Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

30.08.2026

Размер:

56 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 505 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Лекция 2

https://t.me/medicina_free

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

САХАРНОГО ДИАБЕТА

А.С. Аметов

ажные исследования иих результаты, полученные запоследние

три десятилетия, значительно улучшили качество жизни многих больных сахарным диабетом, атакже существенным образом повлияли наклассификацию, критерии диагностики, современные методы терапии ипрофилактики данного заболевания.

Однако до сих пор актуальным остается не только улучшение гликемического контроля, но ипостижение фундаментальных основ данного заболевания, определение генетического риска и серьезное изучение причин ра звития осложнений сцелью скорейшего внедрения полученных результатов впрактику здравоохранения.

Открытие инсулина в1921 г. Бантингом иБестом вУниверситете Торонто, вне сомнения, одно изнаиболее значимых достижений вобласти современной медицины. Вдальнейшем Коллип произвел очистку субстанции, полученной изподжелудочной железы собаки, до такого уровня, что ее возможно было вводить человеку. Первого пациента, которому 11 января 1922 г. вгоспитале городе Торонто сделали инъекцию инсулина, звали Леонард Томсон. Впоследующие месяцы разработали стандартные методы очистки субстанции, ивскоре инсулин стал коммерчески доступен, аоткрытие инсулина признали революционным достижением вобласти не только диабетологии, но имедицины вцелом.

Инсулин, производимый вте годы, был животного происхождения, имел короткую продолжительность действия, идля обеспечения хорошего контроля требовались 3–4 инъекции всутки.

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

Следующий важный шаг в усовершенствовании возможностей инсулинотерапии был сделан в 1980 г., когда использование ДНК-технологий позволило создать коммерческое производство человеческого инсулина. Это позволило ликвидировать зависимость пациентов от возможной нехватки животного сырья.

Однако несмотря на успехи генно-инженерной технологии вплане получения инсулина, имеющего 100% соответствие набору ипоследовательности аминокислот инсулина человека, фармакокинетические характеристики его были далеки от реальных физиологических параметров. Вэтой связи сделали вывод о необходимости разработки инсулина, фармакокинетические параметры которого были бы максимально приближены к физиологическим характеристикам, что послужило основой для разработки и создания промышленного производства аналогов человеческого инсулина. Причем вданном случае речь шла об изготовлении аналогов инсулина как прандиального, так ибазального действия.

Известно, что больные сахарным диабетом страдают от сосудистых, неврологических иорганоспецифических нарушений, зависящих от основного заболевания. Частота, тяжесть ипрогрессирование многих осложнений связаны не только с длительностью заболевания, но и со степенью гипергликемии иобусловленных ею метаболических нарушений. Есть идругие факторы, влияющие натяжесть иостроту осложнений, атакже назаболеваемость исмертность.

Следует подчеркнуть, что стратегии, которые были разработаны, действительно, позволили улучшить гликемический контроль убольных сахарным диабетом. Так, результаты, полученные врамках исследования «Контроль за диабетом и его осложнениями» (DCCT), продемонстрировали возможность снижения риска развития ретинопатии, нефропатии инейропатии в среднем на50%. Таким образом, были закончены споры о необходимости обеспечения хорошего гликемического контроля вплане предотвращения долгосрочных осложнений.

В развитие исследования DCCT в1994 г. был инициирован клинический протокол EDIC ( e Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), в котором приняли участие 1375 пациентов с СД 1 из1425 пациентов, участвовавших в исследовании DCCT. Необходимо особо отметить, что, несмотря нанекоторое ухудшение показателей гликемического контроля, уэтих пациентов было

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

четко зафиксировано сохранение достигнутых врамках DCCT клинических эффектов, что позволило сделать заключение о наличии у больных сахарным диабетом сосудистой или метаболической памяти. Кроме того, было выдвинуто предположение, что, чем

быстрее будут достигнуты цели лечения и чем дольше они будут зафиксированы, тем более значимы могут быть проявления метаболической и сосудистой памяти. Несомненно, что механизмы формирования метаболической или сосудистой памяти нуждаются вдетальном изучении.

Как известно, с целью практического подтверждения этой гипотезы почти одновременно были инициированы несколько масштабных проспективных исследований со схожим дизайном, направленным на доказательство протективной роли эффективного контроля гликемии в отношении развития фатальных инефатальных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 с высоким кардиоваскулярным риском: АCCORD (Actionto Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans A airs Diabetes Trial), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modi ed Release Controlled Evaluation) [Bloomgarden Z.T., 2008].

Многоцентровое проспективное исследования ADVANCE и его продленная фаза ADVANCE-ON продемонстрировали, что длительный интенсивный гликемический контроль с использованием препарата сульфонилмочевины гликлазида МВ привело кдостоверному и значимому снижению риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных СД 2. При этом положительный эффект сохранялся многие годы после перехода настандартное лечение с менее жестким контролем гликемии.

Важно отметить, что достижение целевого уровня HbA1c при применении максимальных доз гликлазида МВ сопровождалось низким риском развития гипогликемий и не приводило к увеличению массы тела [Zoungas S. et al., 2009].

Результаты, полученные врамках исследований DCCT иEDIC, стали хорошим стимулом применения аналогичного подхода по отношению ик больным СД 2.

Одной изсоставляющих успеха исследований DCCT была программа интенсивной инсулинотерапии, позволившая с учетом возможностей того времени (1982–1993) приблизиться к физиологической динамике инсулина убольных СД 1.

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

В этой связи следует упомянуть, что, по мнению проф. R.Bergenstal (2004), нормогликемический контроль может быть потенциально достигнут путем внедрения динамически меняющегося режима заместительной инсулинотерапии.

С целью максимального приближения кфизиологическим условиям динамики инсулина убольных СД 1 внастоящее время ина перспективу исследования ведутся по следующим направлениям.

1. Разработка оптимальных, гибких схем инсулинотерапии.

2. Разработка новых видов инсулина.

3. Разработка новых способов доставки инсулина.

4. Разработка новых методов контроля исамоконтроля.

5. Усовершенствование методов трансплантации как культуры

β-клеток, так иподжелудочной железы вцелом.

Обсуждая современные схемы инсулинотерапии, нужно отметить, что в настоящее время меняется и терминология. Так, при описании современных режимов инсулинотерапии применяются следующие названия: «интенсивный, многоуровневый, постоянно меняющийся, функциональный, физиологический или базально-болюсный».

Что же передает термин «интенсивная инсулинотерапия» идо какой степени подобная терапия может быть идолжна быть индивидуализирована?

Так, висследовании DCCT наряду синсулинотерапией были применены различные подходы, помогающие больным достичь целевых показателей гликемии, включая интенсивное обучение рациональному питанию, частые визиты пациентов вклинику, частый самоконтроль гликемии, определение специфических целевых показателей гликемии, телефонные контакты, выработка мотивации и поддержка со стороны всей команды, участвующей вуправлении сахарным диабетом. Все это находится впрямом противоречии сданными Британского проспективного исследования по изучению сахарного диабета (UKPDS), где единственным отличием «интенсивной» от традиционной инсулинотерапии было лишь назначение любого фармакологического препарата.

Кроме того, и другие исследования по интенсифицированной терапии, такие как Steno-2, также указывали наналичие дополнительных контрольных факторов, играющих важную роль при са-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

харном диабете, кроме гипергликемии. Так, исследование Steno-2 изучало эффективность «интенсифицированного многофакторного управления» СД 2 по сравнению со стандартной терапией. Одинаковыми для обоих подходов в лечении целями были артериальное давление (АД), гликозилированный гемоглобин, уровни триглицеридов и холестерина. По сравнению со стандартной терапией, многофакторное управление замедляло прогрессирование ретинопатии иавтономной нейропатии, наряду со снижением частоты развития нефропатии. Также фраза «интенсивная инсулинотерапия», как оказалось, подразумевает слишком большой акцент нафармакологическом лечении, вто время как игнорируются другие аспекты терапии, требующие также интенсивных усилий или самого пристального внимания. Кроме того, будучи названной «интенсивной», эта терапия призвана поддерживаться только втечение короткого периода времени ине отражает необходимость контроля задругими факторами риска.

Таким образом, настало время расширения или переопределения концепции интенсивной терапии. Целью интенсивной терапии при сахарном диабете должно быть снижение риска развития и прогрессирования осложнений диабета посредством реализации программы мероприятий по уменьшению сосудистого риска, нарегулярной, долгосрочной основе.

В связи свышеизложенным впоследнее время вместо термина «интенсивная инсулинотерапия» предлагается использовать термин «гибкая инсулинотерапия». Основой гибкой инсулинотерапии считается многокомпонентная программа, разработанная сцелью обеспечения эффективной инсулинотерапии, сочетающей пранди- альные инсулины перед основными приемами пищи спостоянной базальной секрецией инсулина втечение 24 ч.

Говоря об усовершенствовании препаратов инсулина, целесообразно напомнить, что в идеале короткодействующий инсулин должен давать «живой» пик активности, сочетающийся сизменением уровня глюкозы всвязи сприемом пищи и затем быстро исчезающий. И, напротив, длительнодействующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную инсулинемию. Профили существовавших ранее препаратов инсулина не отвечали этим требованиям. Спомощью генно-инженерной технологии были разработаны аналоги, моделируемые таким образом,

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

чтобы максимально соответствовать физиологическому профилю действия инсулина.

Так, мономерные аналоги инсулина характеризуются более быстрым началом именьшей продолжительностью действия, чем короткодействующие инсулины, существующие как гексамерные формы. Они были получены путем замещения последовательности аминокислот на местах, критических для формирования димера или гексамера.

Медицинская рациональность применения аналогов инсулина заключается втом, что они более близки к физиологическим параметрам динамики инсулина, что позволяет делать инъекции непосредственно вовремя приема пищи, ане за20–40 мин до еды, наряду сулучшением постпрандиального гликемического контроля ив сочетании снизким риском развития поздней гипогликемии.

Три таких аналога были разработаны, и они существуют или ввиде мономеров врастворе, или быстро диссоциируют вмономеры, таким образом ускоряя абсорбцию инсулина после инъекции, подкожно: инсулин Лизпро— Хумалог, инсулин Аспарт— Новора-

пид, инсулин Глюлизин— Апидра.

В свою очередь длительнодействующие аналоги инсулина были разработаны путем изменения изоэлектрической точки молекулы, что позволило замедлить подкожную абсорбцию иобеспечить ее равномерность втечение суток. Будучи доступными вформе растворов, аналоги длительнодействующих инсулинов имеют более воспроизводимые равномерные абсорбционные профили.

Основные фармакокинетические характеристики человеческих инсулинов ианалогов инсулина представлены втабл. 2.1.

Необходимо особо подчеркнуть, что вдополнение кизвестному делению инсулинов взависимости от начала ипродолжительности действия— быстродействующий, короткодействующий, промежуточно-действующий, длительнодействующий— предлагается распределять препараты инсулина взависимости от физиологических принципов заместительной терапии:

• прандиальный инсулин;

• пост-абсорбционный инсулин.

С позиции современных возможностей иперспективы наближайшее время вкачестве базальных, пост-абсорбционных инсулинов рекомендованы:

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

Таблица 2.1

Фармакокинетика человеческих инсулинов ианалогов инсулина

(по J. Rosenstock et al, 2006)

Инсулин иего аналог Начало действия, ч Пик, ч Продолжительность, ч

Человеческие инсулины

NPH 2–4 4–6 12–16

Ленте 2–4 4–12 12–18

Уль трал ен те 6–10 10 –16 18 –20

Простой 30–60 мин 2–4 6–8

Аналоги

Гларгин (Лантус) 2 Плоский До 24

Детемир (Левемир) 2 Плоский До 24

Лизпро (Хумалог) 5–15 мин 60 мин 4–5

Аспарт (Новорапид) 5–15 мин 60 мин 4–5

Глюлизин (Апидра) 5–15 мин 60 мин 4–5

• инсулин Гларгин— Лантус;

• инсулин Левемир— Детемир;

• постоянные подкожные инфузии инсулина спомощью инсули-

новых насосов.

В этой связи схема заместительной инсулинотерапии, разработанной для имитации физиологической секреции инсулина с позиции современных препаратов— аналогов инсулина, может быть представлена следующим образом (рис. 2.1).

Следует упомянуть, что в зависимости от способов доставки инсулина внастоящее время активно разрабатываются следующие подходы:

1) ингаляционный инсулин;

2) спрей-инсулин;

3) оральный инсулин;

4) кожный инсулин;

5) назальный инсулин;

6) инъекционный инсулин.

Длительное время определенные надежды были связаны сна- зальным инсулином, первые попытки создания которого были

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

Рис. 2.1. Схема заместительной инсулинотерапии для имитации

физиологической секреции инсулина

(по J. Rosenstock исоавт., 2006)

предприняты еще в1935 г. Начиная с1980 г. была реализована идея создания назального инсулина. Причем скорость абсорбции инсулина при введении его ввиде назальной формы была выше, чем при подкожных инъекциях. Вто же время абсорбированная фракция составила лишь 10–20% от введенной дозы. Несомненно, к преимуществам назального инсулина следует отнести возможность доставки инсулина без инъекций, быстрое достижение пика абсорбции, отсутствие серьезных побочных реакций при использовании его втечение нескольких месяцев.

В настоящее время фармацевтические компании продолжают интересоваться данным подходом, работая над улучшением абсорбции идлительной толерантности назального инсулина. Остается неясным, каким образом показатели назальной абсорбции будут сохраняться стечением времени ипри различных условиях (заболевания верхних дыхательных путей, низкая ивысокая влажность, жаркая ихолодная погода). Тем не менее вбудущем назальный инсулин может использоваться идля того, чтобы дать пациентам возможность временно отдохнуть от инъекций.

Одним изнаиболее перспективных в настоящее время считается введение ингаляционного инсулина через легкие спомощью специальных ингаляторов. Хотя еще в1925 г. Gansselen показал, что инсулин, введенный 5 пациентам в виде аэрозоля, способен сни-

Избранные лекции по эндокринологии

https://t.me/medicina_free

жать уровень глюкозы, ав1971 г. Wiggley подтвердил такую возможность, получив аналогичные результаты. Кпреимуществам такого подхода относят значительно большую поверхность для абсорбции

(40–140 м

), наличие тонкого эпителия (0,1–0,3 Pm), наличие около 500 млн альвеол, отсутствие немедленной деградации впечени, при скорости кровотока около 5 л/мин, наряду со значительно меньшей восприимчивостью кизменениям слизистой.

Ингаляционный инсулин чаще всего представляет изсебя сухой порошок, расфасованный в специальные пакеты, стабилен при комнатной температуре, имеет низкую возможность к росту микробов, при использовании современных специальных ингаляторов существует возможность введения как очень низких, так иочень высоких доз.

Исследования, выполненные с использованием аэрозольной формы инсулина, показали, что он хорошо переносится пациентами, при том что около 10–40% от ингалированной дозы абсорбируется вциркуляции, хотя эта величина может зависеть от используемой ингаляционной системы. Исследования 2-й и3-й фазы убедительно продемонстрировали, что ингаляционный инсулин может использоваться вкачестве пранд иального инсулина дл я достижения хорошего гликемического контроля. Также было показано, что оптимальным сочетанием для пациентов сСД 1 является ингаляционный инсулин вкомбинации сподкожным введением базального инсулина, адля пациентов сСД 2 возможно использовать ингаляционный инсулин спероральными сахароснижающими препаратами.

В настоящее время несколько фармацевтических компаний разрабатывают системы доставки легочного инсулина. Важно подчеркнуть, что ингаляционный инсулин также сделан сиспользованием рекомбинантной ДНК-технологии. Быстрая скорость абсорбции ингаляционного инсулина через легочный путь сопоставима с результатами подкожных инъекций быстродействующих инсулинов, направленных напрандиальную регуляцию.

Необходимо особо отметить, что разработчики ингаляционных систем для доставки инсулина включили курение сигарет, воспалительные процессы верхнего дыхательного тракта игиперреактивность дыхательных путей впротивопоказания для использование этого способа доставки инсулина. Существуют серьезные доказательства, что у курильщиков, болеющих сахарным диабе-

Лекция 2. Перспективы лечения сахарного диабета

https://t.me/medicina_free

том, применение ингаляционного инсулина вызывает тяжелые гипогликемии.

В ряде исследований, проведенных упациентов сСД 1 иСД 2 после вдыхания инсулина Exubera, было показано следующее.

• Уровень инсулина достигал пика концентрации более быстро

(49 мин, при диапазоне 30–90 мин), чем после подкожных инъ-

екций простого человеческого инсулина (105 мин, при диапазо-

не 60–240 мин).

• Скорость абсорбции ингаляционного инсулина не зависит от

ИМТ, что является преим уществом перед подкожным способом

введения простого человеческого инсулина, через призму пред-

сказуемости результатов вплане ежедневной инсулинотерапии.

• Системное воздействие инсулином после вдыхания у ку-

рильщиков в 2–5 раз выше, чем у некурящих. В связи с чем

ингаляционный инсулин не разрешен кприменению укуриль-

щиков или тех, кто недавно (до 6 мес.) бросил курить (тяжелые

гипогликемии!).

Ингаляционный инсулин назначался перед едой, 3 р/день, 2500 пациентам сСД 1 и СД 2. Первичной задачей было оценить эффективность терапии путем измерения уровня гликированного гемоглобина). Вторичная— определить количество пациентов, достигших целей терапии.

В частности, были сделаны выводы применительно кперспективам использования ингаляционного инсулина убольных сахарным СД 2 вкачестве:

• монотерапии вместо тиазолидиндионов упациентов, которые

не могут добиться оптимального контроля надиете ифизиче-

ских упражнениях;

• монотерапии или в дополнение к терапии пероральными

сахаро снижающими препаратами вслучае плохого гликемиче-

ского контроля;

• комбинации с однократной инъекцией базального инсули-

на у пациентов, получавших до этого смешанные инсулины,

подкожно.

Также существует мнение, что поступление инсулина через легкие может улучшить приверженность пациентов к инсулино- терапии вцелом испособствовать более раннему инициированию инсулинотерапии убольных СД 2.

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 505 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
30.08.202658 Мб0Книга_2620_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2621_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2622_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2623_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202657 Мб0Книга_2624_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2625_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2627_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2628_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202656 Мб0Книга_2629_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2630_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
30.08.202655 Мб0Книга_2631_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf