Цитокінпродукуюча функція імунокомпетентних клітин у формуванні імунної відповіді

Які клітини синтезують цитокіни/функ-ції клітин	IL-6	IL-11	LIF	OSM
	Активовані Тh2, макро-фаги, ендоте-ліоцити, фіб- робласти	Клітини кісткового мозку	Т-лімфоци-ти, макро-фаги, фібро-бласти	Т-лімфоци-ти, макро-фаги
Спільні функції
реакція гострої фази	+	+	+	+
синтез антитіл	+	+	-	-
кровотворення	+	+	+	+
зростання числа лейкозних клітин	+	+	↓	↓
зростання числа ендотеліоцитів	+	?	+	+
Унікальні функції	Костимуляція Т-лімфоцитів, кахексія, резорбція кістки, пірогенна дія	-	Гальмування проліферації лейкозних клітин	Проліфера-ція гладенько-м΄язових клітин та фібробластів

Під час ініціації запальної відповіді розвивається динамічна взаємодія розчинних тканинних медіаторів із стінкою судин, клітинами запалення та компонентами плазми. Однією з клінічних ознак маніфестації цього процесу відноситься є почервоніння. Почервоніння супроводжується збільшенням проникливості посткапілярних венул завдяки ретракції ендотеліальних клітин і утворенням “пробілів”. Посилення проникливості судин сприяє тому, що рідка частина крові проникає в позасудинний простір, формуючи набряк та пошкоджуючи клітини тканини. При цьому активується адгезія лейкоцитів до ендотеліальних клітин.

На реакцію гострої фази однозначно впливають цитокіни, які синтезуються моноцитами/макрофагами: ІЛ-1 та TNF-α (кахектин), IL-4 та IFN-β2. У гострій фазі запальної відповіді відбувається зміна функції печінки (порушується метаболізм жирів із збільшенням синтезу ліпопротеїнів дуже низької густини і зменшення синтезу ліпопротеїнів високої густини). Гепатоцити синтезують внутрішньоклітинні цинкзв’язуючі білки, які збільшують використання сироваткового цинку та ведуть до зменшення рівня цинку в сироватці крові. Одночасно відзначається підвищення рівня феритину. Змінюється також синтез інших неспецифічних білків. Так, знижується вміст ферментів, які задіяні в глюконеогенезі - глюкозо–6–фосфатази.

Білки, які синтезуються гепатоцитами та клітинами Куппфера, можна умовно поділити на дві категорії: 1) білки, рівень яких збільшується в реакції гострої фази («позитивні»); 2) білки, рівень яких зменшується («негативні»).

“Позитивні” білки

«Позитивні» білки гострої фази можна поділити на 4 групи:

1 група - С-реактивний білок, сироватковий амілоїд А (SAA):

• їх концентрація збільшується через 6-8 годин від початку патологічного процесу;

• максимальна концентрація спостерігається через 2 дні;

• зниження та нормалізація рівня спостерігається на 6-10 день;

• рівень збільшується в 100-1000 разів

2 група - α-1-кислий глікопротеїн (орозомукоїд), гаптоглобін, фібриноген,

α-1-інгібітор протеаз, α-1-інгібітор хімотрипсину, α-2-макроглобулін,

α-1-інгібітор трипсину:

• концентрація збільшується через 24 години від початку патологічного процесу;

• зниження та нормалізація рівня відбувається повільно;

• рівень збільшуються в 2-5 рази

3 група - церулоплазмін, С4, С3, В-копоненти комплементу, інгібітор С1-естерази:

• концентрація починає збільшуватися через 48 годин від початку патологічного процесу;

• деякі з вказаних білків підвищуються тільки до верхньої межі норми, що затруднює інтерпретацію результатів та потребує динамічного спостереження;

• зниження та нормалізація рівня спостерігається на 6-10 день;

• рівень збільшуються в 0,5 рази

4 група – специфічні імуноглобуліни та неспецифічні природні антитіла.

До фракції α-1-глобулінів входять: α-1-антитрипсин, α-1-ліпопротеїн, кислий α-1-глікопротеїн; ця фракція збільшується при гострому та хронічному запаленні, ураженні печінки, тканинному розпаді, клітинній проліферації.

До фракції α-2-глобулінів входять: α-2-макроглобулін, гаптоглобін, аполіпопротеїни А, В, С, церулоплазмін; підвишується при ексудативному та гнійному запальному процесі, при хворобах, для яких характерно втягнення в патологічний процес сполучної тканини (колагенози, ревматизм, автоімунні хвороби), онкопатологія, стадія відновлення після термічних опіків, нефротичний синдром, гемоліз еритроцитів; знижується - при цукровому діабеті, панкреатиті (інколи), токсичному гепатиті.

β-глобулінова фракція складається з трансферину, гемопексину, компонентів комплементу, IgA, ліпопротеїдів; підвищується при хворобах печінки, нефротичному синдромі, виразковій хворобі шлунку з кровотечею, гіпотиреозі.

γ-глобулінова фракція - складається з IgM, IgG, IgE, IgD.

Таблиця 2

Функції “позитивних” білків гострої фази

Функція «позитивних» білків гострої фази	«позитивні» білки гострої фази
Пригнічення протеаз	Макроглобуліни, α-1-протеазінгібітор, α-1-антихімотрипсин, гаптоглобін
Утворення тромбу і фібриноліз	Фібриноген, С-1 інгібітор еластази, орозомукоїд, С-реактивний білок
Знищення чужорідного матеріалу	С-реактивний білок, сироватковий амілоїд А, С3-компонент комплементу, фібриноген
Модуляція імунної відповіді	Інгібітори протеаз, С3 компонент комплементу, орозомукоїд, С-реактивний білок, фібриноген, гаптоглобін
Антизапальний вплив	Інгібітори протеаз, гаптоглобін, церулоплазмін, фібринопептиди
Зв’язування та транспорт макро- та мікроелементів й біологічно активних компонентів	Гаптоглобін, церулоплазмін, орозомукоїд, макроглобулін

Орозомукоїд (кислий α-1-глікопротеїн) - білок плазми, багатий вуглеводами; складає 30% від загального об’єму фракції α-1-глобулінів; відповідає за взаємодію з клітинною мембраною, пригнічує агрегацію тромбоцитів, зв’язує інактивований гепарин, деякі медикаменти (пропранолон) та гормони (прогестерон); володіє антипротеазними та імуномодулюючими властивостями; знижує імунну реактивність організму. Рівень цього білка підвищується при запальних процесах різного ґенезу (інфекційні, автоімунні тощо), при травмах, після хірургічних втручань, онкопатології (особливо при метастазах); знижуєтся - при вагітності, тяжких ураженнях печінки, нефротичному синдромі, прийманні естрогенів, контрацептивів; низький рівень орозомукоїду спостерігається в дітей раннього віку.

Інгібітор α-1-протеази (РІ) - складає 70% α-1-фракції глобулінів, володіє наступними властивостями: 1) пригнічує хімотрипсин, трипсин, катепсин, еластазу лейкоцитів, колагеназу, урокіназу, лейкоцитарну нейтральну протеазу, протеазу системи комплементу; 2) активатор плазміногену, реніну, акрозину сперми, гіалуронідази; 3) пригнічує калікреїн, плазмін, тромбін, фактор Хагемана. α-1-РІ зв’язує секреторний та сироватковий IgА і захищає їх від впливу протеаз Neisseria gonorrhoeae, N. meningitis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae. α-1-РІ пригнічує функції Т- і В-лімфоцитів, NК та К-кілерних клітин; знижує синтез ІL-1.

α-1-хімотрипсин впливає на активність колагенази, катепсину, хімазу, лейкоцитарну еластазу, імунодепресивно діє на NК та К-кілерні клітини.

α-1-антитрипсин - глікопротеїн, синтезується печінкою; гальмує дію трипсину, хімотрипсину, калекреїну, катепсинів та інших тканинних протеаз; підвищується - при інфекційних хворобах, гострих гепатитах, цирозі печінки (активна форма), некротичних процесах, при операціях, після термічних опіків, вакцинації, панкреатитах, злоякісних пухлинах (в першу чергу, рак шийки матки, лімфогранульоматозі, метастазах); знижується - при вродженій антитрипсиновій недостатності, нефротичному синдромі, гастроентеропатіях з втратою білку, гострій фазі термічних опіків, вірусних гепатитах, гострих панкреатитах, коагулопатіях.

α-2-макроглобулін - основний компонент фракції α-2-глобулінів; підвищується при цукровому діабеті, гепатитах, цирозі печінки, недостатності α-1-антитрипсину, вагітності, ішемічному інсульті, після фізичного навантаження; знижується - при хворобах легень, мієломній хворобі, ревматоїдному артириті.

Церулоплазмін відноситься до фракції α-2-глобулінів; приймає участь у транспорті заліза (перетворює з гемоглобіну двохвалентне залізо в трьохвалентне, яке входить до складу трансферину); недостатність цього білку призводить до розвитку хвороби Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральна дегенерація), сприяє зниженню вмісту міді в організмі; підвищується - при шизофренії, запальних процесах, онкопатології.

Гаптоглобін (складає 25% фракції α-2-глобулінів); зв’язує гемоглобін сприяє концентрації гемоглобіну в місцях запалення (подібно до дії церулоплазміну на залізо); володіє антипротеазною, імуномодулюючою та природною бактеріостатичною активністю; гальмує перикисне окислення ліпідів; впливає на синтез простагландинів; підвищується при онкопатології (рак молочної залози, ШКК, геніталій, легень).

α-2-глікопротеїн - асоційований з вагітністю (збільшується в першому триместрі вагітності до 1000 мг/л); пригнічує активність урокінази та плазміну, комплементіндукований цитоліз (зменшує активність Т-ліифоцитів).

В, С3-, С4- компомпоненти клементу (β-глобуліни) мають опсонізуючу, хемотактичну, вазодилятаторну та цитолітичну дії.

Фібриноген (входить до складу β-глобулінів); найбільш відомий коагуляційний протеїн; важливий опосонін для стафілококів та стрептококів; блокує Т-лімфоцити, хемотаксис макрофагів; фрагменти фібриногену (фібропептиди А і В) мають протизапальну активність.

Металопротеїнази (ММП) матриксні - сімейство цинкмістких ендопептидаз, які розщеплюють основні компоненти матрикса. Металопротеїназа-1(інтерстиціальна колагеназа-1) - розщеплює більше 40% білків екстрацелюлярного простору, в основному - це колагени І і ІІІ типів. Загальна активність ММП-1 залежить від швидкості її синтезу, активації і балансу між концентрацією активного ферменту та його інгібітору. Наприклад, при гіпертонічній хворобі загальна активність ММП-1 знижується, а рівень тканинного інгібітора ММП підвищується, що веде до підвищеного розпаду протеїнів екстрацелюлярного матриксу і подальшого їх нагромадження в інтерстиції. Гіпертрофія міокарду супроводжується ремоделюванням екстрацелюлярного матриксу на тлі відсутнього росту кардіоміоцитів, що стає причиною зниження еластичності міокарду, формування його дисфункції та серцевої недостатності.

Сироватковий амілоїд А (САА) - синтезується в печінці; попередник фібрилярного тканинного білку амілоїда А. При формуванні імунної відповіді ІL-1, який продукується макрофагами, сприяє синтезу САА, а при завершенні запального процесу за допомогою цих же клітин відбувається деградація САА. При довготривалому перебігу запального процесу макрофаги не руйнують цей білок, що приводить до утворення фібрил амілоїда. ССА при запаленні збільшується в 100-1000 разів; сприяє елімінації похідних мікроорганізмів ліпідів чи токсинів, зв’язаних з ліпопротеїнами. Рівень САА збільшується при амілоїдозі, хронічних інфекціях (туберкульоз), гнійно-деструктивних процесах, онкопатології, ревматизмі.

С-реактивний білок сприяє преципітації та аглютинації мікроорганізмів, стимулює фагоцитоз як опсонін, зв’язує некротизовану тканину; запобігає утворенню автоантитіл та формуванню автоімунних хвороб, блокує рецептори імунокомпетентних клітин; здатний змінювати активність NК-клітин та В-лімфоцитарну імунну відповідь; викликає агрегацію тромбоцитів, захищає від інфекцій та зменшує ріст пухлин.

Цистатин С сироватки - продукується всіма ядерними клітинами; маркер порушення клубочкової фільтрації нирок; його вміст у хворих на гостру ниркову недостатність збільшується раніше, ніж рівень креатиніну.

Інгібітор α-1-протеази («позитивний» білок запалення) - найбільший потужний інгібітор еластази і катепсину G; захищає від деградації тканини та білки плазми. Інактивація цього інгібітору за допомогою протеолітичного (плазмін) та кисневого механізмів (нейтрофільна мієлопероксидаза) підвищує швидкість руйнування тканини.

β-2-мікроглобулін - низькомолекулярний білок поверхневих антигенів клітинних ядер, легкий ланцюг антигенів головного комплексу гістосумісності (HLA). Рівень цього білку в крові вказує на проліферативну активність лімфоцитів. Елімінується з крові через нирки, де підлягає фільтрації та повній реабсорбції і катаболізму в проксимальних канальцях нирок. Рівень β-2-мікроглобуліну підвищується при запаленні всіх типів, автоімунних, лімфопроліферативних хворобах, вірусних інфекціях (ВІЛ-, цитомегаловірусна- EBV-інфекції), нирковій недостатності, відторгненні ниркового трансплантату, в хворих, які знаходяться на гемодіалізі, діабетичній нефропатії, інтоксикації важкими металами (солі кадмію).

Тафтсин - тетрапептид, який входить до складу Fc-фрагменту важкого ланцюга IgG1 та IgG3. Рецептори до тафтсину експресуються на моноцитах/макрофагах, нейтрофілах, NK-клітинах. Біологічна дія тафтсину пов’язана з його здатністю стимулювати утворення супероксидних і нітрооксидних радикалів, що сприяє завершеному фагоцитозу. Таким чином, тафтсид відноситься до опсонінів - стимуляторів фагоцитозу. Окрім цього, цей білок оптимізує клітинну кооперацію макрофагів з Т- і В-лімфоцитами, посилює гемопоез у кістковому мозку, активізує цитотоксичну здатність NK-клітин, сприяє продукції IFN-γ та TNF-α, посилює міграцію та диференціацію макрофагів. Відомий комерційний препарат «Тафтсин», який почали використовувати в хворих на онкопатологію: 1) в першу фазу активації макрофагів для посилення продукції цитотоксичних протипухлинних агентів; 2) в якості носія для цільової доставки в пухлину медикаментозного препарату в комплексі «тафтсин-препарт».

Дискутується питання про синергізм впливу білків гострої фази та факторів імунної відповіді, а також вплив цих білків на малігнізацію та ріст пухлини. Дослідженнями показано, що продукція білків гострої фази – це відповідь на некроз. Загалом, у здоровому організмі вони є інгібіторами активації Т-клітинної ланки імунітету і сприяють регенерації та відновленню росту тканин.

“Негативні” білки

До «негативних» білків гострої фази відносяться: альбумін, трансферин, транстиретин. Рівень цих білків під час гострої фази запального процесу завжди знижується.

Альбумін – вміст у сироватці крові складає 60% загального білку; синтезується в печінці; час напіврозпаду - 17 діб. Онкотичний тиск плазми на 65-80% зумовлений альбуміном. Ці білки виконують важливу функцію щодо транспорту біологічно активних речовин, в т.ч. гормонів. Вони здатні зв’язуватися з холестерином, білірубіном, кальцієм, медикаментами. Підвищення рівня альбумінів спостерігається при дегідратації у випадку важких травм, опіку, холері; гіпоальбумінемія первинна (у новонароджених через незрілість печінкових клітин) та вторинна (патологічні стани аналогічні гіпопротеїнемії).

Трансферини – приймають участь у транспорті заліза від місця його всмоктування (12-пала та тонка кишка) до місця його використання і зберігання (кістковий мозок, печінка, селезінка), попереджають нагромадження в крові токсичних іонів заліза. До групи тансферинів відноситься власне білок під назвою трансфери, а також овотрансферин, лактоферин, меланотрансферин, інгібітор вуглецевої ангідрази тощо. Особливо важливу роль трансферин відіграє в активному поділі клітин, наприклад, при кровотворенні. Рівень трансферину підвищується при дефіциті заліза в організмі, що стає причиною розвитку залізодефіцитної анемії. Трансферин приймає участь у забезпеченні природженого імунітету, володіє бактерицидними властивостями. Цей білок присутній на слизових оболонках, де зв’язує іони заліза. На тлі зниженої концентрації вільних іонів заліза тільки незначна частина бактерій здатна розмножуватися. Концентрація трансферину знижується при запальних процесах.

Транстиретин (TTR, PALB) - білок, який забезпечує транспорт тироксину та ретинолу. Цей білок синтезується в печінці, судинному сплетінні шлуночків мозку, в пігментному епітелії сітчатки ока. Найбільша концентрація транстеритину виявлена в спинно-мозковій рідині. На ранніх стадіях онтогенезу пік синтезу транстиретину в ЦНС співпадає з періодом максимальної проліферації нейробластів, безпосередньо перед початком активного формування нових ділянок мозку. При дослідженні СМР хворих на шизофренію виявлено зниження рівня транстиретину та його підвищення після 30-хвилинної розмови по мобільному телефону. Транстиретин зв’язаний з такими хворобами, як старечий системний амілоїдоз, сімейна амілоїдна полінейропатія, сімейна амілоїд на кардіоміопатія.

Активація системи комплементу відноситься до базових механізмів запалення. Система комплементу включає білки, завдяки яким здійснюється класичний, альтернативний, лектиновий шляхи активації компонентів комплементу та білки, які контролюють активацію системи комплементу. До білків, які контролюють активацію комплементу, відноситься С1-інгібітор. За своєю ферментативною активністю С1-інгібітор відноситься до α-глобулінів, пригнічує активність С1r та C1s та перехід від активації С4- до активації С2-компонентів комплементу. Відсутність чи низька активність C1-інгібітору асоціюється з таким клінічним проявом, як ангіоневротичний набряк. Процес активації контролюють два білки - I та Н. Фактор I є протеазою-інактиватором С4b та С3b (розщеплює до вільних форм і до зв’язаних з конвертазами). Фактор Н є кофактором для фактору I, стимулює розпад С3b та Bb. За допомогою такого механізму здійснюється контроль за класичним і альтернативним шляхами активації системи комплементу.

Сироватка крові містить фермент-інактиватор анафілатоксину, який змінює карбокситермінальний аргінін з С3а на С5а, що істотно скорочуєхемотактичний ефект С5а та анафілатоксичні ефекти С3а та С5а. На активність комплементу та його ефекти впливає багато білків, асоційованих з клітинною мембраною, які відносяться до клітинних рецепторів для фрагменту С3 - це CR1, CR2, CR3, CR4. CR1 є специфічним рецептором для С3b і присутній на еритроцитах, В-лімфоцитах, деяких Т-лімфоцитах, нейтрофілах, моноцитах, тучних клітинах, еозинофілах та гломерулярних подоцитах. Зв΄язування з цим рецептором важливо для здійснення фагоцитозу. CR2 присутній на всіх В-лімфоцитах та епітеліальних клітинах, важливий у процесі диференціації В-лімфоцитів. CR3 присутній на нейтрофілах, моноцитах та лімфоцитах, приймає участь у антитілозалежній клітинно-опосередкованній цитотоксичності, відноситься до промоторів клітинної адгезії. CR4 є подібним до С3-зв’язуючої молекули.

Система комплементу виконує багато функцій, однак найбільш важливою з них є руйнування клітин, ініціація запалення та вплив на імунітет. Ефекти комплементу пов’язані з вивільненням вазоактивних медіаторів та хемоатрактантів, нейтралізацією ендотоксину, знищенням імунних комплексів, стимуляцією опсонізації, формуванням мікропор у клітинній мембрані.

Розвиток запалення - це первинний процес захисту і принциповий механізм регенерації, за допомогою якого організм відновлює пошкоджені тканини. Клітинні і гуморальні фактори імунітету втягуються в комплексний процес запалення, який ініціюється та реалізується не тільки компонентами комплементу, а й компонентами системи коагуляції, кінінів, фібринолізу.

Контактний шлях внутрішньої коагуляції базується на 4 основних білках: фактор XII (фактор Хагемана), прекалікреїн (фактор Флетчера), фактор ХІ (попередник тромбопластину), високомолекулярний кініноген (фактор Вільямса-Фітцджеральда-Флуерака). Активація цих білків відбувається під впливом певних речовин (скло, каолін, тальк, сульфат целюлози, диоксид силікону, декстрансульфат) та натуральних субстанцій (уратні кристали, кристали пірофосфату кальцію, сульфат холестеролу тощо). З цим процесом асоційовані циркулюючі імунні комплекси та бактеріайний ліпополісахарид. Фактор ХІІ може без участі факторів імунної системи запустити класичний шлях активації системи комплементу. Надмір імунних комплексів впливає на систему згортання крові, внаслідок чого формується ХІІа, який запускає внутрішньосудинний каскад активації. Прокалікреїн перетворюється у калікреїн, який активує С1-, С5-компоненти комплементу, фактор В з наступною активацією фактору ХІІ. Прекалікреїн - маркер підвищеного тромбопластинового часу, відноситься до фракції γ-глобулінів в комплексі з високомолекулярним кініногеном та у вільній формі. До інгібіторів прекалікреїну відносяться С1-інгібітор, α-2-макроглобулін та антитромбін-3. Фактор ХІ (попередник тромбопластину плазми) - відноситься також до γ-глобулінів; інгібіторами цього фактору є α-1-інгібітор протеази та антитромбін-3. Фактор Вілямса-Фітцджеральда-Флауерса – високомолекулярний кініноген плазми; відноситься до γ-глобулінів; синтезується в печінці; присутній в тромбоцитах, нейтрофілах, ендотеліоцитах після їх активації; підвищує рівень трьох вище перелічений факторів.

Взаємодія між контактною системою та нейтрофілами.

Фактор ХІІа стимулює агрегацію та дегрануляцію нейтрофілів. Калікреїн відноситься до хемоатрактантів для нейтрофілів (у присутності Ca²⁺ та Mg²⁺), стимулює респіраторний вибух у нейтрофілах. Калікреїн та фактор ХІІ індукують вивільнення з азурофільних гранул нейтрофілів еластази. Фактор ХІІа знижує на моноцитах експресію імуноглобулінових рецепторів.

Кінінова система

Основним представником цієї системи є брадикінін - ”повільний стимулятор гладеньких м΄язів”, впливає на гладкі м΄язи та ендотеліальні клітини. Брадикінін відноситься до вазоактивного пептиду, сприяючи скороченню гладеньких м΄язів, підвищенню проникливості судин, розширенню вен, синтезу електролітів, транспорту іонів, проліферації клітин, активації фосфоліпази А2. До наслідків впливу брадикініну відносяться: скорочення матки та гладеньких м’язів, спазм судин серця та легень, спазм бронхів, запалення слизових оболонок, набряк, гіпотензія, почервоніння, біль, риніт. Брадикінін часто втягується в патогенез септичного шоку. Наприклад, підвищення рівня ендотоксину, який виділяє E.coli при сепсисі, веде до зменшення в плазмі рівня фактору ХІІ, прекалікреїну та високомолекулярного кініногену. Аналогічні зміни можливі при залученні механізму, опосередкованого TNF-α. Цей цитокін впливає на мембрану ендотеліальних клітин, компоненти якої активують фактор ХІІ. При цьому можливе дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), асоційоване з септицемією. Відсутність у крові плазматичного кініногену – несприятливий прогностичний критерій, який вказує на можливість летального кінця. У хворих на алергічний риніт брадикінін сприяє розширенню судин, підвищенню секреції слизу, формуванню набряку. У хворих на гострі алергічні реакції знижується рівень високомолекулярного кініногену. Після гострих епізодів спадкового ангіоневротичного набряку (синдром Ослера) у хворих зменшується рівень прекалікреїну та високомолекулярного кініногену, однак підвищується концентрація калікреїну який викликає утворення брадикініну. Нефротичний синдром, поліцитемія, цироз печінки, гострий респіраторний дистрес-синдром пов’язані із зменшенням фактору ХІІ, прекалікреїну та високомолекулярного кініногену.

Фібринолітична система – антипод системи згортання крові, яка забезпечує розчинення фібринових ниток, у результаті чого в судинах відновлюється нормальний кровоплин. Компоненти системи фібринолізу: плазмін (фібринолізин), активатори фібринолізу, інгібітори фібринолізу. Плазміноген – профермент, який синтезується печінці, кістковому мозку, нирках; виявляється в плазмі крові, плаценті, спермі, міометрії, ендометрії. Під впливом активаторів плазміноген перетворюється в плазмін, який відноситься до глобулінової фракції; розщеплює фібрин, фібриноген, деякі фактори згортання крові (ХІІ, VІІІ), гормон росту, γ-глобулін. Активатори фібринолізу поділяються на плазменні (фосфатази, ХІІ фактор, трипсин), тканинні (лізокінази), активатор бактерійного походження (стрето- і стафілокінази), активатори фібринолізу з сечі (урокіназа), а також активатори плазміногену, які виділяються культурами нормальних, ракових і трансформованих онкогенних клітин. Фібриноліз може бути ініційований нейтрофільно-залежним механізмом. Протеази, які вивільняють нейтрофіли під час міграції, сприяють деградації фібриногену в зоні запалення. Нейтрофіли в комплексі з фібриногеном причетні до процесу розсмоктування згустка. Інгібітори фібринолізу - це речовини, які попереджують перетворення плазміногену в плазмін (швидкодіючий антиплазмін, інтер-α-антитрипсин, α1-антитрипсин, α2-макроглобулін, антитромбін-3, С1-активатор) та перешкоджають дії активного плазміну (кислотолабільний інгібітор фібринолізу). Фази ферментативного фібринолізу: 1) активація неактивних активаторів; 2) активація плазміногену; 3) розщеплення плазміном фібринових ниток до продуктів деградації фібрину та фібриногену (ПДФФ), які відносяться до вторинних антикоагулянтів. Фібринолітична система забезпечує видалення фібрину з судинного русла, приймає участь у репарації тканин, злоякісній трансформації, макрофагальних реакціях, овуляції та імплантації ембріону.