Фагоцитарна система

Фагоцитарна система - це система, яка забезпечує першу лінію захисту природженого клітинного імунітету і здатна здійснювати основну захистну функцію організму - фагоцитоз. До системи фагоцитів відносяться моноцити/макрофаги та гранулоцити (мікрофаги) - нейтрофіли, еозинофіли, базофіли.

Моноцити походять від стовбурової клітини мієлопоезу кісткового мозку; поступають у кров, де циркулюють 2-5 дні, після чого вони мігрують через стінку судин у тканини, фіксуються там і стають макрофагами. У тканинах вони працюють від 20 днів до 7-ми місяців. У залежності від локалізації тканинні макрофаги мають різну назву: плевральні, перитонеальні; купферівські клітини печінки; альвеолярні; тимічні; кістково-мозкові; гліальні макрофаги мозку; дендритні клітини лімфатичних вузлів і шкіри; клітини Лангерганса шкіри і слизових оболонок тощо.

Основні рецептори і маркери моноцитів/макрофагів:

1. Рецептори до Fc-фрагментуIgG:FcγRI(CD64),FcγRII(CD32),FcγRIII(CD16),FcγRIV(CD16b) – забезпечують адсорбцію антитіл до мембрани макрофагів.

2. Рецептори до компонентів комплементу (С1q, С3а, С3b, C5a, фактори B та D, пропердин).

3. Адгезивні білки ( інтегрини; хемокіни; мембранні лектини – специфічні для залишків цукрів (маннози, фруктози тощо); рецептор до бактерійних ліпополісахаридів (CD14); рецептори до мікробних антигенівTLRs(Toll-likereceptors).

4. Рецептори до цитокінів та інших біологічно-активних речовин (ІL-1, ІL-2 - CD25, ІL-6, ІL-10, ІL-12, ІL-15, ІL-18, TNF, IFN-α та β), рецептори для трансферину - CD71, гормонів і медіаторів.

5. Продукти генів HLAІ і ІІ класів

Fc-рецептори, які активноекспресуються на моноцитах/макрофагах, відіграють особливо важливу роль у запуску фагоцитозу екзоантигенів, імунних комплексів та автоантитіл (таблиця 2).

Таблиця 2

Рецептори для фрагменту Fc-антитіл на імунокомпетентних клітинах

Тип рецептора	CD	Зв΄язування Ig G	Експресія
FcγRI	CD64	Мономер	На моноцитах, макрофагах, нейтрофілах та еозинофілах – в активованому стані
Fc γRII	CD32	В комплексах	На моноцитах, макрофагах, нейтрофілах, еозинофілах, тромбоцитах, В-лімфоцитах
Fcγ RIII	CD16	В комплексах	На макрофагах, нейтрофілах, NK-клітинах, еозинофілах, мастоцитах, Т-γδ лімфоцитах
FcγRIV	CD16b	Мономер	На нейтрофілах

Основні функції моноцитів/макрофагів наступні:

• кілерна (здатність до фагоцитозу);

• антигенпрезентуюча;

• регуляторна (синтез цитокінів);

• репаративна (посилення синтезу колагену через систему фіброгенезу, прискорення росту кровоносних судин);

• реологічна (синтез факторів згортання крові, компонентів системи комплементу, фібронектину тощо).

Фагоцитоз – процес поглинання, руйнування та виведення з організму чужорідного матеріалу. Основні клітини, які здійснюють фагоцитоз – це моноцити/макрофаги та гранулоцити. Фагоцитоз може бути завершеним та незавершеним. Етапи завершеного фагоцитозу: 1) активація фагоциту; 2) хемотаксис; 3) адгезія; 4) поглинання; 5) перетравлення (процесінг). При незавершеному фагоцитозі відсутній процесінг.

Лізосомальні ферменти моноцитів/макрофагів та гранулоцитів можуть руйнувати патоген двома шляхами:

1. кисневонезалежним – за допомогою таких ферментів, як протеїнази, гідролази, катіонні білки, лізоцим, лактоферин тощо;

2. кисневозалежним – за участю мієлопероксидази з утворенням синглетного кисню, пероксиду водню, гідроксильних радикалів, атомарного хлору.

Кисневонезалежний шлях руйнування патогену є більш вивченим, а ферменти, які його забезпечують - більш відомі; кисневозалежний шлях потребує більш детального вивчення та осмислення. Так, реактивні форми кисню працюють у фаголізосомі - це редокс-системи; вони є токсичними не тільки для бактерій, але й для грибів, паразитів, а також пухлинних клітин. До найактивніших речовин належать гідроксильні групи та синглетний кисень. Пероксид водню є менш реактивний та швидко інактивується. Загалом реактивні форми кисню можуть частково виділятися із фаголізосоми і ставати потенційно токсичними як для самої клітини, так і для оточуючих клітин. Тому, ці сполуки швидко дезактивуються такими антиоксидантними ферментами, як супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіон та тиреодоксини.

Мієлопероксидаза міститься в азурофільних гранулах нейтрофілів та моноцитів, однак її мало в макрофагах. Тому, кисневозалежні бактеріовбивчі механізми макрофагів, в основному, залежать швидше від реактивних форм кисню, а не від окислених галогенів. Еозинофіли замість мієлопероксидази мають пероксидазу, яка, використовуючи іони брому, утворює кислоту HOBr (вона реагує з перекисом водню, що призводить до утворення синглетного кисню, який не синтезують нейтрофіли).

До ефективних індукторів утворення реактивних форм кисню в макрофагах відносяться IFN-γ та IL-4. IFN-γ індукує в макрофагах синтез TNF, IL-1, оксиду азоту (NO). NO - важливий медіатор, який, крім участі у знищенні мікроорганізмів, багатоклітинних паразитів та пухлинних клітин, виконує значну роль у багатьох інших біологічних процесах – зменшує тонус судинної стінки, зменшує агрегацію тромбоцитів, регулює функцію нейронів. NO утворюється внаслідок реакції за участю NO-синтетази, L-аргініну, кисню, НАДФ та тетрагідробіоптерину.

Хоча фагоцитозу можуть підлягати молекули та клітини різного походження, найбільше значення для захисту організму має фагоцитоз мікроорганізмів. Початком фагоцитозу є розпізнавання і зв΄язування фагоцитами об΄єкту поглинання та оточення його своїми цитоплазматичними псевдоніжками. Завдячуючи відповідним рецепторам на фагоцитах, відбувається розпізнавання та безпосередньо визначається структура стінки збудника або розпізнаються певні імунні фактори, які вкривають чужорідну клітину, посилюючи фагоцитоз. Такий процес посилення фагоцитозу називають опсонізацією, а фактори, які посилюють фагоцитоз – опсонінами. Найважливішими опсонінами для моноцитів/макрофагів є антитіла, активований С3b компонент комплементу, фібронектин, лейкотрієни, тафтсин, маннозозв’язуючий білок, для яких ці клітини мають на своїй поверхні відповідні рецептори. Тому, індукований ними фагоцитоз називається імунофагоцитозом.

Нейтрофіли – складають одну з найбільших популяцій циркулюючих лейкоцитів. Це професійні фагоцити, які походять від клітини попередниці мієлопоезу (як і моноци

,ти), проходять стадії дозрівання і диференціації: мієлобласт – промієлоцит – мієлоцит – метамієлоцит (юний) – паличкоядерний - сегментоядерний нейтрофіл. На стадії паличкоядерного нейтрофілу ці клітини починають мігрувати з кісткового мозку в кров, де циркулюють 6-12 годин, після чого осідають у периферичних органах і тканинах. Загальна тривалість життя нейтрофілів не перевищує 3-4 днів, після чого вони гинуть через апоптоз.

Гранулоцити синтезують білки, здатні знищувати мікроорганізми. Більшість цих білків зконцентровані в особливих гранулах. Вже в промієлоцитах виявляються гранули, які нагадують лізосоми і називаються азурофільними або первинними (містять лізоцим, мієлопероксидазу, галогени, катіонні білки, кислі гідролази, фосфатази, нейтральні протеїнази). У метамієлоцитах формуються специфічні гранули або вторинні (містять лізоцим, лактоферин, лужну фосфатазу, дефензини, нейтральні протеїнази). У дозрілих нейтрофілах формуються вже третьорядні гранули, які містять багато желатинази. Через кілька секунд після поглинання антигену та утворення фагосоми гранули/лізосоми зливаються з фагосомою. Завдяки невеликому об΄єму фагосоми концентрація білків, виділених із гранул лізосоми, може бути дуже високою. Цей механізм сприяє знищенню гранулоцитами мікроорганізмів, в процесі фагоцитозу яких не синтезуються реактивні форми кисню. Найактивнішими щодо знищення мікроорганізмів є: BPI – бактеріовбивчий фактор, який посилює проникливість клітинних стінок бактерій; катепсин G – вбиває безпосередньо або опосередковано, посилюючи дію лізоциму та еластази; дефензини (катіонні білки) – діють антибактерійно, індукують хемотаксис, регулюють активність комплементу, гальмують синтез глюкокортикостероїдів, посилюють проліферацію лімфоцитів, нейтралізують бактерійні токсини, гальмують фібриноліз, сприяють дегрануляції мастоцитів, мають антибластомні властивості.

Активація гранулоцитів сприяє синтезу понад 100 різних факторів, а саме:

• IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18;

• хемокіни: CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES), CXCL1 (GRO-α), CXCL8 (IL-8), CXCL-10 (IP10);

• інтерферони (IFN) α та β;

• TNF, TRAIL;

• фактори росту PDGF, FGF, G-CSF, GM-CSF, M-CSF; інсуліноподібні фактори росту;

• онкостатин М, еритропоетин, LIF, TGF-α та TGF-β;

• ферменти: колагеназа, аргіназа, активатор плазміногену, ліпази, фосфатази, нуклеази, глікозидази, цитолітичні протеази;

• інгібітори ферментів: інгібітори плазміну, α2-макроглобулін;

• компоненти комплементу C1, C2, C3, C4, C5, фактори B та D, пропердин;

• реактивні форми кисню;

• трансферин та транскобаламін;

• інші: оксид азоту, неоптерин, фібронектин, фактор активації тромбоцитів, ендотеліни, PGE2, лейкотрієни.

Основні рецептори і маркери нейтрофілів:

• рецептори до Fc-фрагментуIgG:FcγRII(CD32),FcγRIII(CD16),– забезпечують адсорбцію антитіл до мембрани нейтрофілів;

• рецептори до компонентів комплементу (CR1, CR3, CR4, CR3a, CR5a);

• рецептори до хемокінів; бактерійних ліпополісахаридів (CD14);

β-інтегрину, лейкотрієну В4 тощо;

• продукти генів HLAІ класу.

Основні функції нейтрофілів:

1. Фагоцитарна функція (внутрішньоклітинний кілінг) – неспецифічно розпізнають і фагоцитують чужорідні об’єкти (аналогічно макрофагам).

2. Позаклітинний цитоліз – здійснюється в результаті секреції продуктів «респіраторного вибуху», а також у результаті дегрануляції з своїх гранул токсичних речових.

3. Регуляторна функція - синтез хемоатрактантів, цитокінів, інших медіаторів.

4. Ініціація запальної реакції – нейтрофіли першими мігрують у місце знаходження патогену і, синтезуючи цитокіни, притягують у це місце інші імунокомпетентні клітини.

5. Ініціація проліферації лімфоцитів – нейтрофіли синтезують міогени, які сприяють бласттрансформації лімфоцитів (в основному В-лімфоцитів).

6. Участь в процесах згортання крові – азурофільні гранули містять муколептоїди, які агрегують комплекси фібрин-мономер у згустки фібрину та речовини, які за своєю дією подібні до тромбопластину та деяких факторів системи згортання крові (фактори VIII, IX, XII).

Нейтрофіли відіграють важливу роль у розвитку бактерицидних і цитолітичних реакцій, в розвитку запалення і фібриногенезі. Ці клітини першими вступають у контакт з патогеном, досить мобільні й швидко діють. На відміну від макрофагів, зрілі нейтрофіли не синтезують нових ферментів, не відновлюють запаси енергії. У своїй діяльності нейтрофіли нагадують смертників-камікадзе. Опсонінами для нейтрофілів служать: антитіла, циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), компоненти комплементу, лектини.

Базофіли – походять з клітини-попередниці мієлопоезу; їх базофільні гранули містять гепарин, гістамін, серотонін, хондроітинсульфати, протеїнази, дегідрогенази, РНКазу, пероксидазу тощо. Базофіли синтезують простагландини, лейкотрієни, тромбоксани. Базофіли, які працюють у тканинах, називаються тучними клітинами (синоніми - лаброцити, мастоцити, опасисті клітини) і сконцентровані в слизових оболонках, бронхах, легенях, шкірі. На відміну від базофілів, тучні клітини – довгоживучі (термін життя становить місяці – роки), здатні до поділу, їх гранули містять велику кількість трипсиноподібних протеаз. Розрізняють дві субпопуляції тучних клітин: 1) тучні клітини сполучної тканини, для яких кофактором росту служить ІЛ-3; їх гранули містять більше гепарину; 2) тучні клітини слизових оболонок, для яких кофактором росту служать ІЛ-3 і ІЛ-4; їх гранули містять більше хондроїтинсульфатів; проліферація цих клітин залежить від Т-лімфоцитів.

Основні рецептори і маркери нейтрофілів:

• рецептори до Fc-фрагментуIgE:FcεRIіFcεRIІ,Fcγ-рецептори;

• рецептори до компонентів комплементу (C3, C5);

• рецептори до допоміжних молекул В7-2 (CD86) - на цій основі можна припустити, що тучні клітини приймають участь у антигенпрезентації;

• продукти генів HLAІ і ІІ класів (тучні клітини).

Основні функції базофілів/тучних клтіин:

1. Позаклітинний цитоліз – здійснюється в результаті дегрануляції біологічно активних речовин алергії після приєднання алергену до IgЕ, фіксованому на мембрані тучних клітин через рецепторFcεRI. Іншим ініціатором такої реакції є приєднання імунних комплексів до рецепторів FcεRI і FcεRIІ. Дегрануляція може бути викликана підвищеним рівнем 3,5 – циклічного аденозинмонофосфату (сАМР), а також зв’язуванням рецепторів з компонентами комплементу. Тучні клітини при цьому не гинуть, а їх гранули відновлюються. Протеази, які виділяють тучні клітини, виявляють літичну дію на збудників інфекції.

2. Регуляторна функція - синтез цитокінів: ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-12, ІЛ-13, GM-CSF i TNF-α та інших медіаторів, які сприяють розширенню судин та підвищеню міграції нейтрофілів і моноцитів у тканини.

3. Участь в процесах згортання крові – активізують фібриноліз, запускають калікреїн-кінінову систему, активізують тромбоцити та сприяють їх агрегації.

Еозинофіли - походять з клітини-попередниці мієлопоезу; в їх рості та диференціації активну участь приймає ІЛ-5; у крові циркулюють 30 хв. - 10 год., у тканинах – до 12 днів; містять великі та малі еозинофільні гранули; основними компонентами великих гранул є токсичний протеїн (головний основний білок), еозинофільний катіонний протеїн; основними компонентами малих гранул є – арилсульфатаза В, гістаміназа, фосфоліпаза D, які володіють протиалергічною дією, нейтралізуючи гепарин, гістамін, серотонін. Ці клітини володіють антипаразитарними та антигельмінтними властивостями.

Основні рецептори і маркери еозинофілів:

• рецептори до Fc-фрагментуIgGFcγRII(CD32),IgEіFcεRIІ (CD23);

• рецептори до компонентів комплементу (С3а, С3в, C5a);

• маркери диференціації еозинофілів CD35,CD9,CD49;

• продукти генів HLAІ класу

Основні функції еозинофілів:

1. Фагоцитарна функція – завдяки фактору еозинофілів - хемотаксису, який синтезується Т-лімфоцитами, тучними клітинами і базофілами, еозинофіли швидко мігрують у місце проникнення паразитів, прикріплюються до них і, виділяючи катіонні білки, руйнують їхню щільну зовнішню оболонку. Це й стає причиною еозинофілії при цих інфекціях.

2. Позаклітинний цитоліз – комплексний вплив на патоген продуктів «респіраторного вибуху» та токсичних речових гранул.

3. Регуляторна функція - синтез антиалергічних ферментів сприяє пригніченню запального процесу, регулюючи його судинно-інфільтративну фазу.

Тромбоцити – окрім функції згортання крові, приймають участь в імунних процесах, розвитку запальної реакції, підвищуючи проникливість капілярів та активуючи компоненти комплементу.

Еритроцити - забезпечують фагоцитарні клітини киснем для нормальної роботи редокс-системи, транспортують імунні комплекси до органів, які їх елімінують.

Другою після фагоцитозу функцією фагоцитів є антигенпрезентуюча функція, яку здійснюють антигенпрезентуючі клітини - різновид фагоцитів макрофагального ряду.

Антигенпрезентуючі клітини

Антигенпрезентація – здатність до презентації - передачі інформації про структуру антигену Т-лімфоцитам. До антигенпрезентуючих клітин відносяться: моноцити/макрофаги, В-лімфоцити, дендритні клітини, ймовірно – тучні клітини; іноді ця функція під впливом TNF-α, INF-γ стає притаманною кератиноцитам, тиреоцитам і ендотеліоцитам. Це клітини, які здатні: 1) експресувати на своїй поверхні молекули HLA ІІ класу; 2) забезпечувати індукцію стимулюючого сигналу.

Дендритні клітини (ДК) – клітини неспецифічного природженого імунітету, які відносяться до професійних антигенпрезунтуючих клітин: мають довгий термін життя, присутні в крові і в тканинах, володіють високою антигенперероблюючою здатністю, довготривало зберігають інформацію про антиген, презентують антиген Т-лімфоцитам. До ДК відносяться внутрішньоепітеліальні макрофаги шкіри (клітини Лангерганса), інтердигітальні клітини лімфатичних вузлів, тимусу, лімфоїдних фолікулів/вузликів слизової оболонки. ДК походить з гемопоетичної поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку, яка під впливом цитокінів диференціюється, проходячи стадію незрілої і зрілої ДК.

Незріла ДК здатна до поглинання і перетравлення (процесінгу) антигену. У процесі її дозрівання ці властивості втрачаються, однак з’являється здатність презентувати антиген для його розпізнавання наївними CD4⁺- іCD8⁺-лімфоцитами. Захоплення антигену проходить за допомогою фагоцитозу, макропіноцитозу або ендоцитозу, опосередкованогоToll-подібними рецепторами на поверхні ДК. Важливим етапом дозрівання цих клітин є зв’язування лігандуCD40 (CD40L) на активованих Т-хелперах з молекулоюCD40, яка експресована на поверхні незрілої ДК. Дозріванню ДК сприяють також: прозапальні цитокіни (TNF,IL-1), ліпополісахарид бактерійної клітини, циркулюючі імунні комплекси. Дозріла ДК мігрує з тканини в периферичні лімфоїдні органи, в яких відбувається презентація антигену наївнимCD4⁺- іCD8⁺-лімфоцитам, у результаті чого проходить їх диференціація в Т-хелпери або Т-цитотоксичні лімфоцити. Цей процес є важливим моментом у розвитку протиінфекційного і протипухлинного імунітету.

Зріла ДК презентує антиген у комплексі з молекулами HLA І класу - для ендогенних антигенів і ІІ класу – для екзогенних антигенів. Піcля розпізнавання чужорідного антигену Т-хелпери стимулюють диференціацію В-лімфоцитів у плазматичні клітини, які продукують антитіла, а CD8⁺-лімфоцити – в Т-цитотоксичні лімфоцити (Т-ЦТЛ), які володіють кілерною активністю щодо вірус-інфікованих і пухлинних клітин. IL-12 та IFN-α, які синтезуються ДК, активують натуральні кілери (NК). У свою чергу, ДК отримують зворотній сигнал від Т-хелперів (CD40L зв’язується з CD40 на ДК) і В-лімфоцитів (імунні комплекси фіксуються на рецепторі для Fc-фрагменту імуноглобуліну), який стимулює дозрівання ДК.

ДК відіграють роль не тільки в ініціації, а й у регуляції Т-клітинного імунітету; наприклад, регулюють співвідношення між Th1 і Th2; підтримують стан толерантності імунної системи до автоантигенів тощо.

ДК – це гетерогенна, невелика популяція лейкоцитів (до 0,6% числа циркулюючих лейкоцитів периферійної крові). Дендритні клітини поділяються на мієлоїдні і лімфоїдні ДК.

Мієлоїдна ДКсприяє, в основному, дозріваннюTh1 під впливомIL-12 у відповідь на стимуляцію ліпополісахаридом (абоCD40L) іIFN-γ, який виділяютьNК, а також індукує дозріванняTh2 за допомогоюIL-12, який синтезують ДК у відповідь наIL-10 і простагландин Е2. Мієлоїдні ДК локалізовані в місцях попадання антигену в організм – шкіра і слизові оболонки. Найяскравішим представником цього типу ДК є клітини Лангерганса в епідермісі.

Лімфоїдна ДКморфологічно нагадує плазматичну клітину; інтенсивно експресуєCD123 (α-ланцюгIL-3), хемокіновий рецепторCXCR3 і молекулиHLAІІ класу; індукує імунну відповідь за участюTh2. Дослідження останніх років показали, що ДК у відповідь на вірусну інфекцію продукує велику кількістьIFN-α, який сприяє дозріваннюTh1. Окрім цього, лімфоїдні ДК можуть індукувати дозріванняCD8⁺-лімфоцити, які продукуютьIL-10. Лімфоїдні ДК містяться в Т-залежних зонах лімфоїдних клітин і здійснюють спеціалізоване розпізнавання автоантигенів і вірусів.

Таким чином, дендритні клітини відіграють центральну регуляторну роль в імунній відповіді, функціонально об’єднуючи механізми природженого і набутого імунітету.

Кілерні клітини (природні кілери - NК, просто кілерні клітини –

К-клітини, лімфокінактивовані кілерні клітини - LАК-клітини)

Клітини NК (натуральні кілери) – це лімфоцити, які здатні спонтанно (без попередньої імунізації) знищувати клітини-мішені (пухлинні клітини, вірусінфіковані клітини, клітини алогенного трансплантату тощо). NК клітини мають морфологічну будову великих гранулярних лімфоцитів – ВГЛ (large granular lymphocytes - LGL), з фенотипом - CD3^-CD16⁺CD56⁺ і є філогенетично молодшими, ніж Т- і В-лімфоцити.

Розрізняють наступні дві великі субпопуляції NК клітин: клітини з невеликою експресією CD56 і великою експресією CD16 – це NК1 (субпопуляція CD56dimCD16⁺) та клітини з великою експресією CD56, які не мають на своїй поверхні молекул CD16 - це NК2 (субпопуляція CD56highCD16^-). Серед клітин NК, які виявляються в периферичній крові, 90% становлять CD56dimCD16⁺. Дві субпопуляції NК клітин відрізняються не тільки фенотипічними характеристиками, а й функціями. Клітини NК2 - CD56highCD16^- синтезують у великій кількості цитокіни GM-CSF, TNF, IL-5, IL-13 та володіють незначно вираженими цитотоксичними властивостями. Клітини NК1 CD56dimCD16⁺ після активації (наприклад, під впливом IL-12) синтезують великі кількості IFN-γ і мають виражену здатність до знищення клітин-мішеней (це пов΄язано з експресією перфорину та гранзиму В в цитолітичних гранулах).

NК можуть реалізувати цитотоксичний ефект безпосередньо (без сторонньої допомоги - самостійно) або опосередковано за участю антитіл. Цитотоксичний ефект NК клітин у безпосередньому механізмі регулюється двома типами протилежних сигналів: активуючих та гальмуючих. Їх передають відповідні рецептори на поверхні цих клітин. За посередництвом активуючих рецепторів запускаються цитолітичні механізми, які призводять до смерті клітини-мішені. Активація гальмуючих рецепторів призводить до блокування цитотоксичної реакції. У залежності від того, які сигнали переважають, клітина-мішень або знищується й елімінується, або зберігається. Переважно домінують сигнали, які передають гальмуючі рецептори. Лігандами для рецепторів NК можуть бути молекули HLA I класу - класичні (Ia) і некласичні (Ib). Найкраще вивчені дві групи рецепторів NК: рецептори з надродини Ig–подібних та лектинові рецептори з групи CD94/NKG2. У рамках кожної групи є гальмуючі та активуючі форми. Рецептори з надродини Ig–подібних – це рецептори типу KIR: KIR2D (p58) та KIR3D (p70). Рецептори KIR2D та KIR3D бувають кількох варіантів і містять довгий цитоплазматичний фрагмент (KIR2DL та KIR3DL), що відповідає за передачу гальмуючого сигналу. Рецептори KIR2DL розпізнають молекули HLA-C та HLA-G, а рецептори KIR3DL - молекули HLA-Bw4 та HLA-A3.

Цитотоксичні властивості NК пов΄язані з наявністю в цих клітинах азурофільних гранул, які містять перфорин, серинові протеази (гранзими), гранулізин та білок TIA-1. Клітина NК з΄єднується із клітиною-мішенню, утворюється імунологічний літичний синапс, в якому через адгезивні молекули NК контактують з клітинами-мішенями. При цьому, вивільнюється вміст цитолітичних гранул та наступає смерть клітини-мішені – це процес називають “смертельним ударом”. Після цього NК вирушає на пошуки іншої жертви. Одна NК клітина може знищити до 10-12 патогенів. Клітини NК використовують й інші механізми. Подібно до Т-цитотоксичних лімфоцитів, на NК клітинах ідентифіковані молекули FasL та TRAIL, за участю яких ці клітини можуть індукувати апоптоз у пухлинних клітинах. Для знищення клітин-мішеней NК клітини можуть також використовувати оксид азоту. До факторів, які модулюють активність NК, належать: IL-2 – стимулює проліферацію NК та посилює їх цитотоксичну активність; IL-15 – активізує розвиток клітин NК в кістковому мозку та підтримує їх міграцію до тканин та органів; інтерферони (IFN-α та IFN-β). До факторів, гальмуючих активність NК клітин, належать: трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) та простагландин Е2 (PGE2).

Просто кілерні клітини – К-клітини – це клітини, яким для реалізації їх цитотоксичних властивостей необхідна допомога специфічними антитілами класу IgG. Процес цитотоксичності проходить без участі компонентів комплементу. Цей механізм називається антитіло-залежною клітинно-опосередкованою цитотоксичністю. Термін К-клітини насамперед вживається щодо клітин NК та Т-лімфоцитів із фенотипом CD3⁺CD16⁺, його можуть реалізовувати також моноцити, макрофаги, нейтрофіли, NК клітини, еозинофіли і навіть тромбоцити. К-клітини приймають активну участь у формуванні автоімунних процесів, знищуючи власні клітини.

ЛАК-клітини (LАК лімфокінактивовані кілерні клітини) – звичайні лімфоцити, які набувають кілерних властивостей під впливом ІЛ-2.

- і -Т-лімфоцити

Гамма (-) і дельта (-) Т-лімфоцити займають проміжне положення між факторами природженого і набутого імунітету і відіграють центральну роль у запуску захисних реакцій слизових оболонок. Ці клітини еволюційно більш давні, мають тимічне і позатимічне походження; реагують на автоантигени і/або бактеріальні компоненти з низькою афінністю без HLA-рестрикції і попередньої сенсибілізації; продукують IL-10, TGF-β; експресують рецептори до прогестерону, який контролює продукцію факторів-супресорів активності NК та індукують експресію Т-клітинного антигенрозпізнаючого рецептора (ТКР)  . Відомо, що Т-лімфоцити периферичної крові, які складаються з двох основних субпопуляццій (Т-хелперів і Т-цитотоксичних) мають антиґенрозпізнавальний рецептор, який представлений - і -ланцюгами. За допомогою цього рецептора Т-лімфоцити в асоціації з молекулами HLA І і II класів розпізнають чужорідний антиґен. Існує інша група Т-лімфоцитів, антиґенрозпізнаючий рецептор яких складається з - і -ланцюгів. Це міжепітеліальні Т-лімфоцити. які знаходяться в епітеліальній тканині. У периферичній крові гама- і дельта-Т-лімфоцитів виявляється до 10,0%. У спокою ці лімфоцити не експресують маркерів CD4 і CD8, однак після антиґенної стимуляції вони перетворюються в Т-хелпери і Т-цитотоксичні лімфоцити і, відповідно, починають синтезувати цитокіни, такі як, наприклад, як INF- і TNF-. Окрім цього, для розпізнавання антиґену - і -Т-лімфоцитам не потрібні молекули HLA; антиґенна презентація для них відбувається при участі білків теплового шоку (HSP). - і -Т-лімфоцити відносяться до першої лінії захисту слизових оболонок, здатні розпізнавати і руйнувати патоґен, в т.ч. внутрішньоклітинний, власні епітеліальні клітини, стресовий рівень яких досягнув критичного рівня і несумісний з подальшим їх функціонуванням. Окрім того, доведено, що ці Т-лімфоцити через синтез відповідних цитокінів реґулюють ріст епітеліальних клітин, сприяючи реґенерації слизової.

Вважається, що - і -Т-лімфоцити першими реагують на проникнення патоґену в епітеліальні клітини. Виділяючи цитокіни, вони сприяють активації, в першу чергу, клітинних факторів неспецифічного імунного захисту (макрофаґів, ґранулоцитів, кілерних клітин). Згодом в процес імунного захисту включаються - і -Т-лімфоцити, які формують розвиток адаптивної імунної відповіді. Дослідження показали, що кількість - і -Т-лімфоцитів у гострій фазі хвороби збільшується, а у випадку хронізації перебігу патолоґії їх число зменшується. Можливо, перехід хвороби в хронічну стадію перебігу в першу чергу зумовлюється зниженням рівня міжепітеліальних - і -Т-лімфоцитів.

Функції - і -Т-лімфоцитів при запаленні:

1) на ранніх етапах запалення:

• пряма цитотоксична дія;

• продукція цитокінів;

• дозрівання дендритних клітин;

• допомога В-лімфоцитам у синтезі антитіл;

• активація NК;

• стимуляція формування гранульоми Т-ефекторними клітинами;

• координація взаємодії факторів природженого і набутого імунітету.

2) на пізніх етапах запалення:

• протизапальна активність;

• цитотоксична активність активованих макрофагів;

• репаративна дія.

Гуморальний природжений імунітет

Плазма і сироватка крові мають протиінфекційні властивості, завдячуючи наступним факторам, які містяться в крові:

• α- і β-аглютиніни;

• гемолізини;

• природні та видові антитіла (антитіла Форсмана) - синтезуються навіть при відсутності антигенної стимуляції; зв’язуються з ліпополісахаридом, активізуючи компоненти комплементу або з внутрішньоклітинним пептидогліканом, який руйнується лізоцимом; виступають у ролі опсонінів;

• β-лізин – білок, який вивільнюється з тромбоцитів при їх руйнуванні, володіє антибактеріальними властивостями відносно грам (+) бактерій;

• білки гострої фази запалення (СРП, α2-макроглобулін, серомукоїди, амілоїд А тощо) - захисні білки, які продукуються під час гострої фази будь-якого запального процесу; синтезуються гепатоцитами під впливом монокінів; активізують компоненти комплементу, виступають у ролі опсонінів;

• лізоцим (мурамідаза) - синтезується нейтрофілами, моноцитами, макрофагами; міститься в біологічних рідинах організму (слина, сльози, спинно-мозкова рідина, молозиво, грудне молоко, кров тощо); сприяє розщепленню мурену - складового компоненту стінки бактерій;

• лактоферин і трансферин – білки, які зв’язують залізо, яке необхідне для метаболізму бактерій;

• лактопероксидаза;

• редокс-система - активні форми кисню;

• оксид азоту;

• дефензини (α і β) - ендогенні пептиди-антибіотики; α-дефензини містяться в гранулах нейтрофілів, β-дефензини - синтезуються епітеліоцитами дихальних шляхів та ШКК; механізм їх дії - вбудовування в клітинні мембрани бактерій чи оболонку вірусів з наступним порушенням їх цілісності;

• система комплементу;

• пропердин - білок, який приймає участь в активації системи комплементу за альтернативним шляхом;

• система ейкозаноїдів - похідних арахідонової кислоти. Простагландини і лейкотрієни володіють вазоактивним властивостями (більш виражена в простагландинів), хемотаксичним (більше виражена в лейкотрієнів), викликають розширення артеріол і звуження венул; посилюють дію біологічно-активних речовин алергії, посилюючи проникливість судин; простациклін - синтезується ендотелієм, сприяє вазодилятації, зниженню агрегації тромбоцитів, активується при запальному процесі; тромбоксан А2 - синтезується тромбоцитами, посилює агрегаційні властивості крові, викликає спазм судин;

• цитокіни, в т.ч. інтерферони;

• система адгезивних молекул (селектини, адресини, інтегрини, надродина Ig).

Система комплементу також відноситься до природженого імунного захисту Вона доповнює, посилює роль та активність антитіл. Система комплементу охоплює біля 35 білків, розчинених та фіксованих на мембранах клітин. Компоненти комплементу позначаються літерою С (complement) і відповідними цифрами. При їх розщепленні утворюються субодиниці, які позначаються літерами а-b (наприклад, С3а, С4b тощо).