитячого садочку чи школи.

Відомо, що інфекційний процес може сприяти алергізації дитячого організму та загостренню вже існуючих алергічних хвороб. Існує так звана “гігієнічна гіпотеза”, згідно до якої зниження мікробного навантаження на дитячий організм зменшує можливість переключення функціональної активності з Тh2-лімфоцитів на Тh1-лімфоцити, що сприяє розбалансованості імунної відповіді та розвитку алергічних реакцій. Наприклад, гельмінти, які транзиторно перебувають у кишківнику, сприяють формуванню адекватної імунної відповіді. У якості прикладу можна ткож навести “банальну” гостру респіраторну вірусну інфекцію (ГРВІ). При занадто швидкому призначенні противірусних препаратів у дітей відсутні шанси сформувати нормальну противірусну імунну відповідь. Тому, при відсутності супутніх хвороб у дітей з атопією лікування повинно бути тільки симптоматичним. Гарячка в цих випадках носить пристосувальний характер. Найчастіше в дітей-атопіків зустрічається інфекція, виклтикана Mycoplasma pneumoniae та Chlamidia pneumoniae. Якщо в цих випадках наявна грибкова інфекція, виникає особлива загроза щодо можливого розвитку специфічних варіантів хвороби (наприклад, алергічного аспергильозу). Плісеневі гриби і дріжджі можуть бути джерелом суперантигенів, що стає причиною довготиривалого запального процесу, зокрема на шкірі та формуванню автоімунної патології. Щодо паразитарних інфекцій та алергії, ми не можемо не визнати, що нашарування гельмінтозу (наприклад, токсокарозу) на тлі бронхіальної астми обтяжує її перебіг.

Діагностика інфекційної хвороби, а також дані анамнезу про численні інфекції протягом року не є підставою для висновку щодо наявності в організмі активного джерела інфекції та схильності дитини до інфекцій. У дітей з первиннми імунодефіцитами перша та єдина інфекційна хвороба може маніфестувати значно пізніше. Обов’язково необхідно визначити чи інфекційна хвороба має типовий характер перебігу, чи часто рецидивує, важкий чи легкий перебіг, чиє ризик розвиток ускладнень, визначити ефективність традиційного лікування. Так, наприклад, розвиток інфекційного процесу з багатовогнищевим характером ураження, правдоподібно буде вказувати на імунний дефект, а наявність тільки одного вогнищевого ураження - на місцеві порушення (наприклад, рецидивуюче запалення вуха може бути супутнім при збільшенні горлового мигдалика).

Часто хворіюча дитина і первинні імунодефіцити

Первинні імунодефіцити – досить рідкісна патологія. На відміну від них, інфекційні захворювання є найбільш частою причиною звернення хворих за медичною допомогою. Якщо інфекції в дитини спостерігаються часто, то постає питання пошуку причини підвищеної хворобливості пацієнта. Проте, саме визначення поняття „часто хворіюча дитина” є проблематичним.

Адже захворюваність на інфекції залежить від величезної кількості факторів і чинників.

У перші роки життя дитина захищена материнськими антитілами, отриманими трансплацентарно та через грудне молоко, а контакт з патогенними мікроорганізмами доволі обмежений. Максимальна частота захворюваності (до 10-12 разів на рік) припадає на вік 1-5 років, коли дитина починає відвідувати дитячі дошкільні установи і зазнає впливу підвищеної експозиції патогенів. Тому, в більшості випадків інформація про кількість перенесених інфекцій протягом року не дає підстав говорити про наявність імунодефіциту.

Національний інститут здоров’я США виділяє 10 насторожуючих ознак, що дають підстави підозрювати у хворого імунодефіцит:

1. більше 8 випадків інфекційних захворювань за останній рік;

2. більше 2-х рецидивів синуситу за останний рік;

3. більше 2-х місяців лікування інфекції антибіотиками з незначним

ефектом;

4. більше 2-х пневмоній за останній рік;

5. відставання у фізичному розвитку;

6. рецидивуючі глибокі абсцеси шкіри або внутрішніх органів;

7. персистуючий афтозний стоматит;

8. необхідність довенного введення антибіотиків для ерадикації

інфекційного агента;

9. два і більше епізодів таких важких інфекцій, як менінгіт, остеомієліт,

целюліт або сепсис;

10) наявність у сім’ї хворих з первинними імунодефіцитами.

При наявності двох і більше вказаних ознак, діагноз імунодефіциту ймовірний

Особливості анамнезу!

Підозра на імунодефіцит може виникнути при зборі індивідуального та сімейного анамнезу, об’єктивному огляді дитини, аналізі додаткових даних.

Сімейний анамнез

• Чи наявні в родині випадки захворювання з подібними симптомами?

• Чи наявні в родині близькоспоріднені шлюби, спадкові чи хромосомні захворювання (генеалогічне дерево)?

• Чи є в родині випадки дитячої смертності? Які причини смерті родичів у дитячому та молодому віці?

• Чи наявні в родині випадки автоімунних захворювань, ендокринопатій, новоутворів?

• Соціально-економічний статус.

• Інфекції матері, особливо під час вагітності та пологів.

• Наявність факторів ризику для зараження ВІЛ-інфекцією.

Необхідно підкреслити велику складність оцінки імунного стану дитини в клінічних умовах. Ясно, що методи “статичної” імунології (визначення кількості Т- та В-лімфоцитів, вміст імуноглобулінів в крові), в т.ч. в абсолютний цифрах видаються недостатніми. Необхідні дослідження щодо визначення функціональної активності імунокомпетентних клітин, що дозволить отримати об΄єктивну інформацію. Недостатній об’єм та якість проведення імунологічних обстежень на сьогоднішній день обмежує можливості виявлення незначних аномалій імунної системи.

Імунологія старіння

Cучасні зміни демографічної структури населення привело до збільшення частки осіб похилого віку, кількість яких за останні десять років зросла більше, ніж у два рази. Більше половини госпіталізованих хворих становлять старші особи. Це пов’язано з тим, що в осіб після 65 років різноманітні хвороби зустрічаються в 60% обстежених, а після 80 років - у 80% обстежених, причому на одного хворого припадає 10-11 діагнозів.

При вивченні імунологічних показників у людей, які дожили до глибокої старості, необхідно враховувати той факт, що в цей період починає проявлятися ефект популяційної селекції: залишаються тільки найбільш здорові індивідуми, які відносяться до так званої “імунологічної еліти”. Якщо максимальна імунна відповідь реєструється в період статевого дозрівання, то в осіб похилого віку вона становить тільки 1-2% від неї. Вікові зміни імунної системи в осіб похилого віку призводить до того, що в патологічний процес втягується не одна, а кілька систем організму. Це стає причиною приймання великої кількості лікарських середників на тлі зниженої здатності організму до детоксикації, що призводить до непередбачених наслідків.

До своєрідних моделей передчасної інволюції імунної системи та прискореного старіння організму відносять синдром Вернера і Гетчинсона-Гілфорда. Синдром Вернера - спадкова форма шкірної атрофії, маніфестує після 20 років; характерні катаракта, швидке посивіння, облисіння, зниження гостроти слуху, старечі зміни голосу, обмеження рухомості суглобів, дистрофія нігтів, атрофія м’язів, пригнічення функції статевих залоз, ранній атеросклероз, висока частота формування злоякісних пухлин, зниження інтелекту. Маніфестація хвороби Гетчинсона-Гілфорда припадає на 8-12 місяців життя і вже в 3 роки спостерігаються: карликовий ріст, посивіння, облисіння, пігментація та атрофія шкіри, катаракта, глаукома, порушення обміну речовин. До 18 років такі хворі зазвичай помирають.

Старіння має серйозні наслідки для організму:

• підвищена чутливість до інфекцій;

• схильність до хронічного перебігу інфекційного процесу (часті внутрішньошпитальні інфекції, інфекції, причиною яких є умовнопатогенні мікроорганізми; розвиток ускладнень у вигляді пневмоній, циститів, пієлонефритів тощо);

• підвищення схильності до формування пухлин, атеросклерозу, амілоїдозу, деменції, порушення функції опорно-рухового апарату;

• підвищення частоти автоімунних процесів (більше, ніж у 50% осіб похилого віку), поява автоантитіл (до органоспецифічних антигенів – тиреоїдних, інсулярних, мозкових та до органонеспецифічних – ДНК, ядерних гістонів, імуноглобулінів); у жінок рівень автоантитіл вищий, ніж у чоловіків, однак пік їх активності в жінок спостерігається на 10 років пізніше.

З іншої сторони, в осіб похилого віку з’являється багато хвороб, які пов΄язані з порушенням обміну речовин, поганим харчуванням, несприятливими умовами життя, стресами через втрату близьких тощо. Саме тому запропоновано розділяти вікові зміни в старечому віці на первинні та вторинні.

У міру старіння значно пригнічується головна функція імунної системи – забезпечення генетичного гомеостазу, у зв’язку з чим розпізнавання чужих антигенів та автоантигенів стає менш точним і ретельним.

При вивчення окремих популяцій та субпопуляцій лімфоцитів у старших осіб було доведено, що:

1. значно знижується активність факторів природженого імунітету, особливо лізоциму, загальної бактерицидної активності сироватки крові;

2. рівень компонентів комплементу в чоловіків збільшується на шостому десятку життя, у жінок - на 10 років пізніше, в подальшому спостерігається його поступове зниження;

3. функціональна активність NK клітин знижена на тлі нормального чи збільшеного їх числа, що призводить до зниження противірусного та протипухлинного захисту;

4. найбільш інтенсивним кількісним та якісним змінам підлягають Т-лімфоцити – Т-хелпери та Т-цитотоксичні лімфоцити; на цих клітинах з’являються поверхневі антигени, які характерні для клітин пам’яті; вміст “наївних” Т-лімфоцитів знижується;

5. у зв’язку з віковою інволюцією тимусу змінюється внутрішньотимічна диференціація Т-лімфоцитів, що впливає на зв’язування з Т-клітинним антигенрозпізнаючим рецептором та передачу костимуляційних сигналів;

6. зменшується кількість та функціональна активність стовбурових клітин (зниження здатності до міграції з кісткового мозку в тимус, висока радіочутливість тощо);

7. знижується продукція специфічних антитіл та титр ізогемаглютинінів, що затруднює визначення групової належності крові в осіб похилого віку;

8. порушується процес активації специфічних тирозинкіназ, інозитол-фосфатного каскаду, мобілізація кальцію, активація та транслокація протеїнкінази С;

9. з віком на клітинах зменшується експресія ІL-2 та його рецепторів, що впливає на активацію імунокомпетентних клітин;

10. у відповідь на антиген-активацію зменшується продукція ІL-2, IFN-γ, TNF-α, TNF-β та збільшується продукція ІL-4, ІL-5, ІL-6 та ІL-10, що певною мірою пояснює більшу збереженість В-лімфоцитарного імунітету порівняно з Т-лімфоцитарним;

11. макрофаги та моноцити володіють значно слабшою активністю при стимуляції лімфоцитів, синтезують менше ІL-1, оксиду азоту та перекису водню, що призводить до зниження їх фагоцитарної активності, що проявляється в збільшенні рівня імунних комплексів (порушення їх поглинання та елімінації) та зниження протипухлинної активності;

12. зменшується синтез ІL-1 та TNF, що негативно впливає на синтез гострофазових протеїнів, що призводить до суттєвого сповільнення і зменшення температурної реакції та несприятливо впливає на перебіг інфекційного процесу;

13. ІL-1 продукується нестимульованими макрофагами, що відіграє основну патогенетичну роль у розвитку “хвороб старості” – остеопорозу, аденоми простати, амілоїдозу тощо.

Як було вказано вище, найбільших змін зазнають Т-лімфоцити. Досліджено, що з віком знижується експресія на Т-лімфоцитах костимулюючих молекул CD28, які відіграють важливу роль у проліферації та активації клітин. Зменшення експресії молекул CD28 на Т-цитотоксичних лімфоцитах приводить до високого ризику розвитку вірусних інфекцій та хвороб, викликаних внутрішньоклітинними збудниками та тлі різкого пригнічення цитотоксичної функції цих клітин. Зменшення експресії молекул CD28 на Т-хелперах сприяє підвищеному синтезу IL-2, IFN-γ, підвищеної частоти інфекцій різного генезу, автоімунних реакцій, онкопатології в осіб похилого віку.

З віком спостерігається зменшення довжини теломерних послідовностей хромосом. Досліджено, що довжина теломер хромосом найдовша в «наївних» Т-лімфоцитах, найкоротша - в Т-лімфоцитах «пам’яті».

Т-лімфоцити осіб похилого віку стають більш чутливими до апоптозу, ніж Т-лімфоцити молодих осіб. Механізмам апоптозу відводиться одна з провідних ролей при старінні щодо розвитку лімфопенії та дисфункції імунної системи. Лімфоцити периферичної крові осіб похилого віку швидко знищуються шляхом апоптозу, індукованого TNF-α.

У осіб похилого віку спостерігається пригнічення імунокомплексних реакцій третього типу та пригнічення синтезу IgE (реакція гіперчутливості негайного типу, IgE-залежна). Разом з цим, зниження бар’єрної функції шкіри і слизових оболонок швидко призводить до розвитку сенсибілізації організму на хімічні речовини, збудники, їх токсини і т.п., що збільшує ризик розвитку в осіб похилого віку бронхіальної астми та іншої алергопатології.

У старості змінюється реакція організму на вакцинацію – число антитілопродукуючих клітин знижене, зменшена їх здатність синтезувати антитіла, скорочується період існування антитіл. Це частіше антитіла класу IgM, які мають низьку афінність. З’являється широка перехресна реактивність антитіл, що зменшує їх захисний ефект проти інфекційних антигенів, формуються умови для появи автореактивних антитіл. Для формування повноцінного поствакцинального імунітету необхідна повторна імунізація (ревакцинація). Якщо вакцинація була проведена замолоду, то при вакцинації в похилому віці спостерігається незначне порушення антитілоутворення. Парадоксальність ситуації полягає в тому, що в осіб похилого віку зниження вираженості імунної відповіді спостерігається на тлі підвищеного рівня імуноглобулінів.

Наявність високого рівня автоантитіл не проходить для організму безслідно. Показано, що серед пацієнтів з діабетом, гіпертензією та органічними ментальними синдромами (хворобою Альцгеймера) частіше, ніж у інших, визначалися високі концентрації антитіл до інсуліну, клітин гіпофізу, які продукують пролактин. У пацієнтів з цереброваскулярними порушеннями, інсультом, діабетом та хворобами нирок спостерігається статистично підвищена частота антитіл до васкулярного гепарин-сульфат-протеїн-глікану, який відіграє важливу роль у підтримці структури та функції судин, включаючи нормальний тромбоцитостаз, ліполіз, адгезію до ендотелію судин та їх відновлення. Ці антитіла, що з’являються в старості, сприяють атеросклеротичним пошкодженням.

Останнім часом в літературі все більше з’являється робіт, присвячених імунним порушенням при хворобі Альцгеймера. При цьому вираженість імунних порушень корелює з глибиною деменції при цій хворобі. Відома послідовність імунологічних змін, які відбуваються при хворобі Альцгеймера, а саме: при легкій та середній деменції спостерігається підвищення продукції ІL-1, а при важкій деменції - рівень ІL-1 не відрізняється від його вмісту в здорових осіб такого ж віку. Однак, у цих хворих не відбувається проліферації Т-лімфоцитів під впливом ІL-1.

Сформовано кілька імунологічних теорій старіння, суть однієї з яких полягає в наступному. Старіння починається з інволюції тимусу, слідом за яким починається старіння інших органів, ймовірно, при участі автоімунних механізмів. Це відбувається в результаті пригнічення супресорних механізмів та зміни просторової структури антигенів HLA системи, яка з часом починає набувати елементів чужорідності, запускаючи реакцію відторгнення.

На жаль, методи корекції вікових змін імунітету не розроблені, однак проводяться активні пошуки «еліксиру молодості».

Л е к ц і я 4

ІМУНОЛОГІЧНІ ОСНОВИ ЗАПАЛЕННЯ ТА ГІПЕРЧУТЛИВОСТІ

__________________________________________________________________

Запалення - це каскад реакцій, які формують перший неспецифічний етап захисту організму. Суть цього процесу полягає в продукції особливих білків крові та виході з кров’яного русла клітин імунної системи, їх міграції в місце локалізації пошкоджую чого фактору, деструктивної дії проти нього та знищення патогену або нейтралізації його дії.

До основних механізмів знищення патогену в вогнищі запалення відносяться: фагоцитоз, позаклітинний цитоліз, неспецифічний контактний кілінг, а також гуморальні реакції, в першу чергу, цитолітичні реакції системи комплементу.

Для запалення характерний швидкий розвиток, низька специфічність, що призводить до значного руйнування власних тканин. Запалення відноситься до еволюційно давніх реакцій захисту організму. У основі розвитку цих реакцій зазвичай лежить примітивне (лектиноподібне) розпізнавання чужорідних речовин фагоцитами та білками плазми крові. Об’єктами такого розпізнавання за умови інфекцій можуть виступати основні мажорні антигени мікроорганізмів - це ліпополісахариди грамнегативних бактерій, пептидоглікани грампозитивних мікроорганізмів, маннани грибів та інші мікробні антигени. З іншого боку можуть розпізнаватися зруйновані та денатуровані білки власного організму, макромолекули нуклеїнових кислот або вуглеводневі залишки на пошкоджених клітинах (при відсутності їх покриття сіаловими кислотами). Таким чином, всі подібні об’єкти можуть служити ініціаторами запальних реакцій.