Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_1873_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
al., 1950). Это в равной мере относится и к эндоваскулярному
использованию радиосенсибилизаторов в комплексном комбинированном
лечении злокачественных новообразований различных локализаций.
Основное различие между селективной и системной
радиосенсибилизацией заключается в том, что при селективном
воздействии в опухоли создается очень высокая концентрация препарата
(Stephens F., 1983; Tanaka H. et al., 1993). Важное значение для эффективного
воздействия имеют такие факторы, как количество вводимого препарата,
продолжительность его контакта с опухолью, площадь этого контакта, pH
среды.
В тех случаях, когда катетер устанавливается непосредственно в
артерию, питающую опухоль, системная токсичность препарата снижается
примерно вдвое (Гранов А.М. с соавт., 1996; Chang J. et al., 1994). Вместе с тем,
количество препарата обычно близко к его минимальной курсовой дозе
(Hohn D. et al., 1986; Gorich J. et al., 1993). В 1984 году А.Г. Конопляников и
соавт. в экспериментах на собаках с помощью селективного
внутриартериального введения метронидазола (ЭАС) добились повышения
концентрации препарата в ткани более 1000 мкг/г. Это была попытка
существенно повысить радиочувствительность злокачественных опухолей.
Из экспериментальных работ известно, что преимущества селективного
способа введения становятся заметными в тех случаях, когда скорость
объемного кровотока не превышает 1000 – 1200 мл/мин (Stephens F., 1996;
Sutanto-Ward E. et al., 1996). Воздействие на скорость тканевого кровотока
возможно различными методами. Наиболее распространенным способом
воздействия на кровоток является его редукция путем окклюзии сосуда в
бассейне катетеризированной артерии. Еще в работе H.Chen и J.Gross
(1980) было показано, что эндоваскулярная инфузия с последующей
баллонизацией артерии приводит к повышению концентрации
химиопрепарата в опухоли в 20 – 30 раз. Для редукции кровотока в
настоящее время используются спиральные металлические эмболы типа
Gianturco, гемостатическая губка, частицы поливинилалкоголя, другие
химические агенты (Lorenz M. et al., 1989; Kemeny N. et al., 1992). Редукция
локального кровотока, с одной стороны, способствует созданию ”депо” и
увеличивает продолжительность контакта препарата с опухолью, с другой,
уменьшение кровотока, гипоксия приводят к закислению опухолевой
ткани и снижению pH (Ярмоненко С.П., 1980, 1983). В этих условиях
метронидазол оказывает на гипоксические клетки, по крайней мере,
двоякий эффект. Во-первых, он сенсибилизирует их к действию
ионизирующего излучения (Jahdle E., Rajewsky M.R., 1982). Во вторых,
обладает избирательной токсичностью к гипоксическим клеткам даже в
отсутствии излучения (Urano et al., 1983). Оба эффекта наиболее выражены в
условиях жесткой кислородной недостаточности, а цитотоксичность,
кроме того, при длительном контакте препарата с гипоксическими
клетками. Цитотоксическое действие метронидазола объясняют
возникновением в этих условиях продуктов анаэробного восстановления
нитрогруппы – гидроксиламинов и нитрозосоединений, способных
связываться с макромалекулами клеток (Sutherland R.M., 1974; Mahood J.,
Willson R., 1982). Данные о принципиальной возможности усиления
цитотоксического действия ЭАС на гипоксические клетки в условиях
низких pH получены С.П. Ярмоненко и соавт. (1981): жизнеспособность
клеток опухоли после 5 часов инкубации с метр онидазолом при pH 7,4
понижалась в 10 раз, а при pH 6,36 – в 100 тыс. раз. И, наконец, площадь
контакта метронидазола с опухолью имеет существенное значение для
эффективной селективной радиосенсибилизации. Этот фактор целиком
определяется степенью васкуляризации опухоли. Если опухоль
гиповаскулярная, то селективная радиосенсибилизация может быть мало
эффективной даже при соблюдении всех других условий (Chen H., Gross J.,
1980; Denekamp J., 1984; Stephens F., 1996).
Учитывая вышеизложенное, представляется весьма актуальной
разработка и изучение возможностей локального эндартериального
способа воздействия на злокачественную опухоль прямой кишки, особенно
в сочетании с интенсивной предоперационной лучевой терапией РОД 10
или 13 Гр. С одной стороны, локальная эндоваскулярная
радиосенсибилизация опухоли метронидазолом усилит лучевой
биологический эффект применения пороговых разовых очаговых доз, с
другой – локальная редукция кровотока (гипоксия окружающих опухоль
тканей прямой кишки) явится компонентом радиопротекции для
нормальных тканей, повысит радиотерапевтический интервал. Кроме того,
использование метронидазола можно рассматривать и как
предоперационную селективную антибактериальную профилактику.
Таким образом, можно предположить, что сочетанное применение РЭВ
при комбинированном лечении РПК снизит вероятность местного
рецидивирования, уменьшит риск развития послеоперационных
осложнений, улучшит отдаленные результаты.
Эндоваскулярная радиомодификация при комбинированном лечении
рака прямой кишки
Одним из наиболее перспективных направлений повышения
эффективности лучевого, а, следовательно, и комбинированного метода
лечения аденогенного рака прямой кишки (РПК) является использование
радиомодификаторов, селективно изменяющих радиочувствительность
опухолевых и нормальных тканей, т.е. повышающих
радиотерапевтический интервал (РТИ).
Рациональное решение этой проблемы состоит как в разработке схем
нетрадиционного фракционирования дозы излучения, так и в
использовании различных радиомодификаторов для усиления
туморицидного эффекта лучевой терапии (ЛТ) злокачественных опухолей,
что согласуется с мнением Е.С. Киселевой и С.Л. Дарьяловой (1988).
В 1963 году G.E. Adams и W.C. Dewey показали, что ряд химических
препаратов (по отношению к биологическим системам) могут вести себя
подобно кислороду, сенсибилизируя клетки опухоли к действию
ионизирующего излучения. К этим препаратам относятся электронно-
акцепторные соединения (ЭАС), которые в отличие от кислорода
проникают в более глубокие аноксичные зоны опухоли. Наиболее
известными из них являются производные нитроимидазола (метронидазол,
метрогил). Ограничения в их широком применении, в первую очередь,
связаны с побочным действием при системном использовании –
нейротоксичностью.
В литературе мы встретили единичные публикации по сочетанному
использованию радиомодификации метронидазолом и лучевой терапии
для комбинированного лечения РПК. Так, один из способов лечения
злокачественных опухолей прямой кишки (Патент SU № 1540072, 1987) для
усиления эффекта ЛТ, предусматривает введение метронидазола
инъекционно непосредственно в ткань опухоли при одновременном
проведении локальной гипертермии с последующим фракционным
облучением опухоли динамическим курсом в суммарной дозе 20 Гр.
Однако способ не обеспечивает достаточной радиомодификации тканей
опухоли, расположенных эндофитно (по периферии опухоли), и тем самым
не устраняет риск имплантационного и лимфогенного метастазирования во
время операции. Кроме того, существует вероятность инфицирования и
абсцедирования опухоли, что отрицательно влияет на ход оперативного
вмешательства и увеличивает риск развития послеоперационных гнойно-
септических осложнений.
Другой способ лечения ректального рака (Кныш В.И., 1997)
предусматривает прием метронидазола перорально за 3 – 3,5 часа до
подведения крупной фракции излучения (суммарно, за четыре приема 32 –
48 г препарата). Лучевая терапия проводится фракционно в течение 3-х
недель. Крупные фракции (две по 6 Гр через день) больные получают в
начале и в конце курса в сочетании с приемом метронидазола (8 – 12 г
однократно).
Этот способ введения радиомодификатора не обеспечивает его
избирательного накопления в ткани опухоли, обладает низким
радиомодифицирующим эффектом. Вместе с тем, он имеет существенные
побочные явления, связанные с органолептическими свойствами,
раздражающим действием препарата на слизистую оболочку желудочно-
кишечного тракта и нейротоксичностью. Увеличение сроков проведения
предоперационной ЛТ создает дополнительные технические трудности по
ходу операции из-за фиброза тканей в области вмешательства.
Из этого следует, что наиболее целесообразно вводить
радиосенсибилизатор локально, непосредственно в ткань опухоли, создав
при этом условия для его депонирования. Эта задача решается путем
локальной эндоваскулярной радиосенсибилизации опухоли прямой кишки
в сочетании с окклюзией регионального кровотока. Окклюзия сосудов,
питающих опухоль, позволяет создать депо радиосенсибилизатора,
увеличить эффективность ЛТ, тем самым, уменьшить риск
метастазирования и обеспечить условия для радиопротекции окружающих
тканей.
Прототипом для разработки метода локальной эндоваскулярной
радиомодификации явилась селективная внутриартериальная инфузия
химиопрепаратов, сочетанная с баллонизацией артерии, непосредственно
питающей злокачественную опухоль (Chen H., Gross J., 1980). Авторами было
показано, что внутриартериальная инфузия с временной баллонной
окклюзией артерии приводит к повышению концентрации химиопрепарата
в опухоли в 20 – 30 раз. Для проведения химиотерапии опухолей малого
таза (гениталий, мочевого пузыря) процедуру начинали с катетеризации
аорты по Сельдингеру. Манипуляцию проводили под местной анестезией.
Затем катетер устанавливали селективно в область ветвей передней
(висцеральной) порции внутренней подвздошной артерии (ВПА).
Эндоартериально локально капельно вводили химиопрепарат. Затем
осуществляли редукцию регионарного кровотока путем установки
баллонного катетера в область ветвей ВПА.
Таким образом, было показано, что замедление кровотока приводит к
увеличению продолжительности контакта химиопрепарата с тканью
опухоли, повышается его концентрация и, соответственно, эффективность
лечебного воздействия. Этот способ не предусматривал стойкой локальной
окклюзии кровотока для создания депо препарата и сочетания с
интенсивной предоперационной лучевой терапии (ИПЛТ) разовыми
очаговыми дозами (РОД) 10 Гр или 13 ГР.
С учетом выше изложенных фактов, нами был разработан метод
локальной эндоваскулярной радиомодификации при комбинированном
лечении РПК.
Основная идея метода – усиление повреждающего (туморицидного)
эффекта ЛТ на радиорезистентные формы РПК перед операцией,
повышение лучевой абластики и снижение риска диссеминации
раковых комплексов во время операции, увеличение РТИ (за счет
создания гипоксии окружающих опухоль тканей) при сочетанном
использовании локальной эндоваскулярной радиомодификации и разовых
очаговых (пограничных) доз излучения (10 Гр или 13 ГР) (Патент № 2269361
RU, 2006).
Процедуру начинали с селективной катетеризации нижней брыжеечной
артерии (НБА) через бедренную артерию справа по Сельдингеру под
местной анестезией. После установки катетера-проводника в устье НБА
проводили нижнюю мезентерикографию путем введения 5-10 мл
контрастного вещества. После оценки ангиограмм по катетеру-проводнику
к бифуркации или трифуркации ВРА подводили манипуляционный
катетер. Дополнительно через него контрастировали дистальные ветви
ВРА и кровоснабжаемую ими опухолевую ткань. Оценивали
патологические сосудистые изменения в зоне опухоли (диагностический
этап): наличие патологических сосудов, опухолевой инфильтрации
артерий, аваскулярных зон или гиперваскуляризации, раннего венозного
сброса (рис. 41).
Рисунок 41. Ангиограмма бассейна НБА и ВРА (до эндоваскулярной
радиомодификации):
1 - опухоль прямой кишки (аваскулярная зона),
2 – патологическая извитость сосудов, опухолевая инфильтрация
артерий,
3 – ампутация правой дистальной ветви ВРА,
4 – перекрестная коллатеральная связь левой дистальной ветви ВРА
с правой средней ректальной артерией.
Сразу после окончания перфузии осуществляли окклюзию локального
кровотока в бассейне ВРА путем эндоваскулярной установки
металлических спиралей Гиантурко (рис. 42), что позволяло создать депо
радиосенсибилизатора (рис. 43).
Через манипуляционный катетер в ткань опухоли в течение 20 – 30 минут
(струйно медленно) при помощи инфузомата перфузировали 100 мл 5%
раствора метронидазола (лечебный этап).
1
2
3
4
Рисунок 42. Ангиограмма бассейна НБА и ВРА (окклюзия локального кровотока в
бассейне ВРА):
1 – культя ВРА,
2 – металлические спирали Гиантурко,
3 – васкуляризация левых отделов ободочной кишки сохранена.
Рисунок 43. Ангиограмма бассейна ВРА (перед удалением катетера-проводника, до
проведения лучевой терапии):
1 – депо метронидазола в опухоли прямой кишки,
2 – культя ВРА.
При нижнеампулярном раке манипуляцию дополняли сочетанной
перфузией метронидазола в артериальную систему внутренней
3
2
1
1
2
подвздошной артерии (ВПА) в половинной дозе (5% - 50 мл). Окклюзию
средних ректальных артерий (в бассейне одной из ВПА) проводили также
посредством эндоваскулярной установки металлических спиралей
Гиантурко. Сторона окклюзии средних ректальных артерий (справа или
слева) зависела от преимущественного расположения опухоли по той или
иной полуокружности прямой кишки (рис. 44, 45) и определялась
клинически (по данным эндоскопии).
Металлические спирали доставляли к месту окклюзии через
манипуляционный кететер. Для окклюзии ветвей ВРА и ВПА обычно
требовалось от 8 до 12 металлических эмболов. Адекватность окклюзии, ее
уровень контролировали положением рентгеноконтрастных эмболов и
контрастированием сосудов на экране монитора в прямой проекции.
Окклюзию прекращали при полном отсутствии контрастирования
дистальных ветвей ВРА (или ВРА и ВПА одновременно) и наличии депо
контраста в проекции опухоли.
После окончания лечебного этапа и извлечения катетера на место
пункции бедренной артерии накладывали давящую повязку на 10-12 часов.
Больной санитарным транспортом в положении “лежа на носилках”
транспортировался в отделение лучевой терапии краевого онкологического
центра. Время транспортировки составляло от 40 минут до 1 часа. Через 1
час после эндоваскулярной радиомодификации больному проводили сеанс
дистанционной интенсивной лучевой терапии разовой очаговой дозой 10
или 13 ГР на линейном ускорителе “СЛ – 75”. После сеанса лучевой
терапии пациент транспортировался обратно в центр колопроктологии. На
следующий день (через 20-24 часа после сочетанной радиомодификации и
лучевой терапии) больного оперировали.
Рисунок 44. Ангиограмма бассейна ВПА слева (окклюзия ВПА ниже отхождения
верхней ягодичной артерии):
1 – отсутствие контрастирования средней ректальной артерии,
2 – васкуляризация в бассейне верхней ягодичной артерии сохранена,
3 – металлические спирали Гиантурко.
Рисунок 45. Ангиограмма бассейна ВПА справа (окклюзия ВПА ниже отхождения
верхней ягодичной артерии):
1 – отсутствие контрастирования средней ректальной артерии,
2 – васкуляризация в бассейне верхней ягодичной артерии сохранена,
3 – металлические спирали Гиантурко.
1
2
3
1
2
3
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана