Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 8. Средства лечения нейропатической боли
https://t.me/medicina_free
в поврежденных нервах, повышается чувствительность
нейронов под влиянием усиленного высвобождения нейротрансмиттеров глутамата, вещества Р и др. В этих условиях возникают патологические взаимодействия между
поврежденными и интактными, в том числе неболевыми,
сенсорными нейронами, несущими, например, тактильную
или температурную информацию. Это приводит к усилению и расширению зоны НПБ, нарушению сенсорного
восприятия. Обычные неболевые стимулы — прикосновение, контакт с теплым или прохладным воздухом — начинают восприниматься как болевые (аллодиния). Возрастающий поток болевой импульсации к нейронам задних
рогов спинного мозга приводит к их перевозбуждению
(сенситизации) вследствие стойкой деполяризации постсинаптической мембраны ионами кальция. Возможно также формирование разных других нарушений чувствительности: гипер- и/или гипестезия/алгезия (усиленная или
сниженная чувствительность к разным неболевым или
болевым раздражителям), парестезия (онемение, покалывание), дизестезия (неприятные ощущения, возникающие
спонтанно или в ответ на какой-либо раздражитель). Возможны спонтанные пароксизмы боли по типу удара электрического тока.
Примерами наиболее тяжелых вариантов нейропатического послеоперационного болевого синдрома, сочетающегося с разными ненормальными сенсорными ощущениями,
сильно нарушающими качество жизни и психологический
статус пациентов, являются фантомный, постторакотомический, постмастэктомический [9, 29, 35].
Парадоксальное сочетание симптомов гипо- и гиперчувствительности в отношении раздражителей одной или
более модальностей в зоне НПБ является патогномоничным клиническим отличием НПБ от обычной НБ, базирующимся на специфических механизмах НПБ, требующих
особых подходов к лечению [26].
В то время как НБ возникает при раздражении болевых рецепторов в ответ на болевой стимул при интактных
201
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
путях болевого проведения, не сопровождается расстройствами чувствительности и устраняется традиционными
анальгетическими средствами, НПБ развивается вследствие повреждения нервной системы и нарушения проведения болевой импульсации. Этот вид боли может возникать при отсутствии болевого стимула, сопровождается
расстройствами разных видов чувствительности и плохо
поддается действию традиционных анальгетиков.
Нейропатическая боль может сочетаться с симптомами симпатических и вазомоторных расстройств (так
называемая симпатически усиленная боль, или каузалгия). В зоне НПБ может происходить взаимодействие поврежденных первичных ноцицептивных волокон и симпатических постганглионарных волокон. Ноцицепторы,
становясь более возбудимыми, начинают реагировать
на норэпинефрин, в норме не являющийся для них возбудителем и регулирующий состояние периферических
сосудов, потоотделение, пилоэрекцию. Повышается активность адренергических рецепторов и симпатических
эфферентов, формируются зоны ненормальных реакций
кожи в зоне повреждения, вазодилатация, расстройства
потоотделения, пилоэрекция. С течением времени присоединяются трофические нарушения, в том числе в глубоких тканях, включая кости [34].
Механизмы НПБ продолжают уточняться в эксперименте и клинике. Важная роль принадлежит иммунной системе, вовлекаемой в процессы гипералгезии при
травме и воспалении периферических нервов. В развитии
и поддержании НПБ участвуют нейтрофилы, макрофаги,
мобилизуемые из общего кровотока, фибробласты, эндотелиальные и дендритные клетки, провоспалительные
цитокины (IL-1, -6, TNF-α), NO, активные радикалы кислорода. В развитии «растормаживания» ноцицептивных
нейронов, т.е. деафферентационной гиперчувствительности, важная роль принадлежит избыточной продукции
возбуждающих нейротрансмиттеров — глутамата и нейрокининов — при одновременном снижении количества
202
Глава 8. Средства лечения нейропатической боли
https://t.me/medicina_free
опиоидных рецепторов, ответственных за торможение
ноцицепции на фоне развивающегося дефицита нисходящего ГАМКергического торможения [6]. На спинальном
уровне эти процессы находят отражение в виде активации
глии и усиления болевой трансмиссии.
Иммунная система ответственна за образование антител, «атакующих» мембраны периферических нервов и активирующих фунцию ионных каналов. Антитела поражают
также питающие нервы кровеносные сосуды [5]. В результате нарушается барьер кровь–нерв, развивается васкулит,
снижение кровотока вплоть до окклюзии сосудов, ишемия,
отек и миграция иммунокомпетентных клеток в экстрацеллюлярное пространство нерва. Связанная с васкулитом
НПБ является результатом снижения кровотока, закупорки микрососудов, образования некрозов [44].
Таким образом, НПБ характеризуется перевозбуждением нервных структур, поддерживаемым многими
факторами при дефиците контролирующих тормозных
механизмов. Она отличается персистирующим характером, сочетанием с вегетативными симптомами, присоединением психологических нарушений, неэффективностью
анальгетических средств.
Описанные множественные механизмы НПБ определяют сложность адекватной ее терапии, исследования по
оптимизации которой ведутся несколько десятилетий.
Речь идет преимущественно о фармакотерапии, направленной на:
• снижение периферической сенситизации;
• уменьшение эктопической нейрональной активно-
сти;
• снижение центральной сенситизации и проведения
импульсов;
• усиление центрального торможения этих процессов.
Для этого используются препараты разных фармакологических групп, в том числе рассмотренные выше
традиционные опиоидные и неопиоидные анальгетики,
антагонисты NMDA-рецепторов, но в этом разделе пред-
203
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
ставлены специальные «антинейропатические» средства, обладающие тем или иным из вышеперечисленных
свойств, необходимых для подавления НПБ. К ним относятся препараты, лицензированные для использования
по этим показаниям на основании установленной в рандомизированных плацебоконтролируемых сравнительных
исследованиях эффективности при лечении НПБ. К ним
относятся:
• антиконвульсанты;
• антидепрессанты;
• местные анестетики.
реносимости терапии лекарственных средств, особенно
в сравнительных исследованиях, используют определенные количественные показатели. NNT (number needed to
treat) — это количество пациентов с документированным
хорошим результатом лечения в одинаковых условиях за
определенный период времени при отсутствии факторов
абсолютного риска в сравнении с контрольной группой.
NNH (number needed to harm) — количество пациентов
с вредными последствиями и побочными эффектами терапии. Соотношение между NNT и NNН характеризует
терапевтический индекс лекарственного средства. Результаты, получаемые в рандомизированных плацебоконтолируемых сравнительных исследованиях разных препаратов,
используются для обоснованных клинических рекомендаций [14, 15].
Критерии NNT и NNH, по данным многих исследований, указывают на целесообразность использования антиконвульсантов, антидепрессантов и местных анестетиков
в лечении НПБ.
8.2. Антиконвульсанты
Противосудорожные препараты первоначально были
предназначены и использовались для лечения эпилепсии, но в настоящее время показания для их применения
204
Глава 8. Средства лечения нейропатической боли
https://t.me/medicina_free
расширились, и они широко используются как средства
лечения НПБ, оттесняя на второстепенные позиции
прежние средства первой линии в лечении НПБ — антидепрессанты. Это связано с созданием высокоэффективных антиконвульсантов последнего поколения — габапентина и прегабалина, пришедших на смену прежнему
представителю этой группы — карбамазепину, имеющему
серьезные побочные эффекты, ограничивающие его использование.
Механизмы действия антиконвульсантов направлены
на снижение нейрональной возбудимости, с одной стороны, и активацию тормозной трансмиссии — с другой, т.е.
действуют как депрессанты нейрональной активности [9].
Габапентин (нейронтин, тебантин) и прегабалин
(лирика) являются структурными аналогами естественно-
го тормозного медиатора — ГАМК, но не взаимодействуют
с рецепторами ГАМК и бензодиазепиновыми рецепторами, а также не влияют на связывание ГАМК и бензодиазепинов с рецепторами и их деградацию [27]. Основной
механизм действия антиконвульсантов заключается в связывании с субъединицами протеина вольтаж-зависимых
кальциевых каналов разных отделов спинного и головного
мозга и с уменьшением тока кальция внутрь нервных клеток, что сопровождается снижением их возбудимости. Эти
препараты действуют как пресинаптические ингибиторы
освобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, приводя к пролонгированной деполяризации нейронов.
Габапентин и прегабалин не связываются с белками
плазмы; после приема внутрь максимальная плазменная
концентрация достигается соответственно через 3 и 1 ч.
Биодоступность габапентина нелинейная, т.е. не пропорциональна дозе, составляет в среднем 60%. Требуется титрование дозы. Прегабалин характеризуется быстрой абсорбцией, высокой биодоступностью (≥ 90%) и линейной
фармакокинетикой, пропорциональной дозе; интериндивидуальные различия незначительны, лечебное действие
проявляется быстро (начиная с первых суток).
205
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
Оба препарата практически не подвергаются биотрансформации и полностью выделяются почками, поэтому фармакокинетическое взаимодействие с другими
препаратами маловероятно. Это несомненно преимущество при необходимости проведения комбинированной
лекарственной терапии [17, 27].
Оба антиконвульсанта в последние годы широко используются для лечения разных видов НПБ в неврологии, онкологии, травматологии и ортопедии; есть сведения
об их применении для лечения острой боли в хирургии.
Было установлено в исследовании у добровольцев, что
габапентин усиливает анальгетическое действие опиоидов (на примере морфина) [18], поэтому считают, что
его целесообразно использовать перед началом анестезии
в составе премедикации. Это подтверждено рядом клинических исследований. Например, в двойных слепых рандомизированных исследованиях установлено, что габапентин в дозе 1800 мг в премедикации достоверно снижает
интенсивность послеоперационной боли и потребность
в морфине у перенесших абдоминальные операции [15,
25, 43]. В этих исследованиях продемонстрировано благоприятное взаимодействие и положительный сочетанный
анальгетический эффект антиконвульсанта и опиоида при
острой ноцицептивной постхирургической боли, однако
экономическая целесообразность широкого применения
такой тактики при обычной НБ сомнительна.
Нет сведений о влиянии антиконвульсантов на опиоидную толерантность, но представляют интерес данные о снижении под влиянием габапентина симптомов острой отмены опиоида при проведении быстрой детоксикации [20].
Особые свойства антиконвульсантов нового поколения делают их востребованными прежде всего для лечения нейропатической, в том числе острой, боли. Они разрешены для применения по этим показаниям, а также как
анксиолитические средства во многих странах [36].
При использовании габапентина для премедикации
за 2 ч до операции подтверждено его выраженное анксио-
206
Глава 8. Средства лечения нейропатической боли
https://t.me/medicina_free
литическое действие. Количественная оценка по шкале
страха в группе с габапентином была достоверно в 2,5 раза
ниже, чем в группе с плацебо [33].
В ряде исследований получен определенный положительный эффект терапии габапентином ФБС [3, 10, 13].
Дозы габапентина в процессе терапии в этих исследованиях достигали 1800–3600 мг/сут, длительность лечения
8–12 нед. Снижение интенсивности ФБС во время терапии достигалось у подавляющего большинства пациентов (70–87%), рецидивы отмечались у 12,5–66% больных
в течение 6–12 мес. после окончания лечения. Учитывая
сложные механизмы ФБС, можно предположить, что полученные частичные положительные результаты могли бы
быть дополнительно улучшены при сочетании габапентина с другими компонентами терапии. Поиск оптимальных вариантов лечения ФБС продолжает оставаться актуальной проблемой, но антиконвульсантам принадлежит
главное место в патогенетической терапии этого наиболее
тяжелого вида НПБ.
Габапентин и прегабалин хорошо переносятся большинством пациентов. В начале терапии возможны головокружение, сонливость, обычно нивелирующиеся в течение
нескольких дней. В редких случаях наблюдаются головная
боль, диспептические явления, некоторые нарушения координации движений. Соблюдение рекомендуемого режима
дозирования этих препаратов важно для минимизации побочных эффектов [1, 26, 27]. Согласно некоторым данным,
предоперационное использование габапентина (300 мг)
чаще вызывает седацию, чем прегабалин (150 мг), при аналогичном улучшении послеоперационной аналгезии и потребности в опиоиде по сравнению с плацебо [22].
Габапентин и прегабалин имеют в настоящее время
широкое применение при разных видах НПБ, преимущественно в неврологии. Используется соответствующая
тактика дозирования.
Габапентин (нейронтин, тебаин) представлен в виде капсул для орального приема в дозах 100, 300, 400 мг
207
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
и таблеток, покрытых оболочкой, 600 и 800 мг. Прием
пищи может влиять на эффективность препарата. Целесообразный режим дозирования: в 1-е сут — 300 мг,
2-е сут — 600 мг, 3-и сут— 900 мг. При недостаточной эффективности дозу постепенно увеличивают до
1800 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет
3600 мг.
Прегабалин (лирика) выпускается в виде капсул 50,
75, 100, 150, 200 и 300 мг. Принимают внутрь независимо
от приема пищи. Начальная суточная доза составляет
150 мг и может быть увеличена при необходимости и при
хорошей переносимости через 3–5 дней до 300 мг/сут и еще
через неделю до 600 мг (максимальная суточная доза).
Опыт использования этих препаратов в анестезиологии пока невелик, заслуживает расширения и обещает
хорошие перспективы.
8.3. Антидепрессанты
Боль, особенно хроническая, и депрессия часто сосуществуют, так как оба эти состояния опосредуются одними
нейротрансмиттерами. В то же время эффективность антидепрессантов при боли может не сопровождаться антидепрессивным действием и проявляется в меньших дозах
и в более короткие сроки, чем это необходимо для устранения депрессии [27]. При боли, сочетающейся с депрессией,
антидепрессанты считают средством выбора [26].
Известно, что основными трансмиттерами нисходящей
ингибирующей модуляции боли являются норэпинефрин
и серотонин, а механизм действия антидепрессантов связан с ингибированием обратного захвата этих моноаминов
в пресинаптических терминалях, приводящим к активации нисходящего торможения ноцицепции.
Исследования антидепрессивной и анальгетической
активности разных антидепрессантов показали наибольшие преимущества как антинейропатических средств
ТЦА, классическим представителем которых является
208
Глава 8. Средства лечения нейропатической боли
https://t.me/medicina_free
амитриптилин. ТЦА характеризуются преимущественным
ингибирующим действием на обратный захват норэпинефрина и в меньшей степени серотонина, они способны
тормозить ноцицепцию даже в малых дозах. Антидепрессанты другого класса (венлафаксин, дулоксетин и др.) ингибируют преимущественно обратный захват серотонина
(5-гидрокситриптамина) и в меньшей степени норэпинефрина; их влияние на подавление НПБ слабее, чем ТЦА,
и проявляется только в значительных дозах [38, 41].
Трициклические антидепрессанты, помимо описанного основного механизма действия, имеют и другие, особо
значимые в аспекте лечения НПБ. Амитриптилин, имипрамин и другие препараты блокируют α
-адренергиче-
1
ские, никотиновые, мускариновые, NMDA- и гистаминовые рецепторы. Возможно также блокирующее действие
на вольтаж-зависимые кальциевые и натриевые ионные
каналы аналогично местным анестетикам [7, 21].
Амитриптилин при введении внутрь быстро всасывается и около 96% попадает в кровь. 90% связывается
с белками плазмы. Накапливается преимущественно в паренхиматозных органах и в меньших количествах в мозге
и сердце [7].
Амитриптилин подвергается биотрансформации в печени с образованием шести метаболитов, в том числе активного метаболита нортриптилина, выведение которого
происходит через почки в течение нескольких дней, поэтому нормальная функция паренхиматозных органов является важным условием безопасной терапии ТЦА.
Множественные механизмы действия ТЦА (усиление
нисходящего торможения ноцицепции, угнетающее влияние
на NMDA-рецепторы и ионные каналы) лежат в основе признанной эффективности этих препаратов в лечении разных
видов НПБ, связанной с повреждением нервов при патологическом процессе или травме, в том числе хирургической.
Другие механизмы действия, присущие ТЦА как агентам с неселективными свойствами, ответственны за их
довольно многочисленные побочные эффекты, которые
209
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
могут быть причиной вынужденного снижения оптимальной дозы или отмены антидепрессанта. ТЦА как антихолинергические средства могут вызывать запоры, задержку
мочи, сухость во рту. Антигистаминное действие может
проявляться сонливостью, повышением аппетита и веса.
Возможна ортостатическая гипотензия. Перед началом
лечения ТЦА следует уточнить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, провести регистрацию электрокардиограммы [26]. Побочные эффекты ТЦА чаще всего
возникают в начале лечения и преимущественно при использовании значительных доз, принятых для купирования депрессивных состояний.
Для лечения НПБ достаточны небольшие дозы амитриптилина (25–100 мг/сут), причем начинают с минимальных доз — до 25 мг/сут, оценивая переносимость терапии, и при отсутствии существенных побочных эффектов,
по показаниям постепенно повышают дозу до достижения
основного эффекта.
Амитриптилин представлен в таблетках 25 мг для
приема внутрь.
8.3. Местные анестетики
Основной механизм действия местных анестетиков при
НПБ состоит в периферической блокаде натриевых каналов. В месте повреждения нервов развивается гипервозбудимость, ощущение жжения, в основе которых лежат
увеличение плотности каналов Na
ческой активности, активация трафика постоянно высвобождающихся свежесинтезированных трансдьюсеров,
рецепторов, ионов натрия. Регуляция этих процессов
в условиях демиелинизации и аксонопатии нарушается,
происходит накопление субстратов возбуждения, обостряется механо- и термочувствительность, возникают очаги
эктопической гипервозбудимости, формирующие спонтанную боль. Считают, что перевозбуждение нейронов
обусловлено повышением резонанса клеточных мембран,
210
+
, альтерация электри-
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025