Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 504 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Рис. 1.1. «Угрожающий октет» (по R. DeFronzo, 2009)

глюкозой. Было показано, что нормальной глюкозостимулированная секреция инсулина (ГССИ) остается до тех пор, пока уровень гликемии сохраняется до 5,6 ммоль/л. При более высоких концентрациях глюкозы, например, выше 6,4 ммоль/л, β-клетки перестают узнавать глюкозу ипроисходит выпадение ГССИ. Другими словами,

кодной изхарактеристик глюкозотоксичности относится потеря чувствительности β-клеток кглюкозе.

На сегодняшний день известно, что СД 2 может развиваться врезультате самых разнообразных нарушений. Так, относительно недавно профессор R. DeFronzo (2009) предложил новую модель мультигормонального имногоуровневого расстройства гомеостаза глюкозы при СД 2. Модель получила название «угрожающий октет» (рис. 1.1).

Таким образом, развитию гипергликемии может способствовать любой изучастников октета, не говоря уже о том, что большинство указанных дефектов тесно взаимосвязаны друг сдругом. Результатом такого взаимодействия считаются хроническая гипергликемия инарушение практически всех видом обмена.

В качестве примера можно упомянуть данные, свидетельствующие о том, что снижение сигналов со стороны глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП 1) оказывает немедленные воздействия, в первую очередь на β-клетки поджелудочной железы, вызывая структуральные ифункциональные нарушения. Нарушения струк-

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

туры связаны сподавлением процессов неогенеза, пролиферации, репликации, уменьшением массы функционирующих β-клеток, наряду сусилением апоптоза. Нарушения функции характеризуются уменьшением содержания инсулина в β-клетках, параллельно со снижением его активной секреции.

В результате инсулин уже не контролирует секрецию глюкагона, всвязи счем развивается гиперглюкагононемия, приводящая кусилению продукции глюкозы печенью. Дефицит секреции инсулина также вызывает, содной стороны, нарушения прандиальной регуляции, сдругой— снижается утилизация глюкозы науровне клеток-мишеней (мышцы, жир, печень).

В финале все перечисленные события приводят к развитию хронической гипергликемии, а, следовательно, глюкозотоксичности параллельно сразвитием клинической симптоматики СД 2.

Следует отметить, что только сейчас мы начинаем понимать, что биология никогда не бывает примитивной, ичто оба феномена— иинсулинодефицит, иинсулинорезистентность, имеют место под солнцем, ичто снебольшими оговорками не существует СД 2 только сдефицитом секреции инсулина, или только счистым периферическим дефектом.

В то же время одна изцентральных ролей впатогенезе СД 2 может принадлежать β-клеткам поджелудочной железы.

В настоящее время рассматриваются две возможности:

1) первичный дефект функционирования β-клеток;

2) уменьшение массы β-клеток поджелудочной железы.

Так или иначе мы имеем дело с нарушенной секрецией инсулина. Следует отметить, что, хотя секреция инсулина на некоторых этапах развития СД 2 иявляется слишком высокой, она все же остается недостаточной для преодоления инсулинорезистентности иобеспечения гликемического контроля.

В настоящее время установлены многие клеточные биологические механизмы, которые могут играть центральную или поддерживающую роль вразвитии дисфункции β-клеток поджелудочной железы. На самом деле любой из этих механизмов может быть специфичным для различных этапов развития заболевания. Вполне вероятно, что обратное развитие функционального дефицита секреции инсулина может оказать положительное влияние наклиническое течение заболевания.

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

На сегодняшний день унас попросту нет технических возможностей, чтобы отличить β-клетку, находящуюся награни апоптоза, от β-клеток, которые утратили срок годности (службы). Влитературе существует достаточно доказательств, свидетельствующих о том, что диабетические островки усеяны empty-β-клетками (пустыми), которые визуально не отличаются от β-клеток, функционирующих нормально.

Являются ли пустые β-клетки следствием происходящих при СД 2 дегенеративных процессов?

Апоптоз, аутофагия, неправильное свертывание белков имитохондриальное разобщение, вероятно, были нужны сэволюционной точки зрения, как механизмы защиты. Известно, что к моменту, когда они «нацеливаются» наβ-клетки, ихфункциональные возможности могут быть уже настолько серьезно и необратимо нарушены, что это делает их бесполезными и даже потенциально вредными вкачестве источника клеточных повреждений, воспаления, сосудистого стресса или атипичной реакции тканей.

Есть ли клиническая польза от увеличения продолжительности жизни этой подгруппы β-клеток? Как определить, можно ли спасти еще функционирующие β-клетки, как ихотличить от безнадежно разрушенных?

По мере нашего п родвижения вновое десяти летие исследован ий островковых клеток мы должны помнить о некоторых полученных уроках: 1)потеря β-клеток считается медленным процессом, иэтот процесс чрезвычайно трудно поддается количественной оценке, поэтому методы лечения, которые нацелены насохранность β-клеток и возможность увеличения массы островков потребуют долгосрочных исследований для получения результата ибудут таить всебе трудности, описанные выше; 2)β-клетки эволюционировали итеперь имеют необыкновенно чувствительные датчики питательных веществ; лечение клеточно-автономных нарушений функции β-клеток не может быть отделено от лечения аномального метаболического профиля; 3) остаются значительные пробелы в нашем понимании специфики процесса дисфункции β-клеток, т.е. каковы соответствующие роли клеток-автономных против клеток-неавтономных; почему функциональное (секреторное) нарушение порождает количественный дефицит; 4)количество ли β-клеток становиться ограничивающим фактором вуправлении диабетом?

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

В этой связи следует особо отметить существование особой, специальной системы получения и отправки сигналов β-клеткой поджелудочной железы. Важную роль вэтом процессе играет поверхностный протеом панкреатической β-клетки.

β-Клетки поджелудочной железы поддерживают состояние нормогликемии засчет секреции определенного количества инсулина всоответствии суровнем глюкозы вкрови. Точность восприятия β-клеткой параметров внеклеточной среды крайне важна для осуществления этой эндокринной функции, при этом передача сигнала реализуется через протеом поверхности клетки.

В настоящее время идентифицированы различные поверхностные белки, влияющие наэндокринную функцию β-клетки, в том числе факторы роста и цитокиновые рецепторы, транспортеры, ионные каналы ипротеазы, которым приписывается важная роль вреализации адаптивного поведения β-клеток в ответ на острые ихронические изменения вокружающей среде.

Необходимо отметить публикацию I. Stützer, D. Esterhazy, M. Sto el (2012) о функциональной сложности поверхностного протеома β-клеток иотдельных поверхностных белках, а также о механизмах, спомощью которых ихдеятельность может модулироваться. Тем не менее остается много пробелов взнаниях о составе поверхностного протеома β-клеток, причем еще больше информации об этих ключевых механизмах, очевидно, скрыто, что затрудняет выявление новых точек для терапевтического воздействия иразработку диагностических средств.

В то же время в контексте сахарного диабета следует выделить две категории поверхностных белков β-клетки поджелудочной железы. Первую группу составляют поверхностные белки, непосредственно относящиеся к причине развития заболевания, авторую— белки, использующиеся сдиагностической илечебной целью. Следует подчеркнуть, что некоторые поверхностные белки могут быть включены ив первую, иво вторую группы.

У здоровых лиц β-клетки распознают состояние окружающей среды, регулируя свою функцию и клеточную массу для удовлетворения метаболических потребностей, гарантируя, что концентрация глюкозы в плазме останется в относительно узком физиологическом диапазоне. Так, высвобождение инсулина β-клетками может возрасти вслучае необходимости приблизитель-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

но в4–5 раз, амасса β-клеток может быть увеличена вслучае инсулинорезистентности примерно на50%.

Следует особо подчеркнуть, что поверхностные белки β-клеток, которые способствуют развитию СД 1, вероятно, будут сильно отличаться от тех, которые участвуют вразвитии СД 2.

Основа патогенетического процесса при СД 1— аутоиммуноопосредованное разрушение β-клеток. Так, нааутопсии улиц сбольшой длительностью СД 1 обнаруживалось менее 1% массы β-клеток.

Кроме того, серьезные повреждения β-клеток иих гибель могут быть вызваны вирусами, которые используют белки поверхности β-клетки в качестве рецепторов, например белки клеточной адгезии вируса Коксаки ирецептор аденовируса (CXADR) или Toll-подобные рецепторы. Этот факт наводит намысль, что воздействие вирусной инфекции наповерхностные белки β-клеток может послужить триггером для развития заболевания. Вирусная инфекция сама по себе может оказывать цитотоксическое действие и/или приводить к увеличению экспрессии главного комплекса гистосовместимости на поверхности β-клеток, который представляет белки β-клеток Т-клеткам истимулирует секретом β-клеток квыделению воспалительных цитокинов.

В противоположность этому СД 2 характеризуется дисфункцией β-клеток, развивающейся, как полагают, наочень ранней стадии заболевания, может быть, даже настадии, предшествующей развитию инсулинорезистентности.

Воспаление, индуцированное высвобождением β-клетками цитокинов, также способствует развитию СД 2, но вэтом случае возрастает роль стресса эндоплазматического ретикулума, вызванного чрезмерным поступлением питательных веществ.

Еще одним примером роли поверхностных белков β-клетки считается рецептор GPR 40 жирных кислот. Было установлено, что генетический дефект вего структуре ассоциирован сразвитием СД2.

Предполагается, что порочный круг нарушенной чувствительности как к глюкозе, так ик инсулину, наряду сразличными дефектами в секреции инсулина развивается при СД 2 в течение длительного времени.

Таким образом, функциональная активность β-клеток поджелудочной железы имеет решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы.

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

Исторически сложилось так, что среди многих белков, играющих важную роль в секреции инсулина и ее адаптации к изменяющимся условиям, большое внимание привлекают к себе поверхностные белки β-клетки поджелудочной железы. В связи счем плазматическая мембрана β-клетки считается крайне привлекательной областью для дальнейшего изучения ипонимания того, как β-клетка распознает различные сигналы иреагирует наизменения окружающей среды, что важно для создания лекарственных препаратов или β-клеточных маркеров. Кроме того, ранняя пертурбация наповерхности клетки предположительно может быть вовлечена вразвитие дисфункции β-клеток. Таким образом, качественная иколичественная характеристики поверхностного протеома β-клетки могут помочь нам понять эти процессы, что позволит расширить терапевтический потенциал.

Очевидно, что систематический анализ изменений поверхностного протеома β-клеток, шеддома исекретома учеловека ссахарным диабетом является сложной задачей, но это необходимо выполнить всрочном порядке для более полного понимания молекулярных основ развития болезни иразработки новых методов лечения.

В связи с фантастическим интересом и перспективой самого широкого применения практически вовсех сферах медицины иэндокринологии вчастности необходимо представить Вам современное состояние науки— наномедицину.

Нанотехнология, наномедицина и нанороботы — термины, которые для многих из нас звучат как научная фантастика. Хотя нанотехнология уже присутствует внашей жизни— компьютеры, мобильные телефоны, пластмассовая промышленность использует нанотехнологически выполненные детали. Необходимо отметить, что вклад нанотехнологии вмедицину растет скаждым днем.

Приставка нано- происходит от греческого слова nanos, что означает одну миллиардную часть чего-нибудь. Таким образом, нанотехнология может быть описана как создание и производство

–9

чего-нибудь наосновании наношкалы или нанометра (нм = 10

м). Для того чтобы почувствовать, как малы многие «вещи», мы приводим средние размеры некоторых изних: диаметр атома— 0,15 нм, диаметр двойной спирали ДНК— 2 нм, адиаметр клетки— 1000нм.

На самом деле основная цель ученых, занимающихся нанотех-

нологиями: попытаться виртуально имитировать природу. Они

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

пытаются конструировать объекты атом заатомом таким же путем, как это происходит вприроде. Это дает возможность контролировать получение готового продукта сбеспрецедентной точностью.

Применение нанотехнологий в медицине получило название наномедицина. Важно подчеркнуть, что одним изпервых перспективных направлений наномедицины стало использование наношкал, например, вфармацевтической промышленности.

Сегодня фармацевтические компании пытаются разработать целенаправленную доставку лекарств спомощью нанотехнологий. Дело втом, что многие излекарственных препаратов, существующи х внастоящее время, имеют низкую биодоступность. Проблема фактически состоит в том, как обеспечить доставку лекарства именно вто место, где оно больше всего необходимо. Оказывается, возможности нанотехнологий здесь не имеют границ. Например, ученые разрабатывают возможность получения магнитных наночастиц, содержащих лекарственный препарат сдальнейшим управлением процессом доставки ворган или ткань-мишень спомощью магнитного поля. Лекарство сможет доставляться вткани-мишени с помощью нанолигандов, содной стороны, обеспечивая точность доставки, ас другой— значительное уменьшение побочных эффектов.

Существуют идругие проблемы, вчастности, связанные стем, что некоторые лекарства имеют плохую растворимость вводе. Был разработан процесс под названием «нанонизация» для того, чтобы разрешить эту проблему. Первоначально кристаллы лекарств уменьшают вразмерах до тех пор, пока они не превратятся вчастицы, меньше чем 400 нм вдиаметре. Затем, чтобы стабилизировать частицы ипредотвратить ихагрегацию, тонкий слой полимерной поверхности адсорбируют на кристаллические поверхности и в дальнейшем используют ихкак пилюли, спреи или кремы.

Медицинские наноматериалы могут включать исоздание «умных» лекарств, которые становятся активными при определенных обстоятельствах. Так, например, Y. Suzuki (1998) изУниверситета Киото разработал новую лекарственную молекулу, которая выделяла антибиотик только при наличии инфекции.

Вторым крупным направлением нанотехнологий в медицине можно считать искусственно разрабатываемые микробы с целью производства гормонов человека. Например, ДНК человека инкорпорируют вгеном бактерии, которая затем начинает производить

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

человеческие гормоны, последние всвою очередь могут использоваться для лечения эндокринных заболеваний. Великолепным примером вэтом случае может стать инсулин.

Третье направление, которое разрабатывается врамках наномедицины— медицинские нанороботы.

Так, Роберт А. Фрейтас (1998) разработал искусственную красную кровяную клетку, получившую название респироцит, представляющую собой сферический наноробот размером сбактерию. Такой респироцит мог бы делать до 18 млрд атомов, точно упакованных вкристаллическую структуру ввиде миниатюрной емкости. Втакой емкости могли бы содержаться до 9 млрд кислородных иуглеводороддиоксидных молекул. Если такие респироциты ввести человеку вциркуляцию крови, специальные сенсоры наихповерхности определили бы количество кислорода иуглерода вкрови. Затем сенсоры давали бы сигнал загрузить кровь кислородом иперекрыть углерод и, наоборот, если это необходимо.

Респироциты могут хранить и осуществлять транспортировку в200 раз большего количества газа, чем эритроциты. Остается надеяться, что эта теоретическая разработка станет реальностью завтра.

Нанотехнологии и диабет. Мауро Феррари из Университета штата Огайо и T.A. Desai (2000) из Университета Бостона сконструировали устройство, которое можно считать одним изпервых терапевтических приборов внаномедицине. Они создали тонкую силиконовую коробочку, в которой содержались β-клетки, полученные от животных. Коробочка была покрыта специальным порис т ы м м а т е р и а л о м ( р а з м е р н а н о п о р ы — 2 0 н м в д и а м е т р е ). Т а к и е п о р ы были достаточно большими, чтобы позволить глюкозе иинсулину проходить через них, идостаточно маленькими, чтобы пропускать большие системные иммунные молекулы. Существует возможность имплантации таких коробочек под кожу больного сахарным диабетом, что позволит втечение какого-то времени осуществлять контроль загликемией всистеме обратной связи, без необходимости использовать сильнодействующие иммуносупрессоры.

Другой возможностью могло бы быть создание искусственной поджелудочной железы. Известно, что такие приборы изобрели в 1974 г., однако из-за внушительных размеров применение их в широкой клинической практике было затруднительным. Сегодня можно предположить, что нанотехнологии позволят решить иэту

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

проблему. Вкачестве примера можно указать на уже разработанную длительнодействующую сенсорную систему (LTSS).

Несомненный интерес представляет работа T. Zion (2003), который разработал технологию лечения сахарного диабета под названием «Умная клетка» (Smart Cell). Система устроена таким образом, что, когда уровень глюкозы вкровотоке повышается, она поглощает «Умную клетку». Врезультате этого разрушается протеиновая оболочка (matrix) «Умной клетки» иначинает выделяться инсулин. Чем больше глюкозы вкровотоке, тем быстрее разрушается матрикс «Умной клетки», тем больше инсулина выделяется. Наличие нанотехнологии «Умная клетка» подразумевает отсутствие многократных проверок уровня сахара и инъекций короткого иультракороткого инсулина, так как система сама определит количество инсулина, необходимое вданное время. И все, чтопотребуется — это однократная инъекция базального инсулина 1 р/сут. Внастоящее время уже ведутся испытания данной системы в экспериментальных исследованиях, и их результаты признаны многообещающими.

Также следует отметить разработку M.A. Radwant (2002), посвященную использованию наносфер полиэтилцианоакрилата вкачестве биоразрушаемого полимерного носителя для пероральной доставки инсулина. Введение такой наносистемы крысам со стрептозотоциновым диабетом приводило кхорошему сахароснижающему эффекту. Получатся ли такие же хорошие результаты вклинической практике— покажут дальнейшие исследования.

И, наконец, необходимо указать, что делается много попыток по созданию искусственных β-клеток. И одна измногообещающих возможностей состоит визменении расположения некоторых молекул наповерхности β-клеток ссохранением ихфункции, содной стороны, ис другой— возможность обеспечен ия нормальной целенаправленной реакции наиммунную систему.

Aaron K. Outsmarting diabetes // Cornell Engineering Mag. [electronic resource]. — 2003. FALL [accessed 2005 Apr 20]. URL : http://eng- 2k -web.engineering. cornell.edu/engrMagazine/magazine.cfm? issue = FALL2003 &page_number= 1&s ect ion=feature4.

Литература

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

Bouillon R.  e fut ure of endocrinolog y and the endocri nologist of the futu re// Horm. Res. — 2001. — V. 56 (Suppl. 1). — P. 98–105. DOI: 10.1159/000048144.

DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. — 2009. — V. 58 (4). — P. 773–795. DOI: 10.2337/db099028.

Desai T.A., Hansford D.J., Ferrari M. Micromachined interfaces: new approaches in cell immunoisolation and biomolecular separation // Biomol. Eng.— 2000. — V. 17 (1). — P. 23–36.

Freitas Jr. R.A. Exploratory Design in Medical Nanotechnology: A Mechanical Arti cial Red Cell // Arti cial Cells, Blood Substitutes, and Immobil. Bio- tech. — 1998. — № 26. — P. 411–430.

Haugen F., Norheim F., Lian H. et al. IL-7 is expressed and secreted by human skeletal muscle cells // Amer. J. Physiol. Cell. Physiol. — 2010. — V. 298 (4).— P.

β-Cell Function in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes // Diabet. Care. —

2013.— V. 36 (Suppl. 2). — P. S113–S119. Published online 2013 Jul 17. DOI:

10.2337/dcS13-2008 PMCID: PMC3920783.

drome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — V. 91 (8). — P. 2906–2912. Epub 2006 May 30.

the in vivo performance of insulin-loaded polyethylcyanoacrylate nanospheresin diabetic rats // J. Microencapsul. — 2002. — V. 19 (2). — P. 225–235. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11837977&query_hl=3&itool=pubmed_docsum.

V.214.— P. 337–346. DOI: 10.1242/jeb.048074.

Trends Endocrinol. Metab. — 2009. — V. 20 (8). — P. 388–389. Epub 2009 Sep

11. DOI: 10.1016/j.tem.2009.05.004.

of the body // Lancet. — 1905 — V. 2. — P. 339–341.

Endocrinol. — 2013. — V. 9 (3). — P. 144–152. Epub 2013 Jan 22. DOI: 10.1038/ nrendo.2012.258.

teome// Diabetologia. — 2012. — V. 55 (7). — P. 1877–1889. Published online 2012 Mar 31. DOI: 10.1007/s00125-012-2531-3PMCID: PMC3369137.

controlled release of antibiotic only in the presence of infection // J. Biomed. Mater. Res. — 1998. — V. 42. — P. 112–116.

C807–C816. Epub 2010 Jan. 20. DOI: 10.1152/ajpcell.00094.2009.

Meier J.J., Bonadonna R. Role of Reduced β-Cell Mass Versus Impaired

Meigs J.B., Wilson P.W., Fox C.S. et al. Body mass index, metabolic syn-

Radwant M.A., Aboul-Enein H.Y.  e e ect of oral absorption enhancers on

Pedersen B.K. Muscles and their myokines // J. Exp. Biol. — 2011. —

Robertson R.P. Beta-cell deterioration during diabetes: what’s in the gun? //

Starling E. Croonian Lecture: On the chemical correlation of the functions

Stefan N., Haring H.U.  e role of hepatokines in metabolism // Nat. Rev.

Stutzer I., Esterhazy D., Sto el M.  e pancreatic beta cell surface pro-

Suzuki Y., Tanihara M., Nishimura Y. et al. A new drug delivery system with

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 504 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf