Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 502 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

ЦИТ — цитокин-индуцированный тиреоидит ЦНС — центральная нервная система ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма ЭО — эндокринная офтальмопатия AACE — Американская ассоциация клинических

эндокринологов

ACE — American College of Endocrinologists/Американский

колледж эндокринологов

ADA — American Diabetes Association/Американская диа-

бетическая ассоциация CRH — кортиколиберин DCCT- —  e Diabetes Control and Complications Trial/

исследование исследование «Контроль задиабетом иего

осложнениями» DIDMOAD- — Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus,

синдром Optic Atrophy, Deafness/диабет несахарный, диабет

сахарный, атрофия зрительных нервов, нейросен-

сорная глухота DPP — Diabetes Prevention Program/

программа профилактики диабета HU — единица плотности Хаунсфилда IDF — International Diabetes Federation/Международная

диабетическая федерация PPAR — рецептор, активирующий пролиферацию

пероксисом PPAR-γ — активируемый пероксисомными пролифератора-

ми рецептор γ PRDM16 — белок 16 сдоменом типа «цинковый палец» UFC

концентрации кортизола вплазме крови UKPDS — United Kingdom Prospective Diabetes Study/Британ-

ское проспективное исследование по изучению

сахарного диабета ТSАb — тиреостимулирующие антитела b

Лекция 1

https://t.me/medicina_free

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ:

ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА

А.С. Аметов

ндокринология как область науки с каждым годом привлекает

ксебе все большее внимание исследователей. Развитию эндокринологии главным образом способствуют накопление знаний вобласти действия гормонов, разработка новых иусовершенствование уже существующих методов диагностики, включая методы получения прижизненного изображения эндокринных органов исистем.

Эндокринология, как и многие другие медицинские дисциплины, втечение последнего столетия пережила много самых различных событий иизменений, что послужило мощным стимулом к разработке новых профилактических, диагностических и терапевтических подходов.

Рассуждая о перспективах, вне всякого сомнения, впервую очередь мы должны хорошо знать свое прошлое.

Более 100 лет тому назад Starling, описывая секретин — субстанцию, секретирующуюся вкровоток изтонкого кишечника для стимуляции поджелудочной железы, впервые использовал термин «гормон». Всвоих лекциях E. Starling (1905) предположил, что эндокринная и нервная системы имеют два различных механизма координации и контроля за функциями органов. Таким образом, эндокринология нашла свое первое признание вдисциплине, которая называлась «физиология млекопитающих».

Тесной взаимосвязи неврологии и эндокринологии способствовала информация о том, что нейропептиды могут быть также синтезированы запределами нервной системы. Всвою очередь

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

классические гормоны оказывают на ЦНС и поведенческий, ифункциональный эффекты. Несомненный вклад вразвитие эндокринологии внесли знания о том, что катехоламины секретируются как надпочечниками, так инейронами, авазопрессин иокситоцин секретируются как нейронами, так иэпителиальными клетками.

Объединение эндокринологии с иммунологией подтверждается результатами уникальных исследований, убедительно демонстрирующих, что классические гормоны участвуют в регуляции иммунного ответа, тогда как цитокины, производимые иммунными клетками, влияют в свою очередь ина эндокринную систему. Причем обнаружено, что эндокринные органы секретируют втом числе ицитокины. Огромную роль сыграло также признание, что эндокринная, иммунная инервная системы насамом деле представляют собой единую интегрированную систему контроля зафункционированием большинства органов исистем.

Особо большое значение для развития эндокринологии имели исследования в области молекулярной биологии. В частности, были продемонстрированы возможность производства гормонов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии и идентификация новых гормонов путем позиционного и/или функционального клонирования.

Успехи в клеточной биологии, молекулярной биологии и генетике особенно в последние годы позволили объяснить многие механизмы секреции гормонов иих действие, атакже развития эндокринных заболеваний.

На основании того, каким образом гормоны взаимодействуют с клетками-мишенями, они могут быть разделены на две группы. Первая группа включает гормоны, которые не проникают внутрь клетки, и их сигналы через вторичные мессенджеры генерируются, взаимодействуя срецепторами, расположенными наповерхности клетки. Например, все полипептидные гормоны, так же как моноамины ипростагландины, используют рецепторы наповерхности клетки.

Вторая группа включает всебя гормоны, проникающие внутрь клетки. Эти гормоны связываются свнутриклеточными рецепторами, которые функционируют на уровне ядра клеток-мишеней ирегулируют экспрессию генов. Классическими гормонами, которые используют внутриклеточные рецепторы, считаются тиреоидные истероидные гормоны.

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

Таблица 1.1

Парадигмы вэндокринологии XX в. (по R. Bouillon, 2003)

1 ген ĺ 1 гормон

1 клетка ĺ 1 гормон

1 гормон ĺ 1 рецептор

1 гормон ĺ 1 согласованная функция

Концентрация гормона = Гормональный ответ

1 гормональная терапия ĺ Унифицированный предсказуемый ответ увсех

пациентов

Гормоны в свою очередь обеспечивают обмен информацией между различными органами итканями, чтобы дать возможность специализированным клеткам в организме в целом реагировать наизменения вовнутренней ивнешней среде.

Интересно отметить, что ранние концепции вэндокринологии базировались на существовавших тогда фактах, которые казались очень логичными ипокоряли нас своей простотой (табл. 1.1).

Однако ни одна изэтих концепций не устояла до настоящего времени. Вчастности, ни один ген не кодирует только один гормон. Напротив, различные гормоны могут генерироваться из «материнского гена» или во время процессинга матричной рибонуклеиновой кислоты, или на белковом уровне, или путем простого отщепления, или путем альтернативной сцепки, врезультате которой могут производиться различные гормоны. Например, из проопиомеланокортина образуются адренокортикотропный гормон (АКТГ), α/β-меланоцитстимулирующие гормоны, липокортин иэндорфины.

Идея, что одна клетка генерирует только один гормон, также была опровергнута. Так, β-клетки поджелудочной железы производят не только инсулин, но иамилин, хромографин, амногие гипофизарные клетки также синтезируют несколько гормонов.

Интересно отметить, что мнение о том, что один гормон активирует только ему предназначенный рецептор, азатем стимулирует функционально согласованную активность клетки-мишени, было также пересмотрено, так как один гормон может связываться снесколькими рецепторами и, наоборот, многие рецепторы могут стать разнородными исвязываться сразличными гормонами.

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Наконец, многие клетки-мишени экспрессируют огромное количество ядерных имембранных рецепторов, большинство изкоторых стимулируют или модулируют большой круг вторичных сигнальных путей.

В настоящее время установлен целый ряд различных сигнальных молекул, которые делят стиреоидными истероидными гормонами способность функционирования науровне ядра, отвечая навнутриклеточные сигналы исигналы окружающей среды. Причем не все они относятся кпродуктам эндокринных органов. Более того, некоторые изсигнальных молекул поступают вклетки-мишени изкровотока как классические эндокринные гормоны, вто время как другие молекулы имеют паракринные и/или аутокринные функции.

При этом из такого кажущегося хаотичным разнообразия информации клетки должны выбрать программы действия от диапазона дифференциация до дедифференциации или от пролиферации до апоптоза (запрограммированной и контролируемой клеточной гибели).

Невероятно важно спрактической точки зрения, что огромное количество причин, до сих пор плохо охарактеризованных, приводят к тому, что не все пациенты одинаково реагируют на один итот же гормон. Всвою очередь ихответная реакция может зависеть иот так называемой генетической гетерогенности, иот воздействия различных факторов окружающей среды.

Следует подчеркнуть, что изменилось исамо определение, что такое «гормон». Так, классическое определение гормона гласит: «гормон — химическое вещество, производимое специализированной железой, секретируемое в кровоток и транспортируемое вткани, находящиеся нарасстоянии, сцелью вызывания физиологического ответа».

Несмотря нато что классическое определение гормона справедливо, внастоящее время кнему следует добавить некоторые современные иочень важные факты.

1. Многие гормоны не являются продуктом специализированной

железы, апроизводятся специализированными клетками, раз-

бросанными вдругих тканях, например эндокринными клет-

ками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или производятся

«нормальными— обычными» клетками, например жировыми

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

Происхождение гормонов (по R. Bouillon, 2003)

Таблица 1.2

Классическая

эндокринология

1. Гипофиз, гипоталамус

2. Щитовидная железа, С-клетки

3. Надпочечники

4. Яички, яичники

5. Поджелудочная железа (эндокринна я)

1. Печень идр. клетки ĺ инсулиноподобный фактор роста

2. ЖКТ ĺ гормоны ЖКТ, грелин

3. Почки ĺ эритропоэтин, 1, 25 (ОН)

4. Эндотелий ĺ эндотелин, адреномодулин

5. Кожа/молочные железы ĺ РТН

6. Жировые клетки ĺ лептин, резистин, адипонектин

7. Головной мозг ĺ нейропептиды

8. Кости ĺ фосфатонины

Современная эндокринология

клетками (адипоциты), секретирующими лептин, адипонектин, резистин ит.д.

2. Наряду с паракринными и аутокринными сигналами, могут быть использованы так называемые простые нутриентные сигналы, например, ионы кальция, аминокислоты.

3. Многие рецепторы гормонов присутствуют вклетках, которые вообще не считаются эндокринными клетками-мишенями. Например, насегодняшний день хорошо известны липофиль-

ные сигнальные молекулы, которые используют ядерные рецепторы. Они представлены дериватами витаминов А иД, эндогенными метаболитами, такими как оксистеролы ижелчные кислоты, атакже ненатуральными химическими соединениями, находящимися вокружающей среде— ксенобиотики. Все эти молекулы обозначены как лиганды ядерных рецепторов. Всвою очередь ядерные рецепторы для всех этих сигнальных молекул структурально взаимосвязаны иимеют общее название— суперсемейство ядерных рецепторов.

Обсуждая место производства гормонов, следует обратить вни-

мание наразличия впредставлениях по этому вопросу между классической исовременной эндокринологией (табл. 1.2).

Спустя столетие активных исследований вэндокринологии мо-

жем ли мы прогнозировать открытие новы х гормонов и, таким образом, прогнозировать будущее фундаментальной эндокринологии?

Анализируя геном человека ииспользуя для этих целей целый

ряд современных компьютерных технологий, способных сравнить последовательность ДНК/рибонуклеиновая кислота/аминокисло-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

ты, можно идентифицировать новые члены «старых» гормонов», а также новые гормональные рецепторные семьи. Известно, что многие гормоны происходят путем модификаций издругих структур, таких как холестерин, аминокислоты, что требует многоэтапных ферментных реакций споследующим образованием гормона. Вэтих случаях нет необходимости вгеномном анализе. Известно также, что многие гены человека до сих пор идентифицированы как производные ДНК, асерии гормонов игуморальных факторов были определены недавно с помощью так называемой функциональной геномики.

Хорошим примером недавних открытий может быть определе-

ние новых членов α- иβ-субъединиц гипофизарных гликопротеинов, одна изкоторых, как было установлено, имеет тиреоидстимулирующую активность. Интересно подчеркнуть также, что число известных рецепторов существенно превышает количество известных гормонов. Несмотря наналичие огромного количества G-белковосвязанных рецепторов, только 50 генов, кодирующих ядерные рецепторы, были идентифицированы вгеноме человека.

Большое количество рецепторов с неизвестными лигандами

получили название «орфановые рецепторы». Однако они потеряют статус орфана вслучае, когда ихлиганд будет определен.

Вне всякого сомнения, исследования в области рецепторов

чрезвычайно перспективны для фармацевтических и биотехнологических компаний с целью создания новых лекарственных препаратов и новых подходов для лечения эндокринных заболеваний.

Несомненно, что быстрая эволюция фундаментальной эндо-

кринологии отразилась на прогрессе и клинической эндокринологии. Следующие поколения эндокринологов, конечно, смогут прогнозировать и, возможно, предотвращать развитие многих заболеваний щитовидной железы. Более того, наличие расхождений между уровнем свободных тиреоидных гормонов исимптомами науровне тканей-мишеней, очевидно, может быть преодолено путем определения концентрации гормонов или их активности науровне специфических тканей (табл. 1.3).

Говоря об успехах в области эндокринологии, нельзя не ска-

зать ио прогрессе, достигнутом визучении метаболизма жировой ткани.

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

Таблица 1.3

Прошлое ибудущее эндокринологии (по R. Bouillon, 2003)

Год ы Ис сле дов ани я

щитовидной железы

1968 1. Белковосвязанный

2001 1. Свободный Т

2030– 2040

дование «Контроль задиабетом иего осложнениями»; UKPDS— United Kingdom Prospective Diabetes Study/Британское проспективное исследование по изучению сахарного диабета; ПЭТ— позитронно-эмисионная томография.

йод/бутанолэкстрагируемый йод

, св. Т

2. Суперчувствительный ТТГ IIIпоколения

1. Предсказание/ профилактика заболеваний щитовидной железы

2. Селективный ответ тканей-мишеней (се рд це, мы шцы, мозг)

3. Селективные гормональные миметики агонисты/ антагонисты

Примечание: DCCT-исследование—  e Diabetes Control and Complications Trial/иссле-

Исследования

надпочечников

1. Томография X-ray

2. Пневморетроперитонеум

1. Динамическая КТ

2. МРТ

3. Сцинтиграфия сметайодбензилгуанедином

4. ПЭТ

1. Функциональное изображение

2. Стероидный биосинтез

3. Экспрессия клеточноспециализированных генов

4. Визуализация соотношения деление клеток/ гибель клеток

Терапия сахарного диабета

1. Длительно действующий инсулин. Классические шприцы

2. Первые официальные руководства

1. Базисно-болюсная терапия

2. Инсулиновые насосы

3. Инсулиновые аналоги

4. Доказательная медицина (исследования DCCT, UKPDS)

1. Инсулиномиметики

2. Раннее выявление предиабета

3. β-клеточная инженерия

Так, всвоей великолепной лекции имени Фредерика Бантинга в2012 г. «Транскрипционный контроль адипогенеза. Напути кновой генерации терапии заболеваний обмена веществ» доктор Брюс Шпигельман представил данные, касающиеся нескольких транскрипционных компонентов, контролирующих развитие жировых клеток: активируемый пероксисомными пролифераторами рецептор γ (PPAR-γ), простагландин С1 (PGC-1), PRDm16. Он также описал клонирование и дал подробную характеристику бежевых жировых клеток, так называемых «коричнево-подобных» термо-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

генных клеток, которые могут развиваться вспециализированных депо белой жировой ткани.

Следует особо отметить, что внастоящее время активно обсуждается недавно открытый регуляторный гормон, который способствует превращению белого жира в более термогенный бежевый жир, азатем вбурый (коричневый).

Иризин был назван вчесть греческой богини Ирис, передававшей сообщения сОлимпа людям. Исследователи хотели подчеркнуть роль иризина в качестве «посланника» сигналов, которые исходят от скелетных мышц в другие части тела. Иризин представляет собой выделенный фрагмент (30-143) открытого недавно внутриклеточного белка FNDC5. Известно, что FNDC5 является поверхностным мышечным белком и протеолизируется с образованием нового миокина— иризина. Этот 112-аминокислотный полипептидный гормон секретируется вкровь идействует наподкожные жировые клетки, вызывая реакцию «коричневения» и тем самым защищая организм человека от развития метаболических заболеваний.

Таким образом, впервые была показана возможность трансформации одного типа жировой ткани вдругой. Эти данные приводят нас непосредственно к решению проблемы разработки практических методов увеличения объема коричневой или бежевой жировой ткани ворганизме человека. Внастоящее время исследователи обнаружили удивительный факт, что физическая активность может стимулировать процесс «коричневения» белой жировой ткани. Следовательно, в перспективе появляется реальная возможность управления метаболизмом жира.

Важно отметить также, что существует два вида коричневой жировой ткани: классический коричневый жир икоричневые жировые клетки (бежевая жировая ткань), которые появляются вбелой жировой ткани. Показано, что эти коричневые жировые клетки имеют различное происхождение. И, наконец, были разработаны две модели, в которых представлена возможная роль иризина впроцессе «коричневения» белого жира. Первая модель предполагает, что иризин направляет преадипоциты по так называемому бежевому пути. Вторая модель обсуждает вариант, вкотором иризин нужен для того, чтобы активизировать термогенную генетическую программу вжировых клетках, предетерминированных кбежево-

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

му фенотипу. Эти предположения подтверждают идею, что иризин работает науровне бежевых клеток-предшественников, активируя программу термогенеза.

Вышесказанное свидетельствует, что даже относительно короткий период физического бездействия ассоциирован сметаболическими изменениями, включающими снижение чувствительности к инсулину, развитие постпрандиальной гипергликемии, уменьшение мышечной массы и накопление висцерального жира. Данные метаболические нарушения, несомненно, подтверждают возможную связь между снижением физической активности иповышением риска прогрессирования хронических заболеваний ипреждевременной смерти.

Таким образом, было высказано предположение, что скелетные мышцы продуцируют гуморальные факторы, которые могут противодействовать опасному влиянию провоспалительных адипокинов.

Идея о том, что мышечные клетки могут продуцировать гуморальные факторы, возникла замного лет до открытия эндокринной функции жировой ткани. Около 50 лет назад ученые предположили, что клетки скелетных мышц производят «гуморальные» факторы, которые высвобождаются в ответ на увеличение захвата глюкозы вмомент ихсокращения. Эти биологически активные субстраты были названы «фактор работы» и «фактор упражнений». Сокращенная скелетная мышца должна быть связана с другими органами через гуморальные факторы, которые секретируются вкровоток при физической нагрузке имогут непосредственно или опосредованно влиять нафункцию других органов— жировую ткань, печень, сердечно-сосудистую систему, головной мозг ит.д.

В настоящее время установлено, что мышечные клетки обладают высокой секреторной способностью, дополняя концепцию эндокринной функции миоцитов. Считается, что мышечные клетки способны продуцировать несколько сотен секреторных факторов. В2003 г. Pedersen исоавт. предложили назвать цитокины, которые продуцируются исекретируются мышечными волокнами, обладая эндокринными эффектами— миокинами.

Таким образом, открытие секреторной функции у скелетных мышц создало новую парадигму— мышцы продуцируют ивысвобождают миокины, обладающие гормоноподобными свойствами

<<< < Предыдущая 12 / 502 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf