Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 56 / 506 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Обсуждая потенциальные возможности и перспективы инсулинотерапии, нельзя не сказать о преимуществах терапии с помощью инсулиновых насосов. Одним изнаиболее важных преимуществ использования инсулиновых насосов по сравнению с многократными ежедневными инъекциями инсулина является практически отсутствие нежелательных «пиков идолин»— колебаний гипер- игипогликемий втечение суток. Кроме того, использование инсулиновых насосов зачастую приводит куменьшению потребностей организма винсулине идостижению гликемического контроля, при этом добиваясь снижения количества эпизодов умеренной итяжелой гипогликемии.

На первый взгляд, казалось, что качество жизни пациентов на инсулиновых насосах будет хуже. Однако было убедительно показано, что шкалы, определяющие качество жизни, улучшались при переходе пациентов наинсулиновые насосы. Пациенты отмечали, что инсулинотерапия спомощью насосов позволяет им вести более свободный образ жизни всочетании сулучшением гликемического контроля.

Для пациентов, которые не нуждаются или не готовы к использованию столь интенсивных режимов инсулинотерапии, реальной альтернативой является самостоятельное смешивание инсулин-нейтрального протамина Хагедорна и прандиальных инсулинов или использование готовых смесей, которые обе-

спечивают удобный, эффективный и безопасный режим инсулинотерапии. Так как смешивание не изменяет свойств

индивидуальных компонентов, оба (базальный ипрандиальный инсулины) могут применяться водной инъекции иобеспечивают одновременно как базальную, так и прандиальную потребность, отсюда пациент освобождается от необходимости самостоятельно смешивать инсулины. Этот метод может быть наиболее оптимальным иобоснованным для пациентов уже наначальных этапах при переводе спероральной сахароснижающей терапии. Ультракороткие аналоги, входящие всостав современных инсулиновых смесей, имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства, близко повторяющие профиль действия эндогенной прандиальной секреции инсулина, что обеспечивает адекватное снижение сахара крови после приема пищи.

Таким образом, основными причинами разработки готовых смесей наоснове аналогов человеческого инсулина были следующие:

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

• наличие одновременного эффективного ипростого впримене-

нии комбинированного препарата;

• использование физиологических преимуществ аналога инсули-

на ультракороткого действия.

Одним изудачных примеров реализации такого подхода считается инсулин Хумалог

Микс™ 25 («Eli Lilly», США), представляю-

щий собой готовую смесь из75% протаминизированной суспензии

инсулина лизпро и25% инсулина лизпро (Хумалог

). Протаминизированный компонент обеспечивает потребность в базальном инсулине, так как является аналогом инсулина средней продолжительности действия, акомпонент сультракоротким действием контролирует колебания постпрандиальной гликемии.

Аналогичный подход также реализован компанией «Ново Нордиск» (Дания), разработавшей инсулин Новомикс, также применяющийся вклинической практике.

Анализ практического опыта использования готовых смесей инсулиновых аналогов показал, что указанные препараты могут быть рекомендованы при СД 2 упациентов:

• нуждающихся впростом иудобном режиме терапии;

• имеющих гликированный гемоглобин более 8,5% нафоне при-

менения максимальных доз пероральных сахароснижающих

препаратов;

• в тех случаях, когда характерна постоянная постпранди-

альная гипергликемия, несмотря на применение базальной

инсулинотерапии;

• не желающих более часто измерять сахар крови и подсчиты-

вать количество углеводов, что необходимо при проведении ба-

зис-болюсной терапии;

• ведущих устоявшийся образ жизни;

• в тех случаях, когда самостоятельное аккуратное смешивание

разных инсулинов в одном шприце невозможно по психиче-

ским или психологическим причинам;

• пожилых, нуждающихся винсулинотерапии.

Раздел, касающийся современного состояния и перспектив применения инсулинотерапии, был бы не полон без упоминания возможностей использования орального инсулина. Со времени открытия инсулина исследователи активно пытаются разрабатывать препараты для перорального применения.

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Фактически два препятствия должны быть преодолены для того, чтобы инсулин, поступивший ворганизм человека перорально, мог бы проникнуть через стенку кишечника идостичь кровотока: барьер слизистой и протеолитические ферменты желудка икишечника, разрушающие макромолекулы. Внорме эпителиальные клетки кишечника, носящие название энтероциты, создают интактные клеточные слои, которые препятствуют транспорту макромолекул винтерстициальное пространство кишечной стенки. Для того чтобы преодолеть барьерный эффект, создаваемый стенкой кишечника, разрабатываются специальные поверхностно-активные агенты доставки. Вобщих чертах эти агенты доставки должны изменить мембрану энтероцита, что позволит интактной пептидной молекуле (например, инсулину) быть интегрированной вмембрану клетки ипоглощенной внутриклеточными пузырьками (везик улами).

Эта процедура транспорта неоднократно демонстрировалась наразличных моделях ис помощью различных методов. Использование методов изотопной метки инсулина иэлектронной микроскопии высокого разрешения показало, что лишь незначительное количество инсулина проникает между клеток, поэтому задачей агентов доставки считается обеспечить связь даже незначительных количеств пептида с раствором. Одна из первых попыток на эту тему заключалась вовнедрении молекулы инсулина влипосомы, которые использовались как носители-транспортировщики. Сцелью защиты липосомы покрывались полиэтиленгликолем или муцином, что усиливало возможности липосомы в плане доставки инсулина в кровоток. Затем от этой методики отказались в силу плохой ее воспроизводимости ивысокой стоимости.

В дальнейшем использовались и другие возможности для транспортировки инсулина через кишечную систему, включая применение для этой цели жирных кислот, адля защиты применялись микросферы или наносферы.

В этой связи огромный интерес представляют исследования академика Н.А. Платэ, Л.И. Валуева исоавт. (2009), сформулировавших концепцию создания полимерных производных инсулина для перорального применения. Инсулин иммобилизируют вполимерном гидрогеле спомощью модифицированного специфического ингибитора протеиназ. Ингибитор предотвращает протеолиз

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

инсулина и обеспечивает повышение скорости проникновения гормона вкровоток. Вэксперименте авторы показали, что пероральное применение препаратов инсулина, предварительно обработанных гидрогелем, приводит кснижению уровня глюкозы вкрови. Вто же время дозы, необходимые для такого снижения, вслучаях перорального применения были выше в1,5–2 раза по сравнению страдиционными инъекционными способами введения инсулина.

Также в литературе есть данные, свидетельствующие, что пероральный инсулин может активно модифицировать иммунную реакцию, ответственную запоражение β-клеток настадии преддиабета 1-го типа. Вслучае подтверждения этого предположения перспективы применения перорального инсулина могут быть, действительно, многообещающими. Исследования в этом направлении продолжаются.

Важное место в клинических исследованиях на современном этапе и на перспективу занимают трансплантации поджелудоч- ной железы иостровковых клеток.

Успешная клиническая трансплантация поджелудочной железы пациенту с СД 1 была впервые выполнена в 1966 г. вСША, в Университете штата Миннесота. С тех пор оперативная техника и препараты, применяющиеся для иммуносупрессивной терапии, существенно улучшились. В настоящее время используют три основных трансплантационных подхода: одновременная трансплантация поджелудочной железы ипочки, трансплантация поджелудочной железы после почки и, наконец, трансплантация только поджелудочной железы.

Известно, что через 1 год после трансплантации показатели выживаемости поджелудочной железы были соответственно 79%, 69% и69%, ачерез 5 лет показатели выживаемости органа составили 70%, 45% и45% соответственно. Вто же время показатели выживаемости пациента через 1 год после трансплантации панкреас составили 95%, 96% и91%, ачерез 5 лет эти показатели были 90%, 89% и91%. Таким образом, смерть пациентов была не связана схирургическим вмешательством— трансплантацией.

Результаты успешной трансплантации культуры β-клеток поджелудочной железы были впервые опубликованы в 1980 г. Хотя целый ряд сообщений о единичных успехах появлялись втечение

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

последних лет, послетрансплантационный успех спустя 1 год после операции был менее 10%. Причем вбольшинстве случаев успех означал впервую очередь свободу от инъекций, без обращения должного внимания настепень гликемического контроля.

Таким образом, если рассматривать послетрансплантационный успех через призму современных стандартов, то от величины до 10% успех уменьшился бы до менее 1%. Фактически до 2005 г. не было опубликовано ни одной одинаково успешной серии, когда Эдмонтонская группа сделала отчет о 100% успехе 48 случаев трансплантации культуры островковых клеток, независимых от инъекций инсулина втечение 1 года после трансплантации, снормальными показателями гликированного гемоглобина игликемией натощак.

В соответствии с Эдмонтонским протоколом использовалась поджелудочная железа человека, погибшего от мозговой комы. Пациенты на1–3 дня поступали врадиологическое отделение клиники. Канюля вводилась в портальную вену, и островковые клетки, полученные наосновании протокола RICORDI, вводились медленно, используя подачу самотеком. Всреднем масса островковых клеток составляла 378032 r 130000 МЕ [Shapiro et al, 2003]. Пациента выписывали после однократного ультразвукового исследования (УЗИ), подтверждающего отсутствие тромбоза впортальной вене. После трансплантации островковых клеток пациенты получали «нестероидную» иммуносупрессивную терапию сиспользованием препаратов— Daclizimab, Sirolimus иTacrolimus.

В данной программе участвовало 48 пациентов, страдающих СД 1. Средний возраст пациентов данной группы составил 41,5 года (от 24 до 64 лет). Все пациенты получали различные режимы инсулинотерапии, иуровень гликированного гемоглобина уних был всреднем около 8%, что свидетельствовало об отсутствии компенсации как углеводного обмена, так исахарного диабета вцелом.

Это было началом Эдмонтонской эры. Отличительной чертой Эдмонтонского подхода стал пересмотр иммуносупрессивной терапии, избегая глюкокортикоидов и инфузии островков внутрипеченочно. Наряду снормальными показателями гликемического контроля в течение 1 года у пациентов имели место осложнения, такие как повышенные функциональные печеночные пробы иповышение креатинина сыворотки, апеченочное кровотечение после

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

пункции печени потребовало выполнение инфузии островковых клеток впеченочную портальную вену.

Однако после первых отчетов об успешной трансплантации Эдмонтонская группа сообщила о снижении эффективности через 2года до 65%, ачерез 5 лет— до 8%.

Интересно отметить, что была сделана попытка воспроизведения результатов, полученных Эдмонтонской группой, врамках проекта Immune Tolerance Network (ITN). С одной стороны, это многоцентровое исследование подтвердило успех Эдмонтонской группы, полученный втечение 1 года после трансплантации. Сдругой стороны, был убедительно продемонстрирован так называемый «центр»-зависимый эффект. Так, из9 центров, принимавших участие в этом проекте, в 3 получены великолепные данные вплане поддержания нормогликемии без инъекций инсулина. Результаты втрех других центрах были умеренно успешными, а воставшихся3— ссамого начала отрицательными.

Таким образом, многоцентровое исследование продемонстрировало четкую зависимость эффективности данной методики от опыта работы вданном конкретном центре. Кроме того, было показано, что существующие в настоящее время методики изолирования островковых клеток иих внутрипеченочной трансфузии дают различные результаты и, несомненно, требуют дальнейшей стандартизации для получения более воспроизводимых итогов.

Говоря о перспективах трансплантации островковых клеток вбудущем, необходимо сделать определенные усилия, чтобы понять ошибки или причины ухудшения результатов после первоначально положительного клинического опыта. Вэтом плане обсуждаются новые возможности иммуносупрессивной терапии, направленной против отторжения островков, таким образом возвращаясь каутоиммунной основе деструкции β-клеток.

Существуют идругие перспективы, вчастности использование процедуры выделения островковых клеток, менее повреждающее ихструктуру, атакже применение островково-токсичных иммуносупрессивных препаратов, имеющих высокую концентрацию впеченочной портальной вене итакже повреждающих ткань печени.

Вышеизложенное означает также и поиск других не печеночных мест для трансплантации островковых клеток, что позволит избежать использования сложных методов очистки с последую-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

щим повреждением островков, а также применения токсичных концентраций иммуносупрессивных препаратов. И наконец, использование не печеночных мест позволяет обойти проблему кровотечения печени, связанную с ее пункцией. Обсуждаются возможности антиоксидантной обработки культуры островковых клеток до трансплантации, применение других мер, направленных напредотвращение развития ипрогрессирования апоптоза, включая применение ростовых факторов, способствующих усилению васкуляризации трансплантированных островковых клеток.

Очевидно, к перспективному направлению относится исполь- зование псевдо-β-клеток, полученных с помощью генно-инже- нерной технологии и повторяющих глюкозо-опосредованную секрецию инсулина. Известно, что посредством переноса гена клетки могут быть запрограммированы насинтез исекрецию инсулина. Серьезным достижением вэтой области может быть разработка клеточной линии, которая при физиологических условиях реагировала бы на глюкозу исекретировала инсулин. Идеально, чтобы эта клеточная линия была неиммуногенной и, следовательно, не подвергалась опасности отторжения. Исследования вэтом направлении также продолжаются.

Заканчивая раздел СД 1, считаю необходимым обратить внимание ина перспективу программ профилактики.

В настоящее время хорошо известно, что СД 1 развивается вследствие иммуно-опосредованной деструкции островковых β-клеток. Было сделано определенное число попыток сиспользованием различных терапевтических подходов, направленных напрекращение процесса и ммунного разру шения β-клеток ивосста новления ихфункции. Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что когда вмешательство начинается не науровне иммунологических нарушений, ас момента установления клинического диагноза, то уже поздно пытаться сохранить функцию разрушенных β-клеток, изчего следует, что проводить новые исследования необходимо наэтапе «преддиабет».

Не вызывает сомнения и то, что такие программы должны быть реализованы нагосударственном уровне исостоять изследующих этапов:

• выявление иммунологической активации путем определе -

ния антител к островковым клеткам, инсулину и глю та мат -

декарбоксилазе;

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

• раннее выявление нарушений функции β-клеток поджелудоч-

ной железы, например снижение или выпадение 1-й фазы все-

креции инсулина вответ навнутривенное введение глюкозы;

• целенаправленное вмешательство науровне иммунологических

нарушений собязательным мониторингом эффективности.

Современные исследования, посвященные патофизиологии СД 2 и его многочисленных осложнений, дали возможность разработать международные и национальные программы по управлению гипергликемией идругими метаболическими нарушениями при данном заболевании.

Сахарный диабет 2-го типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся врезультате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды. Однако до сих пор первичный генетический дефект, ответственный за развитие СД 2, до конца не установлен.

В настоящее время хорошо известно, что СД 2 представляет собой тяжелое, прогрессирующее заболевание, составляющее 85–90% от общего количества больных сахарным диабетом, и связанное сразвитием как микро-, так и макрососудистых осложнений. По мнению профессора Ральфа ДеФронзо, патогенез СД 2 представляет собой кульминацию двух одномоментно протекающих процессов. Содной стороны, сниженная чувствительность кинсулину науровне периферических тканей, с другой — недостаточная секреция инсулина для того, чтобы преодолеть, компенсировать инсулинорезистентность.

В течение последних 15 лет активно обсуждается вопрос о первичности дисфункции β-клеток поджелудочной железы или снижения чувствительности к инсулину (инсулинорезистентности) периферических тканей впатогенезе СД 2. Вподавляющем большинстве случаев заболевание развивается при сочетании этих основных п ато физиол огически х де фекто в, к аж дый изкоторых игра ет важную роль.

Хорошо известно, что в физиологических условиях инсулин является главным гормональным регулятором распределения глюкозы. Доклинические иклинические исследования свидетельствуют, что амилин и инкретины дополняют эффекты инсулина путем регулирования скорости поступления глюкозы вкровоток (рис. 2.2).

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Печень

Постпрандиальный

Инсулин

Амилин

Поджелудочная

железа

глюкагон

Голов ной

мозг

Скорость

появления

глюкозы

Глюкоза

Скорость

исчезновения

глюкозы

Ткани

плазмы

Опустошение

желудка

Распределение

глюкозы

Поступление

Желудок

Кишечный

ГПП--11

ГПП

пищи

трак т

Рис. 2.2. Схематическая модель мультигормонального контроля

гомеостаза глюкозы (по S.V. Edelman, R.R. Henry, 2007)

Необходимо отметить, что убольшинства пациентов СД 2 сналичием гипергликемии отмечаются:

• инсулинорезистентность;

• нарушенная секреция инсулина;

• повышение продукции глюкозы печенью.

Так, на стадии перехода от компенсированного состояния доразвернутой клиники СД2 как минимум три патофизиологических нарушения уже имеют место:

1) базальная скорость продукции глюкозы печенью повышена,

что практически считается обязательной характеристикой всех

типов СД 2 упациентов сгипергликемией натощак;

2) как правило, инсулинорезистентность прогрессирует, что мо-

жет зависеть от степени генетического вклада и/или приобре-

тенных состояний, таких как ожирение, малоподвижный образ

жизни истарение;

3) наиболее значительные изменения отмечаются вплане сниже-

ния функции β-клеток инарушения секреторной способности

инсулина. Также β-клетки поджелудочной железы играют ос-

новную роль вподдержании уровня гликемии вдостаточно уз-

ком диапазоне.

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

Базальная секреция инсулина осуществляется постоянно иобеспечивает снижение продукции глюкозы печенью и уровня СЖК наряду сповышением синтеза гликогена. Прием пищи стимулирует двухфазное выделение инсулина сналичием двух пиков секреции. Первая фаза длится около 10 мин, закоторой следует вторая фаза. В целом у больных СД 2 повышение секреции инсулина в ответ напищевую нагрузку замедлено иослаблено, у некоторых из них инсулиновый ответ вообще отсутствует, что связано с прогрессирующим снижением функционального резерва β-клеток поджелудочной железы.

Таким образом, при разработке современных схем управления СД 2 мы должны учитывать иразличные источники поступления глюкозы в кровь, и различные механизмы, с помощью которых инсулин регулирует уровень глюкозы, атакже наличие, хотя ипотенциально обратимых, глюкозотоксичности, липотоксичности и депонирования амилоида, вызывающих как структурные повреждения, так ифункциональные нарушения науровне β-клеток поджелудочной железы, испособствующие развитию ипрогрессированию заболевания.

В этой связи, говоря о перспективах, несомненно, речь должна идти о многофакторной программе управления СД 2 сучетом всех возможных механизмов развития гипергликемии при этом заболевании.

Очевидно, что терапевтические воздействия, включающие снижение массы тела путем ограничения калорий, физические упражнения, изменение поведения, применение препаратов сульфонилмочевины, бигуанидов, атакже инсулинотерапия даже втечение относительно короткого времени способны нормализовать многие дефекты, ответственные заметаболические изменения при СД 2.

Нужно особо отметить, что препараты сульфонилмочевины ибигуаниды используются для лечения больных СД 2 более 60 лет. Другими словами, уже накоплен значительный опыт ихклинического применения, известны как положительные, так иотрицательные эффекты, анализ которых позволяет сделать заключение, что перспективы ихдальнейшего применения выглядят достаточно убедительно.

Было продемонстрировано, что достижение и поддержание уровня гликемии максимально близко к нормальным значениям

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 56 / 506 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf