Этиология хромосомных заболеваний.

Вэтиологии хромосомных заболеваний выделяют геномные и хромосомные мутации. К геномным мутациям относятся изменения чис­ла хромосом. Различают полиплоидии и анеуплоидии (гетероплоидии). Изменение нормального числа хромосом в гаплоидной или диплоидной клетке, не кратное гаплоидноиу, называют анеуплоидией. Увеличение гаплоидных наборов хромосом (более 2)в соматической клетке называют полиплоидией. У человека описано триплоидия (Зп = 69)и тетраплоидия (4п = 92).Из анеуплоидии (гетероплоидий) различают моносомию (2п-1), трисомию (2п+1), тетрасомию (2п+2), пентасомию (2п+3). Тетра- и пентасомии у человека наблюдаются только по по­ловым хромосомам. Нулисомия -отсутствие пары хромосом (2n-2) - летальная мутация.

Хромосомные мутации - это изменения в структуре хромосом. Являются, как правило, следствием неравного кроссинговера при мейозе. Выделяют следующие типы хромосомных мутаций.

1. Делеция или нехватка. Утрачен участок хромосомы.

ABCД ЕFG HДелецияGHА В С Д ЕF

2. Дупликация или удвоение. Один из участков хромосомы представлен более одного раза.

А В СД ЕFGHДупликация ВС АВ С В СД ЕFGH

3. Инверсия. В одном из участков хромосомы гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормальной. Если инвертированный участок включает центромеру, то инверсия называется перицентрической. Если не захватывает - парацентрической.

А В С Д Е FGHперицентрическая А В СF E ДGH

инверсия ДЕ F

А В С Д Е F GHпарацентрическая А В С Д ЕG FH

инверсия F G

Если в результате инверсии не изменяется количество хромосомного материала и нет эффекта положения, то индивиды фенотипически здоровы.

Хромосомные перестройки, которые не приводят к потере генов и не изменяют фенотип, называются сбалансированными. Однако, у носителей сбалансированной инверсии нарушаются конъюгация и кроссинговер, что приводит к разрывам хромосом и образованию несбалансированных гамет.

4. Кольцевая хромосома - возникает при утрате двух теломерных фрагментов. «Липкие» концы хромосомы соединяются, образуя кольцо.

Концы утрачиваются

Кольцевые хромосомы нестабильны, т.к. при редупликации возникают двойные кольца, которые затем разрываются. В гаметах образуются разные хромосомные перестройки.

4. Изохромосомы - возникают в результате горизонтального, а не продольного деления хромосомы.

Длинные плечи

соединяются в одну хромосому

плечи теряются

Образуется метацентрическая хромосома, имеющая два одинаковых плеча. Чаще встречается изохромосома по длинному плечу Х - хромосомы (у больных с дисгенезией гонад). Кариотип записывают: 46, Х, i(Xq). Больные с изохромосомой Х имеют фенотип синдрома Шерешевского-Тернера.

6. Транслокация - изменение положения какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе.

6.а.Особый вид транслокаций - робертсоновские транслокации (или центрические слияния). Две негомологичные хромосомы сливаются в одну.

А В С Д Е FGHFGH

теряются

PQ

MNOPQ

Центрическое слияние - самый распространенный тип хромосомных перестроек в человеческих популяциях. Наблюдается между акроцентрическими хромосомами группы Д и G. В перестройку могут вовлекаться хромосомы всех пяти пар. Короткие плечи этих хромосом содержат ядрышковые организаторы (гены р-РНК ) и располагаются в интерфазе рядом с ядрышками. Две хромосомы теряют короткие плечи и одну центромеру, длинные плечи соединяются. Потеря генов рРНК не приводит к существенным изменениям фенотипа, т.к. эти гены относятся к повторяющимся. Каждая клетка имеет большое количество копий этих генов (до 10⁵ копий). Потеря генов компенсируется работой таких же генов остальных 8 акроцентрических хромосом.

Таким образом, носители робертсоновских транслокаций здоровы, но у них повышена частота спонтанных абортов и высокий риск рождения детей с хромосомными болезнями.

Иногда один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, при которой наблюдается центрическое слияние двух гомологичных хромосом группы Д или G. У таких людей образуется два типа гамет. Например, при транслокации 21/21 образуется два типа гамет: 1) 21/21, 2)0 - т.е. гамета без хромосомы 21. После оплодотворения образуется два типа зигот: 1)21,21/21 - транслокационная форма синдрома Дауна, 2)21,0 - моносомия 21хромосомы, летальная мутация. Вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.

Р 21/21 х 21,21

носитель норма

Гаметы 21/21; 0 21

F1 21,21/21 21,0

синдром Дауна летальная

мутация

6.б. Наиболее распространены реципрокные транслокации, при которых происходит обмен участками между двумя гомологичными или негомологичными хромосомами. Могут повреждаться половые хромосомы или аутосомы. Хромосомный материал не теряется. Носители хромосомной транслокации фенотипически здоровы, но потомки могут иметь хромосомные болезни.

7. Центрическое разделение - явление, обратное центрическому слиянию. Одна хромосома делится на две. При этом должна образоваться новая центромера. В противном случае хромосома без центромеры утрачивается при делении клеток.

5.Транспозиции - участок хромосомы может изменять свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-нибудь другую.

АВ СД ЕFGHТранспозиция ВС А Д ЕFB CGH

Делеции и дупликации изменяют число генов в организме. Инверсии, транслокации, транспозиции изменяют расположение генов в хромосомах.

9. Дицентрические хромосомы - содержат две центромеры. Две дочерние хроматиды теряют теломеры и объединяются в одну хромосому.

Концы теряются

При митозе и мейозе нарушается расхождение таких хромосом, возникают разрывы.