Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Практикум по токсикологии и медицинской защите. Учебное пособие для студентов медицинских вузов
.pdf
Òåìà 14
МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА
ПРОФИЛАКТИКИ И ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
ПРИ РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ
Содержание занятия
1.
Принципы противорадиационной защиты: защита временем, защита
расстоянием, защита экранированием, медицинская защита.
2.
Современная система медицинских средств противорадиационной за-
щиты. Классификация, предназначение основных групп препаратов.
3.
Средства и методы профилактики острых лучевых поражений. Общая
характеристика.
4.
Радиопротекторы. Показатели защитной эффективности радиопротекторов. Механизмы радиозащитного действия. Краткая характеристика и
порядок применения цистамина, препарата Б-190 и других радиопротекторов.
5.
Средства длительного поддержания повышенной радиорезистентно
сти организма. Классификация, механизмы действия. Краткая характери
стика и порядок применения гормональных препаратов, иммуномодулято
ров, корректоров тканевого метаболизма, поливитаминов и адаптогенов.
6.
Средства профилактики и купирования общей первичной реакции на
облучение. Классификация, механизмы действия. Краткая характеристика
ондансетрона (латрана), метоклопрамида, диметпрамида и других препара
тов.
7.
Средства профилактики ранней преходящей недееспособности.
8.
Средства и методы раннего (догоспитального) лечения острой лучевой
болезни. Классификация, механизмы действия. Краткая характеристика и
порядок применения дезинтоксикационных средств и методов, цитокинов и
других иммуномодуляторов, стимуляторов репаративных процессов и не
специфической резистентности организма.
-
-
-
-
-
191
ПРАКТИКУМ ПО ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ
9.
Порядок применения медицинских средств противорадиационной за
щиты в очагах радиационных поражений и на этапах медицинской эвакуа
ции.
Литература
Основная
Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: Учебник / Под ред. С. А. Куценко. —
СПб: Фолиант, 2004. — С. 403–417.
Тестовые задания по военной токсикологии, радиобиологии и медицинской защите: Учебное посо
бие / Под ред. С. А. Куценко. — СПб: Фолиант, 2005. — С. 164–175.
Лекционные записи.
Дополнительная
Основы медицинскойрадиобиологии / Под ред. И. Б. Ушакова. — СПб:Фолиант, 2004.— С. 237–261.
Радиобиология человека и животных: Учебное пособие / Под ред. С. П. Ярмоненко. — М.: Высшая
школа, 2004. — С. 370–413.
Практикум по военной токсикологии, радиобиологии и медицинской защите / Под ред. Н. В. Бутомо
и Г. А. Софронова. — Ч. 1. — СПб: ВМедА, 1992. — С. 90–99.
Гепарин и радиорезистентность / Лукашин Б. П. — СПб: Фолиант, 2007. — 128 с.
Противолучевые лекарственные средства / Васин М. В. — М., 2010. — 180 с.
Эметический синдром /Легеза В.И., ГалеевИ. Ш., Селезнев А. Б. — СПб: Фолиант, 2005. — 144 с.
-
-
-
Базисные знания
1.
Радиобиологические эффекты на уровне клеток, тканей и организма.
2.
Биохимические механизмы радиационного повреждения клеток. Значение поражения ДНК и мембран в радиационной гибели клеток. Кисло
родный эффект.
3.
Фармакологические механизмы действия радиопротекторов.
4.
Понятие об устойчивости (резистентности) организма к экстремаль
ным воздействиям. Механизмы неспецифической резистентности.
5.
Патогенез основных синдромов общей первичной реакции на облуче
ние. Значение возбуждения хеморецепторов триггерной зоны рвотного цен
тра в развитии радиационно-индуцированной рвоты.
6.
Патогенез синдрома ранней преходящей недееспособности.
7.
Системы репарации повреждений в клетках и тканях. Роль цитокинов
в регуляции гемо- и иммунопоэза.
192
-
-
-
-
Тема 14. МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПРИ РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ
Задание для подготовки
к практическому занятию
1.
Сформулируйте основные принципы противорадиационной защиты.
В чем сущность защиты от радиации временем, расстоянием и экранирова
нием?
2.
Какое место в общей системе противорадиационной защиты занимает
медицинская защита? Кто организует ее проведение?
3.
Каким образом можно классифицировать медицинские средства про
тиворадиационной защиты?
4.
Какие средства и методы профилактики острых лучевых поражений
вы знаете? На какие группы их можно разделить?
5.
Дайте определение радиопротекторам. По каким показателям можно
оценить их защитную эффективность? Какие механизмы могут лежать в
основе защитного действия радиопротекторов?
6.
При всех ли условиях радиопротекторы сохраняют свою радиозащит
ную эффективность? Как влияет на эффективность радиопротекторов величина дозы излучения, ее распределение во времени (мощность дозы), сроки
их введения, температура окружающей среды? Как радиопротекторы влияют
на трудоспособность людей?
7.
В каких ситуациях и почему нужно использовать средства длительного
поддержания повышенной радиорезистентности организма? Какие механизмы могут лежать в основе противолучевого эффекта этих средств? Препараты каких фармакологических групп способны на длительный срок повышать радиорезистентность организма?
8.
Каков механизм развития основных симптомов первичной реакции на
облучение? Какие средства и в какой лекарственной форме можно исполь
зовать для профилактики и для купирования этих симптомов? Почему?
9.
Назовите средства, позволяющие предотвратить развитие синдрома
ранней преходящей недееспособности. Каков механизм их действия?
10.
С помощью каких средств и методов можно осуществлять раннюю
(догоспитальную) терапию острой лучевой болезни? Каким препаратам сле
дует отдавать предпочтение при массовом поступлении облученных людей
из очагов радиационного поражения? Каким действием на гемо- и иммуно
поэз у облученных людей обладают препараты цитокинов?
11.
Обоснуйте порядок применения медицинских средств противорадиа
ционной защиты в очагах радиационных поражений и на этапах медицин
ской эвакуации.
-
-
-
-
-
-
-
-
193
ПРАКТИКУМ ПО ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ
Практическая работа ¹ 1
Влияние радиопротекторов на выживаемость
и продолжительность жизни облученных мышей
Оценку влияния профилактического применения радиопротекторов на выжи
ваемость и продолжительность жизни облученных животных чаще всего про
водят на белых беспородных (при возможности, на линейных) мышах. Непо
средственно перед экспериментом мышей взвешивают и маркируют спирто
вым раствором пикриновой кислоты в соответствии с протоколом опыта.
Мышам первой группы за 20–30 мин до облучения внутрибрюшинно
вводят цистамина гидрохлорид в дозе 225 мг/кг (4,5 мг/особь), растворен
ный в 0,2 мл физиологического раствора. Животным второй эксперимента
льной группы за 10–15 мин до облучения внутрижелудочно с помощью зон
да вводят препарат Б-190 в дозе 200 мг/кг (4 мг/особь), растворенный в
0,5 мл 0,5% раствора крахмала. Мышам контрольной группы в те же сроки и
тем же путем вводят соответствующий объем растворителя.
После этого мышей помещают в круглые металлические пеналы с пластмассовой крышкой, разделенные радиальными перегородками на 12–16 индивидуальных отсеков, и облучают на рентгенотерапевтической установке
РУМ-17 (напряжение 180 кВ, сила тока 15 мА, фильтр 0,5 мм Cu + 1,0 мм Al,
мощность дозы 52,2 Р/мин, кожно-фокусное расстояние 50 см) в дозах 5, 6,
7, 8, 9, 10, 15 и 20 Гр. В каждом из пеналов должно находиться равное количество животных различных групп, чтобы обеспечить одновременное облучение опытных и контрольных мышей.
После облучения животных размещают в клетках с указанными на них
дозами облучения так, чтобы в каждой клетке содержались мыши всех экспериментальных и контрольной групп, облученные в данной дозе. Наблюде
ние за животными осуществляют в течение 30 сут, ежедневно отмечая коли
чество мышей, погибших за истекшие сутки. Результаты наблюдения зано
сят в протокол (табл. 42).
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Задание.
мость (процент животных, оставшихся в живых) облученных животных за
5 сут и за 30 сут после радиационного воздействия. Какое влияние оказыва
ют радиопротекторы на выживаемость животных при разных формах ОЛБ?
Помните о том, что при облучении в дозах ниже 3 Гр гибели мышей
практически не наблюдается. С дальнейшим повышением дозы вероятность
смертельного исхода возрастает, а дозы более 8 Гр для мышей абсолютно ле
тальны. Гибель мышей после облучения в дозах от 3 до 8 Гр связана, прежде
всего, с развитием костномозгового синдрома. Сроки развития панцитопе
нии определяются главным образом физиологическими параметрами про
должительности созревания и жизни клеток крови, поэтому сроки гибели
облученных в этих дозах животных (если они погибают) составляют в сред
нем 10–12 сут и сравнительно мало зависят от дозы облучения.
На основании полученных данных рассчитайте выживае
194
-
-
-
-
-
-
Тема 14. МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПРИ РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ
Таблица 42
Протокол оценки влияния радиопротекторов
на выживаемость и динамику гибели облученных мышей
Доза,ГрГруппа
животных
Облучение 10
Цистамин +
5
облучение
Á-190 +
облучение
Облучение 10
Цистамин +
6
облучение
Á-190 +
облучение
Облучение 10
Цистамин +
облучение
….
Á-190 +
облучение
Облучение 10
Цистамин +
облучение
20
Á-190 +
облучение
Число
мышей
10
10
10
10
10
10
10
10
Сроки наблюдения после облучения, сут
1234567……282930
Выжило
çà 5 ñóò
Выжило
за 30 сут
ÑÏÆ,
ñóò
После облучения в дозах 10–20 Гр основной причиной гибели мышей
становится кишечный синдром. Процесс оголения (денудации) слизистой
оболочки тонкой кишки, связанный с необратимым поражением ее стволо
вых клеток, при таких дозах протекает за 2–3 сут, а смертельные исходы у
мышей наблюдаются через 3–5 сут после радиационного воздействия.
При дальнейшем повышении дозы гибель мышей наступает уже на
1-е–3-и сутки: при облучении в дозах свыше 20–30 Гр у мышей резко нару
шаются функции жизненно важных нервных центров, что приводит их к ги
бели до развития всех проявлений кишечного и, тем более, костномозгового
синдрома.
Радиопротекторы при профилактическом применении перед облучением
повышают выживаемость животных, но их эффект обычно ограничивается
дозовым диапазоном от 5 до 10 Гр, когда ведущим звеном патогенеза острой
лучевой болезни является развитие костномозгового синдрома.
Нарисуйте график с динамикой гибели облученных животных различных
групп за 30 сут. Рассчитайте среднюю продолжительность жизни (СПЖ) по
гибших животных. Как радиопротекторы влияют на этот показатель?
195
-
-
-
-
ПРАКТИКУМ ПО ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ
Для оценки защитного эффекта радиопротекторов используют фактор
изменения дозы (ФИД) — отношение доз облучения, вызывающих одинако
вый биологический эффект при введении радиозащитного средства и без
него. Наиболее часто определяют и сопоставляют дозы облучения, вызыва
ющие гибель у 50 % животных в опытной и в контрольной группах:
СД с препаратом (опыт)
ÔÈÄ
=
50
СД без препарата (ко
50
нтроль)
.
Пользуясь графическим методом и (или) с помощью вычислительной
техники, вычислите значения полулетальной дозы за5и30сут(СД
СД
) при облучении без фармакологической защиты и при облучении на
50/30
50/5
фоне профилактического введения цистамина или Б-190. Пользуясь полу
ченными данными, рассчитайте показатель ФИД для цистамина и для пре
парата Б-190.
Сопоставьте полученные значения ФИД для этих препаратов и сделайте
вывод о том, какой из изученных радиопротекторов обладает более высокой
радиозащитной эффективностью. Какие механизмы лежат в основе радиопротекторного действия цистамина и препарата Б-190?
Практическая работа ¹ 2
Оценка зависимости исходов острой лучевой болезни
от дозы облучения и профилактического применения
радиопротекторов
-
-
è
-
-
В ходе эксперимента белых беспородных мышей подвергали острому рентгеновскому облучению на аппарате РУМ-17 в дозах от 4 до 20 Гр.
Мышам экспериментальной группы за 20–30 мин до облучения внутри
брюшинно вводили цистамина гидрохлорид в дозе 225 мг/кг, растворенный
в 0,2 мл физиологического раствора, а животным контрольной группы — то
лько растворитель. В течение 30 сут после радиационного воздействия оце
нивали число павших и выживших животных. Протокол выполненного экс
перимента представлен в табл. 43.
Задание.
Рассчитайте для каждой группы мышей процент животных,
погибших в течение 5 и 30 сут наблюдения, а также среднюю продолжитель
ность жизни погибших животных.
Постройте в линейных координатах графики: зависимости гибели мы
шей, не получавших цистамин, от дозы облучения, отдельно для смертно
сти, учитываемой за5и30дней (1); зависимости средней продолжительно
сти жизни от дозы облучения (2). Затем графики (1) и (2) дополните данны
ми по мышам, защищенным цистамином.
Подсчитайте суммарно для всех групп облученных мышей, в том числе и
получавших цистамин, число погибших на каждый день после облучения.
Представьте динамику гибели мышей в виде диаграммы.
196
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Тема 14. МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПРИ РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ
ñóò
ÑÏÆ,
Таблица 43
Ïàëî
çà 30 äíåé
Ïàëî
çà 5 äíåé
Сроки наблюдения после облучения, сут
Динамика гибели мышей после острого облучения
3489101112131415182126число % число %
Число
Ãð
Äîçà
цистамина
Введение
животных
облучения,
¹ группы
1 4 10 –
2 5 10 – 1 1
3610– 11111
4 710– 1211 1 1
5 810– 1 1 341
61010–16 21
71510– 37
82010– 64
9 5 10 +
10 6 10 +
11 7 10 + 1 1 1
12810+ 1112
13910+ 1 11211
141010+ 12 11211
во всех дозах
после облучения
15 15 10 + 3 6 1
16 20 10 + 5 5
17 0 10 –
18 0 10 +
Всего пало в разные сроки
197
ПРАКТИКУМ ПО ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ
Графики и диаграмму удобно выполнить на миллиметровой бумаге. В
графиках по оси абсцисс следует представить дозу облучения, по оси орди
нат в графике (1) — процент погибших животных, а в графике (2) — сред
нюю продолжительность жизни павших животных. В диаграмме по оси абс
цисс нужно отложить сроки наблюдения после облучения (в сутках), а по
оси ординат — число павших животных. Данные на каждый день в диаграм
ме целесообразно обозначить вертикальными линиями соответствующей
высоты.
Изучите графики и диаграмму, выполненные при подготовке к занятию.
Определите на графике (1) значения доз, приводящих к гибели 50% жи
вотных за5и30сут(СД
ля? Какие механизмы гибели являются ведущими при дозах СД
СД
50/30
?
50/5
èÑÄ
). Что характеризуют оба этих показате
50/30
50/5
Объясните на графике (2) ход зависимости средней продолжительности
жизни павших мышей от дозы облучения в диапазоне от 4 до 10 Гр и от 10 Гр
и выше. Объясните «пики смертности» на диаграмме.
По графику (1) определите процент защиты, индекс выживаемости и коэффициент защиты при применении цистамина для доз облучения 4, 6, 8 и
10 Гр. Исходя из графических данных, рассчитайте ФИД для цистамина.
Кривая зависимости биологического эффекта, учитываемого в альтернативной форме (например, процент гибели животных), от дозы при разных ее
уровнях имеет неодинаковый наклон, что затрудняет обработку экспериментальных данных и проведение экстраполяции, если они необходимы.
Для упрощения расчетов может быть применен графический метод пробит-анализа. В этом случае по оси абсцисс откладывают десятичные логарифмы доз, а по оси ординат — биологический эффект в пробитах. Пробит
(от англ. probability unit — вероятностная единица) представляет собой такое
преобразование биологического эффекта, выраженного в процентах, при
котором зависимость эффекта от дозы на пробит-логарифмической шкале
изобразится прямой линией. Значение пробита 5 соответствует 50% рас
сматриваемого эффекта (например, СД
). Для перевода процентов в проби
50
ты применяют специальные таблицы (табл. 44).
-
-
-
-
-
-
è
-
-
198
Таблица 44
Сокращенная таблица перевода процентов в пробиты
(при числе животных в группе, равном 10)
Процент Пробит Процент Пробит
0 3,04 60 5,25
10 3,72 70 5,52
20 4,16 80 5,84
30 4,48 90 6,28
40 4,75 100 6,96
50 5,00
Тема 14. МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПРИ РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ
На пробит-логарифмической шкале постройте график зависимости ги
бели мышей от дозы облучения отдельно для групп, получавших и не полу
чавших цистамин (при наблюдении в течение 30 сут), и оцените эффектив
ность радиопротектора для доз облучения 4, 6,8и10Гр.
Рассчитайте СД
для защищенных цистамином и незащищенных мы
50/30
шей. Определите ФИД для цистамина расчетным и графическим методами.
Практическая работа ¹ 3
Фармакологический анализ механизмов
пострадиационной диспепсии
Первичная реакция на облучение — симптомокомплекс, включающий в
себя проявления диспепсии (анорексию, тошноту, рвоту, диарею) и астено
вегетативные расстройства (слабость, гипокинезию, головную боль). Тош
нота и рвота — наиболее постоянные проявления первичной реакции на об
лучение: их дозовый порог — 0,5 Гр (для астении — 1 Гр, для диареи —
4–6 Гр).
Наибольшее значение для снижения трудо- и боеспособности облученных людей имеет развитие эметического синдрома, включающего тошноту,
позывы на рвоту и непосредственно рвотный акт. Развитие этого синдрома
обусловлено активацией рвотного центра, расположенного в дорсолатеральной части ретикулярной формации продолговатого мозга в непосредственной близости с ядрами многих черепно-мозговых нервов — блуждающего,
языкоглоточного, тройничного и др. С помощью этих нервов рвотный центр
связан с многочисленными эметогенными зонами организма, в частности со
слизистой оболочкой верхних отделов желудочно-кишечного тракта и хемо
рецепторной триггерной зоной, расположенной в area postrema дна IV желу
дочка продолговатого мозга. Облучение посредством образующихся под его
воздействием и окончательно не идентифицированных биологически актив
ных веществ (продукты оксидативного стресса и распада радиочувствитель
ных тканей, цитокины, простагландины и др.) способствует высвобождению
из тканевых депо и моноамин(пептид)ергических нейронов биогенных ами
нов и гормонов, обладающих эметогенным эффектом.
Судя по полученным в последние годы данным, основным мессендже
ром, участвующим в реализации эметического действия радиации, является
серотонин, высвобождающийся из энтерохромаффинных клеток желудоч
но-кишечного тракта и серотонинергических нейронов хеморецепторной
триггерной зоны. Медиатор воздействует на 5НТ
n. vagus, конвертирующих в area postrema, с последующей передачей эмето
генной стимуляции непосредственно на рвотный центр. Кроме того, доказа
на роль дофамина (D
ции Р (NK
-рецепторы), эндорфинов, норадреналина, нейропептидов в
1
-рецепторы), гистамина (Н1-рецепторы), субстан
2
-рецепторы терминалей
3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
199
ПРАКТИКУМ ПО ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ
осуществлении патологической импульсации рвотного центра после облуче
ния.
Исходя из патогенеза эметического синдрома, можно понять, что дис
пепсические проявления, возникающие в период первичной реакции на об
лучение, будут ослабляться фармакологическими агентами, блокирующими
рецепторы соответствующих биогенных аминов, нейрогормонов и пепти
дов.
При изучении эффективности противорвотных препаратов было уста
новлено, что М-холиноблокаторы и Н
-антагонисты гистамина обладают
1
незначительной эффективностью при постлучевом эметическом синдроме
и, кроме того, имеют выраженное нежелательное побочное действие. Долгое
время основное место в арсенале средств борьбы с постлучевой тошнотой и
рвотой занимали нейролептики с преимущественным дофаминоблокирую
щим действием: производные фенотиазина (хлорпромазин, тиэтилперазин,
этаперазин и др.) и бутирофенона (дроперидол, галоперидол), однако по
бочное общеугнетающее и экстрапирамидное действие существенно огра
ничивали возможности их практического использования. Более хорошая переносимость, наряду с достаточно высокой антиэметической активностью,
характерна для D
-дофаминоблокаторов: производных бензимидазола (дом-
2
перидон) и бензамида (метоклопрамид, ализаприд, диметпрамид и др.). В
последние годы основное место в арсенале средств борьбы с постлучевой
тошнотой и рвотой занимают 5НТ
-антагонисты: ондансетрон (зофран, лат-
3
ран), гранисетрон, доласетрон, трописетрон.
В табл. 45 представлены обобщенные данные литературы о результатах
применения ряда лекарственных средств для профилактики проявлений
первичной реакции на облучение у больных, подвергаемых лучевой терапии.
-
-
-
-
-
-
-
-
Задание.
Изучите представленные в табл. 45 данные и ответьте на во
просы.
Раздражение каких рецепторов приводит к развитию пострадиационной
эметической реакции и диареи? Препараты каких фармакологических групп
способны блокировать эти рецепторы?
Какой из представленных в таблице препаратов обладает наиболее выра
женным антиэметическим действием? Почему?
Какой из препаратов в наибольшей степени предотвращает развитие
постлучевой диареи? В чем заключается механизм его действия?
Какие нейромедиаторные нарушения могут лежать в основе развития
пострадиационной гипокинезии? С помощью каких препаратов удается
предотвратить развитие этого эффекта?
200
-
-
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]