Простагландини, лейкотрієни, ліпоксини та фактор, активуючий тромбоцити

Для гострого запалення характерні біль, почервоніння, набряк, гарячка та втрата функції тканини. Певною мірою ці прояви опосередковані медіаторами, які походять з мембранних ліпідів запалених та пошкоджених клітин – ейкозаноїдами та тромбоцитактивуючими факторами.

Ейкозаноїди – це окислені продукти арахідонової кислоти, з яких під впливом різних внутрішньоклітинних ферментів утворюються наступні речовини:

1. Простагландини (фермент – циклооксигеназа).

2. Лейкотрієни та ліпоксини (фермент- ліпоксигеназа).

3. Гідроксиейкозаноїдна та епоксиейкозаноїдна кислоти (фермент – епоксигеназа).

Арахідонова кислота синтезується в організмі з жирів та лінолевої кислоти, міститься в мембрані і естерифікується в фосфоліпіди (фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозитол). Перший крок в біосинтезі ейкозаноїдів – це вивільнення арахідонової кислоти з естерифікованих форм (запас яких є в клітинних мембранах) за допомогою специфічної фосфоліпази А2 в присутності Са²⁺. Біосинтез ейкозаноїдів відбувається в результаті:

• рецепторно-опосередкованих сигнал-трансдукованих механізмів (наприклад, завдяки впливу гормонів);

• порушення цілісності клітинної мембрани (фізична, хімічна, імунологічна травма тощо);

• механізмів, які посилюють активацію фосфоліпази.

Простагландини: шляхи біосинтезу та клітинні джерела

Базова структура простагландинів – це простаноїдна кислота. Простагландини відрізняються між собою за розміщенням кисню в циклопентановому кільці (PGD, PGE, PGF, PGG, PGH). Номер в номенклатурі простагландинів відповідає номеру в подвійному зв’язку їх структури. Простагландини 1 серії походять з лінолевої кислоти, 2 серії – з арахідонової кислоти. Простагландини, які походять з арахідонової кислоти, утворюються під впливом циклооксигенази. PGG2 та PGH2 відносяться до нестабільних сполук і перетворюються в такі активні продукти, як: тромбоксан TXA2, простациклін PGI2, PGD2, PGE2, PGF1-α в клітинно-специфічній манері. Так, клітини, які утворюють TXA2 з PGH2, не можуть генерувати PGI2. PGH2 перетворюється в PGE2 за участю ферменту PGE2-ізомерази. Цей фермент експресується на нейтрофілах і макрофагах. Фермент PGF-редуктаза (наявний у тканині матки) перетворює PGH2 в PGF2-α.

Біологічні дії простагландинів – простагландини діють локально (автокринно), нестабільні, підлягають швидкому метаболізму в циркуляції. PGE2 потенційно розширює судини; PGF1, навпаки, сприяє спазму судин; PGD2 пригнічує агрегацію тромбоцитів і сприяє скороченню гладеньких м’язів. Простациклін і тромбоксан мають опосередковану дію на тонус судин та здатність тромбоцитів до агрегації.

Роль простагландинів у запаленні

У зоні запалення синтез простагландинів підвищується. Аспірин та інші нестероїдні протизапальні препарати пригнічують циклооксигеназу – фермент, який приймає участь у синтезі простагландинів. До причинних факторів, які сприяють збільшенню синтезу простагландинів, відносяться фізичні, хімічні та імунологічні фактори. Наприклад, у хворих на ревматоїдний артрит у синовіальній рідині спостерігається підвищення рівня PGE2. Цей простагландин не провокує біль, не змінює проникливість клітинної мембрани, не провокує набряк, однак потенціює дію інших автокринних факторів, таких як гістамін та серотонін. У місці запалення виявляються високі концентрації простацикліну, тромбоксану, PGD2 та PGF1-α. Простациклін сприяє розширенню судин та сильний біль. PGE2 пригнічує функції Т-, В-лімфоцитів та активність натуральних кілерів in vitro. Простагландини є модуляторами клітинного та гуморального імунітету in vivo.

Лейкотрієни також походять з арахідонової кислоти. Номери, які входять до абревіатури лейкотрієнів (4 або 5) означають кількість подвійних зв΄язків. Лейкотрієни утворюються під впливом ферменту 5-ліпоксигенази. Суміш лейкотрієнів (LTC4, LTD4, LTE4) відома під назвою повільно-реагуюча субстанція анафілаксії (SRS-A). Ця субстанція виділяється мастоцитами (тучними клітинами) внаслідок антигенного подразнення і IgЕ-опосередкованого трансдуктивного сигналу. Лейкотрієни сприяють більш сильному спазму гладеньких м΄язів у різних тканинах, особливо в бронхах; відіграють важливу роль у патогенезі бронхіальної астми. Лейкотрієни вивільняються разом з гістаміном з тучних клітин, еозинофілів, базофілів і є потужними медіаторами запалення та реакції гіперчутливості негайного типу. LTB4 є стимулятором функціональної активності нейтрофілів (генерація вільних радикалів кисню і лізосомальних ферментів) та нейтрофільного хемотаксису в місце запалення для здійснення процесу фагоцитозу. Окрім цього, активовані нейтрофіли синтезують багато ейкозаноїдів. LTB4 взаємодіє з нейтрофільним поверхневим рецептором і стимулює адгезію, діапедез, міграцію, вивільнення кисневих радикалів та лізосомальних ферментів. Простагландини та лейкотрієни діють синергічно в промоції запалення.

Лейкотрієни (особливо LTB4) впливають на функції імунної системи наступним чином:

1. Посилюють активність NК-клітин, продукцію цитокінів моноцитами, проліферацію Т-цитотоксичних лімфоцитів.

2. Знижують синтез імуноглобулінів, проліферацію Т-хелперів, мітоген-індуковану проліферацію лімфоцитів.

Ліпоксини – так звані “нові “ ейкозаноїди, які відрізняються від лейкотрієнів структурою та біологічною активністю. Ліпоксини приймають участь у розвитку гострого запалення та впливають на кількість запальних клітин. Ліпоксин А4 сприяє нейтрофільному хемотаксису, однак не впливає на агрегацію нейтрофілів. Ліпоксин А4 може пригнічувати активність LTB4 та індуковати нейтрофільну міграцію. Загалом, ліпоксини виконують протизапальну та обмежуючу функції. Ліпоксини А4 та В4 пригнічують активність NК-клітин. Ліпоксин А4 стимулює розширення судин, ліпоксин В4 сприяє спазму судин. Ліпоксини можна назвати природніми ендогенними антагоністами лейкотрієнів; вони виявляються в бронхоальвеолярній рідині хворих на саркоїдоз та пневмонію.

Тромбоцитактивуючий фактор – його продукція збільшується активованими запальними клітинами як аккомпонемент продукції простагландинів та ліпоксигенази. Цей фактор продукують гранулоцити (нейтрофіли, базофіли, еозинофіли), макрофаги, мастоцити та тромбоцити. До його біосинтезу причетні також незапальні клітини – ендотеліальні та епітеліальні. Тромбоцитактивуючий фактор відноситься до важливого фізіологічного регулятору клітинних функцій та медіатору гострого запалення (ендотоксичний шок, васкуліти, артеріальний тромбоз тощо). Цей фактор стимулює адгезію нейтрофілів, вивільнення лізосомальних ферментів, утворення активних форм кисню та ейкозаноїдів. Тромбоцитактивуючий фактор може бути прямим та непрямим регулятором функцій лімфоцитів (через простагландини та лейкотрієни).

Гіперчутливість – це процес, подібний до запалення, який може привести до пошкодження біоструктур, володіючи при цьому захисними властивостями. Гіперчутливість характерна для запальних реакцій певних типів – алергічної, автоімунної, неопластичної.