Общая характеристика моногенных болезней

1). Варьирующий возраст начала – от внутриутробного до пожилого. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25%) и диагностируются у новорожденного, ещё 45% - до 3 лет. В пубертатном и юношеском возрасте манифестируются 20% моногенных заболеваний. В сумме к концу пубертатного периода проявляется 90% заболеваний. Оставшиеся 10% впервые манифестируются в возрасте старше 20 лет.

2). Генетическая гетерогенность или генетический полиморфизм. Некоторые болезни могут быть обусловлены в разных семьях мутациями совершенно разных генов. Такие случаи называются генокопиями. Например, фенилкетонурия (ФКУ) может быть обусловлена мутацией двух разных генов. Описанно 11 разных форм мукополисахаридоза, обусловленных мутациями 11 разных генов. Глухота и альбинизм в разных семьях могут быть обусловлены мутациями двух разных генов. Иногда, в одном и том же гене могут возникать разные мутации. Чем длиннее ген, тем чаще возникают в нем мутации. Например, в гене ответственном за фенилкетонурию, описано более 200 мутаций, в гене муковисцидоза – более 300 мутаций. Разные мутации по-разному меняют белок. Поэтому в разных семьях одно и то же наследственное заболевание может существенно отличаться по тяжести течения, времени манифестации и т.д. Следовательно, для моногенных болезней кроме генетического полиморфизма характерен клинический полиморфизм.

3). Клинический полиморфизм может быть также обусловлен генетическим полиморфизмом и наличием в генотипе больного специфических генов-регуляторов, которые меняют активность патологического гена.

4).Прогредиентное течение характерно для болезней накопления и других ферментопатий. Прогредиентность присуща не всем болезням. При некоторых болезнях к определённому возрасту формируется конечный фенотип (ахондроплазия, эктродактилия и др. пороки развития).

Аутосомно – доминантные заболевания

Болезнь кодируется доминантным генном А, норма а. Генотип больного Аа или (редко) АА. Здоровые имеют генотип аа. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Если один из родителей болен и имеет генотип Аа, а второй здоровый с генотипом аа, то вероятность рождения больного ребенка будет 50%.

Р Аа х аа

гаметы А,а а

F1 Аа, аа

больные

50%

Как правило у больного ребенка с доминантным заболеванием болен один из родителей. Эти правила могут нарушаться при следующих обстоятельствах:

1). Соотношение полов среди больных может быть не равным единице вследствие большей летальности мутации для одного из полов.

2). Иногда родители здоровы, а ребенок имеет доминантное заболевание. Это можно объяснить возникновением новых мутаций у одного из родителей при образовании гамет.

3). Пенетрантность гена может быть настолько низкой, что у носителя доминантного гена признак не выражен фенотипически.

Для доминантных генов характерны неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность. Пенетратность – частота фенотипического проявления гена в популяции особей, которые являются его носителями. Выражается в процентах особей, у которых фактически этот ген проявляется. Экспрессивность – индивидуальная вариабельность проявление признака у разных больных. Например, поликистоз почек (взрослый тип с аутосомно-доминантным типом наследования) может у одних больных проявляться ранней почечной недостаточностью, а у других в том же возрасте – только гипертензией при сохранении нормальной функции почек. Это объясняется наличием в генотипах людей разных регуляторных генов и разными мутациями одного и того же гена в разных семьях.

Тяжесть клинических проявлений аутосомно-доминантных синдромов у потомков, как правило, не зависит от тяжести заболевания у родителей.

Для доминантных генов часто характерна плейотропность – влияние одного гена на несколько признаков, что клинически проявляется поражением нескольких систем органов.