Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 503 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

испецифическими эндокринными эффектами наорганы иткани. Вто же время другие белки, вырабатываемые скелетными мышцами ине поступающие вкровоток, обладают ауто- ипаракринными функциями и способствуют передаче сигналов в самих мышцах. Так, содной стороны, учитывая, что мышцы являются самым большим органом, в котором обнаружена способность к продукции исекреции биологически активных веществ, внастоящее время изучается очень тщательно, втом числе икаким образом осуществляется коммуникация мышц сдругими органами итканями. Сдругой стороны, принципиально важно понять роль мышечной ткани ввозникновении целого ряда хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, остеопороз исердечно-сосудистые заболевания.

В связи с вышеизложенным следует отметить, что концепция влияния органов на регуляцию различных видов обмена путем высвобождения в циркуляцию различных веществ, достигающих печень, жировую ткань и эндокринные железы, существенно усилила интерес к изучению роли скелетных мышц в регуляции метаболизма. Вчастности, наибольший интерес проявляется кисследованию взаимоотношений между скелетными мышцами ипеченью, атакже мышцами ижировой тканью.

Так, известно, что миостатин является новым мышечным фактором, который подходит под критерий миокина. Миостатин вовлечен вподдержание метаболического гомеостаза, атакже вмодуляцию функций имассы жировой ткани. Влитературе появились данные, касающиеся увеличения экспрессии миостатина иповышения его уровня как вмышцах, так ив циркуляции крови улиц сожирением.

Напротив, фоллистатин, с одной стороны, является ингибитором миостатина. С другой — значительное увеличение системных уровней фоллистатина может участвовать в регуляции экспрессии миостатина в мышцах. Следует также подчеркнуть, что фоллистатин активно изучается икак гепатокин, осуществляющий связь между мышцами ипеченью при различных видах физической нагрузки.

Также особый интерес вызывает ксебе первый выделенный миокин, который секретируется вкровоток вответ насокращение мышц— это интерлейкин 6 (ИЛ-6). Этот цитокин был открыт как миокин случайно— его уровень увеличивался пропорционально

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

длительности упражнений иобъему мышечной массы. Сегодня мышечные клетки известны как основной источник ИЛ-6 вовремя физической нагрузки. Известно, что вэксперименте умышей вотсутствие ИЛ-6 развивается ожирение инарушается толерантность кглюкозе.

Интересно отметить, что ИЛ-6— это миокин сважными биологическими функциями, способствующий продукции глюкозы печенью во время физической нагрузки. Хотя до сих пор механизмы, управляющие продукцией иклиренсом глюкозы печенью вовремя физической нагрузки, окончательно не выяснены. Таким образом, так или иначе, продемонстрировано прямое взаимодействие мышц ипечени.

Наряду свышеперечисленными миокинами внастоящее время активно изучаются идругие продукты секреции мышечной ткани.

Так, F. Haugen исоавт. (2010) идентифицировали интерлейкин7, который участвует вразвитии Т- иβ-клеток. Авторы показали, что экспрессия этого миокина существенно возрастает вответ на интенсивную программу тренировки.

Определенный интерес также представляют данные, касающиеся интерлейкина 8. Этот миокин в основном продуцируется макро фагами иэндотелиальными клетками, являясь одновременно иангиогенным фактором.

Также активно в последние годы изучается интерлейкин 15, который принадлежит к суперсемейству ИЛ-2 и экспрессируется вскелетных мышцах. Помимо его анаболического эффекта наскелетную мускулатуру, он снижает уровень липидов впреадипоцитах иуменьшает массу белой жировой ткани. Врезультате была обнаружена отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-15 вплазме иобщей массой жировой ткани, тощей массы и их процентными соотношениями.

Важно отметить, что физическое бездействие приводит к потере мышечной массы иаккумуляции висцерального жира. Кроме того, существуют доказательства, касающиеся участия ИЛ-15 вразвитии абдоминального ожирения.

В целом следует особо подчеркнуть, что достижения современной эндокринологии были бы немыслимы без информации в отношении органокинов (адипокины, миокины, липокины игепатокины).

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Органокины — это протеины, которые преимущественно продуцируются и секретируются определенной тканью или органом, являясь не только маркером функциональной активности клетки-источника, но и обладая паракринной или эндокринной функциями.

В великолепном обзоре N. Stefan, H. Häring (2013) убедительно раскрыта роль гепатокинов в регуляции обмена веществ. Касаясь продукции гепатокинов, авторы указывают, что в 2006 г. Hotamisligil элегантно резюмировал доступные данные об основных механизмах, вовлеченных в патогенез метаболических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД 2), атеросклероз, инсульт, неалкогольную жировую болезнь печени, инсулинорезистентность, рак, а также нейродегенеративные и другие заболевания. Он предположил, что существует единый центральный гомеостатический механизм, включающий всебя иммунный ответ иметаболическую регуляцию, ичто эти процессы сильно взаимосвязаны друг сдругом. Вподтверждении этой теории Hotamisligil предоставил эволюционные доказательства наличия общих структурных аналогов в печени, жировой ткани и гемопоэтической системе, где пищевой сигнал передается через сходные пути. Нарушение регуляции данных путей может приводить кразвитию целого ряда метаболических заболеваний.

В жировой ткани и печени увеличение доступности энергии приводит к накоплению жира и активации иммунных клеток. Вжировой ткани взаимодействие между метаболическими и иммунными клетками способствует повреждению депо липидов, высвобождению адипокинов, цитокинов и липокинов, которые активно влияют нафункцию других органов и тканей, таких как печень, скелетные мышцы иэндотелий, индуцируя инсулинорезистентность исубклиническое воспаление. Также под воздействием большего количества поступающей пищи печень высвобождает вкровоток воспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок и цитокины. Стеатозная воспаленная печень участвует в повышении протромботической активности путем высвобождения большого количества ингибитора активатора плазминогена 1. Более того, увеличение продукции глюкозы инарушение регуляции пула циркулирующих липидов сопровождаются развитием глюкозотоксичности илипотоксичности.

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

В настоящее время неясно, каким образом печень через высвобождение гепатокинов воздействует на гомеостаз энергии, метаболизм глюкозы и жиров и процессы воспаления под воздействием экстремальных ситуаций — таких как длительное голодание и особенно хроническое переедание. Согласно одной изранних гипотез, развитие СД 2 зависит от наличия печеночной инсулинчувствительной субстанции, которая секретируется печенью под воздействием инсулина ив соответствии сактивностью парасимпатической нервной системы в печени. Считается, что данная субстанция стимулирует поглощение глюкозы скелетными мышцами.

Подводя итоги, N. Stefan и H. Häring подчеркивают, что в со- стоянии положительного энергетического баланса экспансия висцерального жировой ткани ассоциирована с увеличением риска метаболических заболеваний. Факторы, определяющие индивидуальную аккумуляцию висцерального или подкожного жира, внастоящее время неизвестны; однако считается, что важную роль может играть генетическая предрасположенность.

Увеличенная висцеральная жировая ткань сналичием вялотекущего воспаления вносит свой вклад впатогенез метаболических заболеваний, влияя надругие ткани через усиление липолиза, что приводит к высвобождению свободных жирных кислот (СЖК) инарушению регуляции продукции цитокинов иадипокинов. Аккумуляция липидов впечени всвою очередь также приводит кразвитию различных метаболических заболеваний. Преимущественно данное участие включает всебя повышение продукции глюкозы печенью иразвитие дислипидемии. Печень может также участвовать ив развитии воспалительного статуса, который сопутствует ожирению, СД 2 исердечно-сосудистым заболеваниям, через усиление продукции провоспалительных цитокинов. Новые данные, полученные запоследние 5 лет, являются серьезным доказательством того, что стеатоз и хроническое воспаление печени сопровождаются высвобождением измененных гепатокинов, непосредственно влияющих насостояние метаболизма.

Новая концепция гепатокин-опосредованных механизмов, участвующих в патогенезе метаболических заболеваний, приведет вбудущем кдвум достижениям вданной области. Во-первых, идентификация пациентов, имеющим очень высокий или очень

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

низкий риск развития данных заболеваний, вситуации, когда измерение объема илокализации жировой ткани не позволяет определить группу риска. Во-вторых, внимание должно быть обращено нановые цели, которые могут быть важными для предотвращения илечения основных метаболических заболеваний, таких как СД 2 исердечно-сосудистые заболевания.

Следует особо подчеркнуть, что наиболее ярким примером становления и развития эндокринологии, несомненно, считается диабетология.

На развитие диабетологии внастоящее время большое влияние имеют достижения вметаболомике.

Метаболомика— это подход, используемый для определения иоценки метаболических характеристик, изменений ифенотипов вответ навлияющие факторы, такие как экология, питание, образ жизни ипатофизиологические состояния.

Применяя метаболомику, специфичность ичувствительность для определения биомаркеров болезни становятся все более осуществимыми из-за успехов ваналитических иинформационных технологиях. Кроме того, появление генотипирования с высокой пропускной способностью иширокомасштабной геномной ассоциации исследований привело кпоиску генетических маркеров предрасположенности или восприимчивости к сахарному диабету. Такие заболевания, как диабет с целым комплексом взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды, вызывают изменения вбиохимическом профиле организма, тем самым обеспечивая разработку потенциальных маркеров для диагноза иначала лечения.

Совершенно очевидно, что необходимо найти новые пути для диагностики заболевания иоценки гликемического статуса сцелью уменьшения осложнений диабета и улучшения качества жизни. Многие факторы, втом числе пептиды, белки, метаболиты, нуклеиновые кислоты иполиморфизм генов, были предложены вкачестве потенциальных биомаркеров для диагностики илечения диабета.

Сахарный диабет 2-го типа— гетерогенное заболевание со сложным патогенезом, при котором как генетические дефекты, так иприобретенные метаболические нарушения играют важную роль вразвитии поражения многих органов и систем. Ключевую роль в этих процессах, несомненно, играет нарушение регулирования гомеостаза глюкозы. Причем для организма человека водинаковой

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

степени опасны ивысокие, инизкие сахара, так называемая выраженная вариабельность глюкозы втечение суток, недель, лет ит.д.

Известно, что к нарушению гомеостаза глюкозы приводят следующие ключевые дефекты: снижение секреции инсулина, изменение действия инсулина науровне мышечной, жировой ипеченочной тканей, наряду с избыточной секрецией глюкагона. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) иМеждународной ассоциации диабета, глобальная, тотальная распространенность СД 2 к2030 г. достигнет более 550 млн пациентов.

В этой связи нельзя не упомянуть, что это может быть связано также и с распространенностью ожирения вследствие неправильного пищевого поведения, малоподвижного образа жизни, наряду с увеличением продолжительности жизни, что связано со старением организма и прогрессированием проблем, связанных с β-клеткой поджелудочной железы и прогрессированием инсулинорезистентности.

Несмотря на то что инсулинорезистентность считается ведущим фактором впатогенезе СД 2, насегодняшний день важность иключевая роль массы функционирующих β-клеток не вызывают никаких сомнений.

Следует подчеркнуть, что подавляющее количество генетических факторов, ассоциированных с СД 2, тесно связаны именно с β-клетками поджелудочной железы. Причем необходимо отметить, что прогрессирующее снижение массы β-клеток при СД 2 отмечается вбольшинстве исследований.

По мнению J. Meier, R. Bonadonna (2013), длительное время существовала неверная концепция, которая не позволяла реально оценить роль дефекта β-клеток поджелудочной железы впатогенезе СД 2— наличие гиперинсулинемии уэтих пациентов. Данная концепция основывалась на наблюдениях, которые демонстрировали высокие уровни инсулина натощак упациентов сСД 2. Однако если проанализировать результаты этих измерений уровней инсулина всоответствии спостоянно повышенным уровнем глюкозы крови, то следует обратить серьезное внимание даже наотносительную недостаточность инсулина, ане гиперинсулинемию вовсе! Тем более что в настоящее время существуют результаты исследований, которые обращают наше внимание нанарушение качества инсули- на засчет преобладания гиперпроинсулинемии.

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Кроме того, даже при повышенных базальных уровнях инсулина регистрируется выпадение первой, ранней фазы в секреции инсулина вответ наглюкозу, что является практически специфической характеристикой СД 2.

Особое внимание в настоящее время уделяется ожирению: предполагается, что это заболевание может быть причиной развития СД 2 путем подавления активности инсулина, являясь одной изпричин развития инсулинорезистентности.

Вне всякого сомнения, риск развития СД 2 значительно увеличивается по мере повышения индекса массы тела (ИМТ). Однако если бы ожирение действительно было бы причиной развития СД 2, то можно было предположить, что подавляющее большинство пациентов сожирением имели бы гипергликемию. Однако реальность такова, что около 80% пациентов сожирением не имеют сахарного диабета [Meigs J.B. et al., 2006].

И, напротив, в 20% случаев СД 2 развивается ухудых людей, которых мы не можем отнести ккатегории лиц, ведущих малоподвижный образ жизни или избыточно питающихся.

По мнению R.P. Robertson (2009), основу патогенеза СД 2 со-

ставляет персональный геном человека, который, как заряженное ружье, может содержать гены, готовые под воздействием факторов окружающей среды «выстрелить» ивызвать развитие заболевания сизвестными клиническими последствиями гипергликемии.

Естественно возникает вопрос: что это загены, экспрессия которых вызывает развитие СД 2?

Отметим, что было найдено множество генов-кандидатов, предположительно участвующих в патогенезе данного заболевания. Но до сих пор невозможно утверждать, что развитие СД 2 является только следствием комплекса единичных генетических дефектов. Так как причиной заболевания может быть сложная комбинация генов, вызывающих, или, наоборот, предотвращающих развитие СД 2. Пока эти интригующие вопросы остаются без ответа, но исследовательские работы вэтом направлении активно продолжаются.

Риск развития СД 2 увеличивается с возрастом, ожирением и недостаточной физической активностью. Он возникает чаще уженщин спредшествовавшим гестационным сахарным диабетом иу пациентов сгипертонией идислипидемией, иего частота варьирует вразных расовых иэтнических подгруппах.

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

Необходимо помнить, что генетика этого заболевания достаточно сложна, иза исключением диабета взрослого типа умолодых лиц/maturity onset diabetes of the young (MODY), редких генетических дефектов рецепторов инсулина исахарного диабета 1-го типа (СД 1) споздним началом (латентный аутоиммунный диабет увзрослых/ latent autoimmune diabetes of adults— LADA), составляющих только около 15% фенотипов СД 2, очевидно, речь идет о комбинированном полигенном расстройстве.

Необходимо отметить, что впоследнее время обсуждаются не только факторы окружающей среды, но и их концентрация, возможно, способствующая реализации генетических факторов иразвитию клиники сахарного диабета.

Длительное время применительно к сахарному диабету существовало ошибочное мнение. Так, считалось, что это более легкая форма диабета, при которой осложнения могут и не возникать, что цели терапии могут быть не столь жесткими, аожирение лучше всего игнорировать по причине того, что мы не очень умеем лечить это заболевание. В настоящее время ученые твердо убеждены, что речь идет о тяжелом, хроническом, постоянно

прогрессирующем заболевании, при котором вмомент установления диагноза более 50% больных уже имеют поздние осложнения диабета.

В связи свышеизложенным мы считаем необходимым обратить Ваше внимание, что причиной постоянной прогрессии СД 2 является гипергликемия.

Генетическая предрасположенность, проявляющаяся под воздействием факторов окружающей среды, индуцирует развитие СД 2, а последующая гипергликемия является причи-

ной второй волны ухудшения функции β-клеток и, возможно, инсулинорезистентности.

Постоянная гипергликемия, особенно постпрандиальная, приводит кразвитию оксидативного стресса вомногих тканях, и, как следствие этого, кразвитию осложнений. Следует особо отметить, что β-клетки не являются исключением инаходятся под большим риском, чем другие ткани, поскольку содержат крайне низкий уровень антиоксидантной защиты.

Исследовательская группа профессора Э. Церази отметила, что важнейшую роль впроцессе адаптации кинсулинорезистент-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

ности играет белковый комплекс, получивший название «мишень рапамицина умлекопитающих» (mammalian target of Rapamycin— mTOR). Внорме β-клетки способны усиливать секреторную активность с целью адаптации к возросшим потребностям организма винсулине, втом числе ина фоне инсулинорезистентности.

Комплекс mTOR— это серин/треониновая протеинкиназа, которая функционирует как сенсор уровня питательных веществ иэнергетических субстратов вклетке. Активация mTOR— это необходимая реакция впроцессе адаптации кглюкозо- илипотоксичности путем увеличения массы функционирующих β-клеток. При определенных метаболических состояниях комплекс mTOR может оказывать как защитное, так иповреждающее действие наβ-клетки и, таким образом, влиять наихадаптацию/дисфункцию споследующим развитием СД 2. Комплекс mTOR оказывает дифференцированное действие наβ-клетки поджелудочной железы взависимости от наличия метаболического стресса.

В современной литературе широко представлены исследования касательно роли оксидативного стресса при СД 2. Авторы всвоих публикациях убедительно показали повышенное содержание маркеров оксидативного стресса упациентов сСД 2. Особое внимание было обращено наглутатион— первый внутриклеточный антиоксидант. Причем отношение восстановленный/окисленный глутатион внутри клетки считается одним изважнейших параметров, показывающих уровень внутриклеточной токсичности (уровень оксидативного стресса).

Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с СД 2, наряду сувеличением уровня маркеров оксидативного стресса, были обнаружены низкий уровень mPHK гена инсулина иснижение глюкозо-индуцированной секреции инсулина.

Таким образом, фундаментальной задачей современной диабетологии считается понимание, почему островковые клетки поджелудочной железы имеют низкий уровень антиоксидантов. Напрашивается вывод, что востровковых клетках поджелудочной железы специально создаются благоприятные условия для поддержания высокого уровня свободных кислородных радикалов (ROS), вотличие от других тканей.

Существует точка зрения, что высокий уровень глюкозы может увеличить уровень ROS внутри клетки, что относится к одному

Лекция 1. Эндокринология: вчера, сегодня, завтра

https://t.me/medicina_free

изпроявлений глюкозотоксичности. Анализируя результаты множества исследований, описывающих молекулярную природу глюкозотоксичности, можно сделать заключение, что молекулярный механизм глюкозотоксичности осуществляется через белки PDX-1 (главный транскрипционный фактор дифференцировки β-клеток).

Важно, что мутации в местах связывания у факторов транскрипции приводят к снижению секреции инсулина. Так, установили, что снижение секреции инсулина было обратимым вответ наснижение уровня глюкозы.

Следует отметить, что пагубное действие глюкозотоксичности распространяется только наβ-клетки ине оказывает влияния наα-клетки поджелудочной железы.

Таким образом, можно сделать заключение, что поражение β-клеток под воздействием высокого уровня гликемии является таким же осложнением сахарного диабета, как иретинопатия, нефропатия, нейропатия ит.д.

Основной функцией β-клетки поджелудочной железы вкачестве энергетического сенсора считается способность отвечать (реаги- ровать) наизменения уровней основных энергетических субстра- тов вплазме.

β-Клетка выделяет инсулин вответ наинтегральные сигналы, поступающие от нутриентов (глюкоза иаминокислоты), гормонов (инсулин, глюкагоноподобный пептид 1, соматостатин иэпинефрин) инейротрансмиттеров (норэпинефрин иацетилхолин).

В связи с тем что β-клетка содержит рецепторы к инсулину, последний может также регулировать собственную секрецию посредством аутокринных регуляторных механизмов.

В дополнение, будучи главным стимулятором секреции инсулина изβ-клеток, глюкоза обладает разрешительным эффектом для других модуляторов секреции инсулина.

Несомненно, определенный интерес представляют также результаты исследований, посвященные синтезу и первым минутам жизни инсулина ворганизме человека. Так, на сегодняшний день изучена общая последовательность событий, происходящих от этапа транскрипции гена инсулина до этапа секреции.

Новые экспериментальные модели, созданные на основе фармакокинетической инактивации калиевых каналов, позволили обнаружить механизм усиления секреции, также активируемый

<<< < Предыдущая 1 23 / 503 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf