Одесский государственный медицинский

УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра клинической иммунологии, генетики и медицинской биологии

Курс клинической генетики

Бажора Ю.И., Шевеленкова А.В., Живац З.Н.,

Белоус О.Б., Чеснокова М.М., Николаевский В.В.

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ К ПРАКТИЧЕСКИМ ЗАНЯТИЯМ

ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКЕ

для иностранных студентов 5 курса

медицинского факультета

Одесса –2000

Введение

Быстрое развитие медицинской науки в конце ХХ века привело к тому, что в структуре заболеваемости населения на первый план вышли наследственные болезни и болезни с наследственной предрасположенностью. Все большее внимание уделяется генетически обусловленным особенностям течения соматических заболеваний, фармакогенетическим реакциям, экологической генетике.

За последние десятилетия расшифрованы механизмы патогенеза многих наследственных болезней, созданы новые методы диагностики, в том числе и ДНК-диагностика, разрабатываются и начали внедряться в практическую медицину методы генотерапии, заканчивается работа по расшифровке генома человека. В ближайшем будущем медицинская генетика будет играть все большую роль не только как теоретическая основа современной медицины, но и как практический раздел медицины в повседневной работе врача.

Целью настоящего пособия является научить студентов применять на практике полученные ранее теоретические знания по генетике, дать основные принципы диагностики и профилактики наследственных болезней, ознакомить с наиболее часто встречающимися нозологическими формами. В пособии изложены классификация, этиология и патогенез наследственных заболеваний, дана характеристика основных групп наследственных заболеваний, их диагностика, лечение и профилактика. Для удобства студентов материал объединен по темам согласно плану занятий по курсу клинической генетики, содержит таблицы, схемы и рисунки, тесты для самоконтроля.

Пособие предназначено в первую очередь для студентов старших курсов медицинского факультета, однако может быть использована и практическими врачами общего профиля. Пособие написано на основе опыта преподавания клинической генетики на кафедре клинической иммунологии, генетики и медицинской биологии Одесского государственного медицинского университета.

Тема 1.

Классификация и симптоматика наследственных болезней. Организация медико-генетической помощи населению.

Цель занятия: Приобрести практические навыки обследования больного с целью диагностики наследственных болезней. Ознакомиться со структурой медико-генетического центра.

Студент должен знать:

Что такое наследственные болезни.

Классификацию наследственных болезней.

Данные анамнеза, указывающие на наследственную патологию.

Основные микроаномалии развития.

Задачи медико-генетического консультирования.

Организацию медико-генетической помощи населению на Украине.

Студент должен уметь:

Выявить при обследовании больного или анализе фенотипа на фотографиях или ксерокопиях наиболее распространенные микроаномалии развития.

2. Проанализировать данные анамнеза и указать признаки, указывающие на возможную наследственную патологию.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.

1. Задачи медико-генетического консультирования. Организация медико-генетической помощи населению.

2. Классификация наследственных болезней.

3. Синдромологический диагноз в клинической генетике.

4. Особенности клинических проявлений наследственной патологии.

5. Общие принципы клинической диагностики наследственных болезней.

6. Описание фенотипа больного с наследственной патологией.

7. Что такое микроаномалии развития, аномалии и пороки развития? Их значение в диагностике наследственной патологии.

8. Основные микроаномалии и пороки развития головы, лица, туловища, конечностей, кожи и ее производных.

9. Симптомы наследственной патологии в разные возрастные периоды.

10. Основные генетические термины: ген, генотип, фенотип, аллельные гены, гомозигота, гетерозигота, доминантный ген, доминантный признак, рецессивный ген, рецессивный признак, пробанд, сибс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ РАБОТА

1. Проанализировать фенотип больного, назвать микроаномалии развития и пороки развития.

2. Проанализировать историю болезни , назвать признаки, указывающие на наследственную патологию.

3. На ксерокопиях и фотографиях изучить фенотипы больных с наследственными синдромами, назвать микроаномалии и пороки развития.

Основные теоретические сведения.

Задачи медико-генетического консультирования.

Медико-генетическое консультирование - один из видов специализированной медицинской помощи населению, направленной главным образом на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией. Основные задачи медико-генетического консультирования:

Установление точного диагноза наследственного заболевания.

Определение типа наследования заболевания в данной семье;

Расчет риска повторения болезни в семье;

Определение наиболее эффективного способа профилактики;

Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализированной информации, медико - генетического прогноза и методов профилактики.

Медико-генетическая помощь населению Украины оказывается специалистами межрайонных медико-генетических кабинетов (ММГК), областных медико-генетических кабинетов, консультаций (ОМГК), межобластных медико-генетических центров (ММГЦ), Украинского научного центра медицинской генетики, Львовского НИИ наследственной патологии, а также клинических НИИ МЗ Украины и АН Украины, мединститутов, институтов усовершенствования врачей.

Межрайонные медико-генетические кабинеты (ММГК) организуются на территории с населением 300 тысяч и больше. Они размещаются на базах центральных районных и городских больниц. В ММГК работает педиатр или акушер-гинеколог, который прошел специальную подготовку по медицинской генетике. В ММГК осуществляют консультативный прием семей и отдельных лиц с подозрением на наследственную патологию, устанавливают предварительный диагноз, кабинеты ведут регистры семей с наследственной патологией и врожденными пороками развития, осуществляют диспансерное наблюдение за семьями и больными с наследственными заболеваниями, контролируют проведение массовых скрининговых программ.

Областные медико-генетические кабинеты (консультации) организуются на базе областных (городских) больниц. В их штат входят врачи-генетики (педиатры, акушеры-гинекологи). Они имеют цитогенетическую и биохимическую лабораторию. Кроме медико-генетического консультирования семей по прогнозу потомства, координации работы межрайонных МГК, ведения регистров, контроля за проведением массового скрининга и консультаций активно выявляют больных с наследственной патологией, проводят ультразвуковую пренатальную диагностику, проводят цитогенетическую и биохимическую диагностику наследственных заболеваний.

Межобластные медико-генетические центры оказывают специализированную помощь населению целого региона в диагностике, профилактике и лечении больных с наследственными и врожденными заболеваниями. Кроме генетиков-педиатров и акушер - гинекологов в штат ММГЦ входят и другие специалисты, прошедшие специальную подготовку по медицинской генетике (эндокринолог, невропатолог). ММГЦ имеет хорошо оснащенные цитогенетическую и биохимическую лаборатории, УЗИ. ММГЦ имеет широкие возможности всестороннего обследования больного и установления диагноза, выбор тактики лечебных и профилактических мероприятий. ММГЦ организует пренатальную диагностику в регионе, массовый скрининг наследственных заболеваний.

Специалисты всех структур медико-генетической службы осуществляют пропаганду медико-генетических знаний населению.

Специализированные центры создаются для наиболее распространенных наследственных заболеваний (фенилкетонурии, муковисцидоза, гемофилии, мышечной дистрофии и др.).

Классификация наследственных заболеваний.

Наследственные болезни - это болезни, обусловленные изменением генотипа (т.е. мутациями). Они не всегда передаются от родителей к детям. Многие наследственные заболевания не могут наследоваться (передаваться из поколения в поколение), так как они снижают жизнеспособность больного или вызывают бесплодие. Могут возникать у детей здоровых родителей в результате новой мутации. Например, у здоровых, как правило, родителей рождается ребенок с синдромом Дауна. С другой стороны, некоторые эндемичные заболевания наблюдаются у родителей и детей. Создается впечатление наследования, но заболевания не являются наследственными (например, эндемичный зоб).

Следует различать термины "наследственные" и "врожденные" заболевания. Врожденными называются любые болезни и пороки развития, проявляющиеся при рождении. Наследственные болезни не всегда врожденные. Первые симптомы могут проявляться в возрасте нескольких месяцев или даже лет (например, мукополисахаридоз, гепато - лентикулярная дегенерация Коновалова-Вильсона, хорея Гентингтона и др.) С другой стороны, некоторые врожденные пороки развития, вызванные воздействием тератогенного фактора, не являются наследственными.

"Семейные болезни" - заболевания, встречающиеся среди членов одной семьи. Семейными, как правило, являются рецессивные заболевания. Семейными могут быть и ненаследственные болезни, обусловленные одной и той же вредной профессией, семейными вредными привычками, неправильным питанием и др.

Генетическая классификация базируется на классификации мутаций и характере взаимодействия со средой. Всю наследственную патологию можно разделить на пять групп:

Моногенные болезни (генные болезни) - болезни, вызванные генными мутациями (ахондроплазия, фенилкетонурия, гемофилия и др.)

Хромосомные болезни - обусловленные изменением числа или структуры хромосом (синдром Дауна, кошачьего крика и др.)

Болезни с наследственной предрасположенностью (синоним: мультифакториальные)- болезни, развитие которых определятся взаимодействием измененного генотипа индивида и факторов окружающей среды (заячья губа, косолапость, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.)

Генетические болезни соматических клеток - обусловлены соматическими мутациями (часто ретинобластома, опухоль Вильмса, некоторые спорадические случаи врожденных пороков и др.)

Болезни генетической несовместимости матери и плода (гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате несовместимости матери и плода по Rh-антигену и другим групповым антигенам).

Клиническая классификация основана на системном и органном принципе: нервно-мышечные, психические болезни, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, зубочелюстной области, крови и др.

Синдромологический диагноз в клинической генетике.

Наследственные заболевания являются следствием изменения генотипа, т.е. мутации. Мутации вызывают либо нарушение эмбрионального развития, либо нарушение определенного звена обмена веществ. У разных людей одинаковые мутации проявляются одинаковыми симптомами. Как правило, наследственные болезни проявляются не одним симптомом, а комплексом симптомов. Устойчивая совокупность симптомов, объединенных одним патогенезом, называется синдромом. Зная, какие симптомы характерны для данного наследственного заболевания, можно диагностировать его на основании анализа фенотипа больного. Таким образом, диагноз наследственных заболеваний - синдромологический.

Большинство наследственных синдромом диагностируется только на основании характерной клинической картины. В большинстве случаев проводится портретная диагностика - учитываются внешние признаки больного.

Известно большое количество наследственных заболеваний. Диагностику их облегчают атласы наследственных синдромов, а также компьютерные диагностические программы.

Необходимо не ограничиваться описанием фенотипа больного, а стремиться определить точный диагноз. Точный диагноз необходим врачу для правильного определения прогноза жизни, выбора тактики лечения. Например, при синдроме Патау не имеет смысла делать сложные операции по поводу расщелины неба, поскольку дети при этом синдроме нежизнеспособны. Атрезия пищевода может быть изолированным пороком развития или симптомом летального синдрома Ди Джорджи. В первом случае показано оперативное вмешательство, а во втором оно бессмысленно.

Кроме того, точный диагноз позволяет определить тип наследования. А это крайне необходимо для прогноза вероятности рождения больного ребенка, для выработки адекватных мер пренатальной диагностики.

Термин "синдром" в клинической генетике часто используют как синоним слова "болезнь". Можно сказать "болезнь Дауна", "болезнь Патау" и "синдром Дауна", "синдром Патау". По отношению к некоторым наследственным заболеваниям слово "синдром" используется чаще: синдромы Клайнфельтера, Шерешевского - Тернера, Рассела - Сильвера, Корнелии-де-Ланге и др.

Особенности клиники наследственной патологии.

Для наследственной патологии характерны следующие ососбенности.

Семейный характер заболевания. В то же время наличие заболевания только у одного члена семьи не исключает наследственный характер заболевания, так как родители больного могли быть здоровыми гетерозиготными носителями рецессивного патологического гена. Доминантные моногенные заболевания и хромосомные болезни часто возникают как новые мутации у детей здоровых родителей.

Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение.

Патологический генотип действует постоянно, этим объясняется хроническое рецидивирующее течение наследственных заболеваний. Прогредиентное течение (с возрастом состояние больного утяжеляется) характерно для наследственных нарушений обмена веществ, особенно болезней накопления, при которых в клетках накапливаются нерасщепившиеся крупные молекулы.

Врожденный характер заболевания характерен для многих, но не для всех наследственных заболеваний. Все хромосомные болезни и приблизительно 25% моногенных проявляются с момента рождения. Остальные – в разном возрасте (от нескольких дней до старческого возраста).

С другой стороны, не все врожденные заболевания и пороки развития относятся к наследственным. Например, алкогольный синдром плода, диабетическая эмбриофетопатия и другие вызваны действием тератогенных факторов.

Вовлечение в патологический процесс многих органов или даже систем органов позволяет думать о наследственной патологии. Это объясняется плейотропным действием генов. Плейотропия- влияние одного гена на формирование многих признаков.

Наличие специфических симптомов наследственных болезней характерно не для всех заболеваний. Но они важны, так как позволяют своевременно диагностировать наследственную патологию. Примеры: мышиный запах мочи и пота при фенилкетонурии; плач, напоминающий мяуканье котенка при хромосомной болезни «синдроме кошачьего крика» и др.

Резистентность к наиболее распространенным методам терапии.

В настоящее время разработаны методы лечения некоторых наследственных заболеваний, но они очень отличаются от методов лечения распространенных ненаследственных заболеваний.

Общие принципы клинической диагностики

наследственной болезни.

Особенностью клинической генетики является то, что объектом исследования является не отдельный больной, а семья. Сбор сведений о семье начинается с пробанда. Пробандом называется человек, обратившийся к врачу или первым попавший в поле зрения исследователя. Пробандом может быть ребенок или взрослый человек, а также супружеская пара. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья – сестры). Семьей в узком смысле слова, называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг родственников.

В настоящее время в медико–генетическую консультацию чаще обращаются семьи уже имеющие больного ребенка. В этом случае медико–генетическое консультирование называется ретроспективным, а пробандом называют больного.

Диагностика наследственных болезней, как правило, двухэтапная:

1) общее клиническое обследование больного, составление и анализ родословной, а также параклиническое обследование по показаниям (УЗИ, рентгенологическое, эндокринологическое, иммунологическое и т.д.).

2) при подозрении на конкретную наследственную патологию – специальные генетические исследования (цитогенетические, ДНК- диагностика, специальные биохимические и т.д.).

Обследование больного проводится по обычной схеме. При сборе паспортных данных и сборе анамнеза необходимо обращать внимание на следующие моменты.

Фамилия, имя, отчество родителей. У матери указывают девичью фамилию. Совпадение фамилий отца и девичьей фамилии матери может помочь установить близкородственный брак. При близкородственном браке повышена вероятность рождения детей с рецессивными заболеваниями.

2. Возраст пробанда (указывают дату рождения пробанда). Наследственный заболевания могут манифестироваться в разном возрасте.

Указывают также возраст родителей на момент рождения пробанда, так как с возрастом родителей риск рождения детей с некоторыми наследственными заболеваниями увеличивается. Чем больше возраст матери, тем больше вероятность рождения детей с хромосомными болезнями (особенно после 35 лет). С возрастом отца повышается вероятность новых генных доминантных мутаций (например, ахондроплазии и нейрофиброматоза).

Национальность. Некоторые наследственные заболевания встречаются преимущественно у лиц определенной национальности. Национальность позволяет заподозрить диагноз болезни. Примеры:

а) у евреев – ашкенази (выходцев из европейских стран) и канадцев французского происхождения часто встречается болезнь Тея-Сакса;

б) у греков и других жителей средиземного моря -  - талассемия;

в) у афроамериканцев – серповидно - клеточная анемия;

г) у жителей Юго – Восточной Азии -  - талассемия;

д) у выходцев из Северной Европы, жителей Юга Украины, в том числе жителей Одесской области – муковисцидоз.

Место жительства семьи (чтобы исключить возможность эндемичных заболеваний).

Место жительства семьи и предков по материнской и отцовской линии. Если в течение нескольких поколений все предки живут в одном и том же небольшом населенном пункте, то велика вероятность родственных браков.

Место работы. Обращают внимание на возможный контакт с мутагенными и тератогенными факторами.

Место службы в армии отца, возможные контакты с мутагенными факторами.

7. Наличие хронических заболеваний у матери. Обращают внимание на хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, диабет, эпилепсию, фенилкетонурию и др.

Хронические заболевания сердечно – сосудистой системы и органов дыхания часто приводят к гипоксии плода. Гипоксия – один из теротагенных факторов. При диабете высок риск развития диабетической эмбриофетопатии. Для лечения эпилепсии используются антиконвульсанты. Многие антиконвульсанты являются тератогенами.

Фенилкетонурия в настоящее время успешно лечится. В случае несоблюдения женщиной с фенилкетонурией диеты в период беременности у плода развивается фенилпировиноградная эмбриофетопатия (микроцефалия, порок сердца как следствие тератогенного действия повышенных концентраций фенилаланина и его производных).

8. Неблагоприятный акушерский анамнез. Самоаборты и мертворождения в анамнезе могут свидетельствовать о наличии сбалансированной хромосомной мутации у отца или матери. Оба родителя могут быть также носителями одного и того же рецессивного патологического гена (у каждого человека в генотипе в среднем 4 – 5 рецессивных летальных генов). Иногда доминантные летальные мутации возникают de novo.

9. Отягощенный семейный анамнез. Наличие в семье или у близких родственников детей с наследственной патологией, пороками развития, а также детей умерших в раннем возрасте по неизвестной причине может свидетельствовать о наследовании в семье патологических генов или сбалансированных хромосомных перестроек.

В случае мертворождений и смерти детей в раннем возрасте необходимо получить заключение патологоанатома.

10. Неблагополучное течение настоящей беременности, которая закончилась рождением пробанда.

а) Угроза прерывания беременности наблюдается при хромосомных и некоторых моногенных синдромах у плода.

б) Задержка внутриутробного развития, определяемая на основании серии ультрасонографических измерений диаметра головы, живота и т.д. Часто наблюдается при хромосомных синдромах у плода, моногенных синдромах, внутриутробных инфекциях (цитомегалии, врожденной краснухе, сифилисе), радиационном поражении, многоплодной беременности, аплазии поджелудочной железы у плода. Развитие плода может задерживаться при токсикозе у беременных, курении и т.д.

Задержку внутриутробного развития нужно отличать от синдромов наследственной карликовости.

в) Маловодие может свидетельствовать о заболеваниях мочевыделительной системы у плода, сопровождающихся снижением нормальной продукции мочи. Само по себе маловодие является одним из тератогенных факторов.

г) Многоводие наблюдается при пороках желудочно-кишечного тракта у плода с нарушением функции глотания.

д) Малая подвижность плода характерна для артрогриппоза, болезни Дауна.