Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
РЕАКЦИЯ НА БОЛЕВОЙ
РАЗ ДРА ЖИТЕЛЬ
ПБ, мА
Исходно
2,5
2,0
1,4
Рис. 5.2. Исходная индивидуальная болевая реактивность и чувстви-
низкая
средняя
высокая
тельность к фентанилу
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К ФЕНТАНИЛУ
Тест-доза
5 мкг/кг
высокая
средняя
низкая
низкая
Рост ПБ, %
> 400
240
< 140
ческие, прессорные, пункционные) используют в клинике
и эксперименте для изучения особенностей болевой чувствительности и для оценки ее изменений под влиянием
средств аналгезии [37, 79].
Несмотря на безусловную целесообразность использования преднаркозного сенсометрического тестирования, в повседневной анестезиологической практике это
сложно реализовать из-за дефицита времени в условиях
напряженной работы анестезиолога-реаниматолога. Вместе с тем сенсометрия может быть надежным методом исследования путей оптимизации опиоидной, в том числе
фентаниловой, аналгезии. Это особенно актуально для
индивидуумов с высокой болевой реактивностью и слабой
чувствительностью к фентанилу. В совместных исследованиях в рамках диссертационной работы С.И. Сергиенко
[38] нами была поставлена задача оптимизации аналгезии
в случаях недостаточной эффективности фентанила и было установлено, что этого можно достичь с помощью субанестетической дозы кетамина — 0,5 мг/кг. У 41 пациента
с выявленными при преднаркозном тестировании низким
ПБ (1,34 ± 0,07 мА) и достоверным, но незначительным
111
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
повышением ПБ в ответ на индукционную тест-дозу фентанила (ПБ 1,96 ± 0,2 мА, р < 0,02) последующее внутривенное введение кетамина 0,5 мг/кг привело к значительному
росту ПБ (5,23 ± 0,62 мА, р < 0,01), т.е. почти на 300% по
сравнению с исходным. Таким образом, кетамин в малых
дозах эффективен у пациентов с неблагоприятными исходными сенсометрическими показателями и слабой чувствительностью к фентанилу, поэтому его целесообразно
включать в схему ОА на основе фентанила, особенно при
невозможности проведения преднаркозного сенсометрического тестирования. Согласно нашим данным, около
1
/3
обследованных нами пациентов имели повышенную болевую реактивность и пониженную чувствительность к фентанилу, что указывает на необходимость использования дополнительных средств для оптимизации анальгетического
эффекта опиоида. Определенная роль в этом принадлежит
психотропным компонентам премедикации (см. ниже), но
наиболее эффективен кетамин в минидозах, что эмпирически давно установлено и используется нами для оптимизации течения анестезии на основе фентанила, а в последние
годы получило и теоретическое обоснование. Благодаря
значительному усилению фентаниловой аналгезии под
влиянием микродоз кетамина достигается снижение необходимой интраоперационной дозы фентанила и предотвращаются известные нежелательные последствия использования больших доз фентанила в моноварианте, которые
проявляются на этапе выведения пациента из анестезии
(быстрое прекращение аналгезии, резкое обострение боли,
возбуждение, мышечная дрожь, гипертензия, тахикардия).
Все это является результатом толерантности к опиоидной
аналгезии и развития так называемой острой опиоид-индуцированной гипералгезии, т.е. повторные дозы мощного
опиоида приводят к снижению чувствительности рецепторов к нему, а организм реагирует усилением боли, требуя
повышения дозы опиоида [74].
Клиника опиоидной толерантности особенно ярко про-
является после прекращения введения опиоида. Известны
112
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
эмпирические попытки лекарственной коррекции так
называемой посленаркозной дрожи. В двойном слепом
плацебоконтролируемом исследовании у 100 пациентов
[94] установлено, что опиоид трамадол (0,7–2,5 мг/кг в/в)
устранял или значительно уменьшал дрожь у 98% пациентов (в группе плацебо — 16%), что авторы объясняют
ингибирующим действием трамала на обратный захват
серотонина и норэпинефрина. Дрожь относится к неблагоприятным факторам, отнимающим у организма энергию,
но это только один из указанных выше симптомов клинически выраженной толерантности к фентанилу. Механизм
положительного действия трамадола в этом случае представляется иным. Рассматриваемый симптомокомплекс
был впервые описан и расценен нами как проявление
синдрома отмены (прекращения поступления в организм)
опиоида (фентанила), вводившегося внутривенно в значительной дозе в течение анестезии и операции [21]. Трамадол как слабый опиоидный агонист позволяет частично
нивелировать симптомы отмены мощного опиоида, что
весьма целесообразно и безопасно, учитывая низкий наркогенный потенциал трамадола (см. п. 5.3.5 «Трамадол»).
Присущие фентанилу и другим наркотическим анальгетикам свойства — толерантность и способность индуцировать гипералгезию при использовании в больших дозах
и при длительном применении — необходимо учитывать
в клинической практике для поиска путей уменьшения
этих серьезных недостатков важнейших средств системной фармакологической блокады боли. Эти поиски должны базироваться на знании механизмов формирования
толерантности и гипералгезии.
В настоящее время установлены нейротрансмиттерные
механизмы гипералгезии, индуцируемой как повреждением тканей, так и опиоидной терапией: происходит усиление тока Ca
2+
внутрь нейронов, приводящее к активизации
РKС, связанной с ней непрямой активации NMDA-рецепторов и повышению продукции внутриклеточного NO,
который в конечном итоге повышает реактивность опио-
113
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
идных μ-рецепторов [92]. Схематически процесс формирования опиоидной толерантности и гипералгезии может
быть представлен следующим образом (рис. 5.3).
Опиоидная
терапия боли
Клеточные
механизмы
Фармакологическая
толерантность
Клинически
выраженная
толерантность
Необходимость
увеличения
доз опиоида
Рис. 5.3. Схема формирования опиоидной толерантности и опиоид-
индуцируемой гипералгезии (Mao J., 2008)
Опиоид-
индуцированная
гипералгезия
Болевой
статус
IASP признано, что клинически выраженная толерантность к опиоиду может быть результатом как фармакологической толерантности, так и ухудшения болевого
статуса пациента и/или индуцированного опиоидом усиления болевой чувствительности. При этом увеличение
дозы опиоида в целях достижения аналгезии может приводить к дальнейшему повышению фармакологической толерантности, способствовать активации проноцицептивных
процессов и манифестации опиоидиндуцированной гипералгезии. Все это указывает на небезграничные возможности в устранении боли даже самых мощных опиоидных
анальгетиков и делает неоправданным использование так
114
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
называемой анестезии на основе аналгезии: фентанил или
его производные в чистом виде, либо в сочетании с одним
из общих анестетиков или гипнотиков [14]. Клиническим
подтверждением этого может служить выход из такой
анальгетической анестезии, сопровождающийся вышеописанной картиной отмены опиоида — обострением болевой
чувствительности и сопутствующими гемодинамическими,
эндокринными реакциями, психомоторным возбуждением, чему в практической работе не придают значения, хотя
фактически это означает срыв АЗ пациента и требует принятия дополнительных мер для оптимизации этого этапа,
рассматриваемых в клинических главах книги.
Следует учитывать, что после окончания ОА с использованием значительных доз фентанила и состоявшегося
восстановления сознания и дыхания у больного может наступить повторное угнетение дыхания. Механизм такой
двухфазной дыхательной депрессии связан с тем, что при
применении во время анестезии больших повторных доз
фентанил после связывания со всеми опиоидными μ-рецепторами начинает аккумулироваться в неактивных тканях,
прежде всего мышечной, из которой затем перераспределяется в ЦНС, и наступает вторая волна его действия [63], характеризующаяся угнетением дыхания, пока не исчерпаны
излишки депонированного в неактивных тканях опиоида.
Это является дополнительным аргументом в пользу нецелесообразности применения анестезии на основе опиоидной моноаналгезии, требующей больших доз фентанила
или его аналога.
Совершенствование методов ОА на основе фентанила — несомненно важное и перспективное направление.
С учетом открытий в области нейробиологии толерантности к опиоидным анальгетикам, перспективными
агентами, уменьшающими или блокирующими развитие
антиноцицептивной толерантности к опиоидам, следует
считать антагонисты NMDA-рецепторов, антагонисты
NOS и субстанции Р, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы РKС. В распоряжении клиницистов имеется по
115
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
крайней мере одно из перечисленных средств — кетамин,
с доказанным свойством блокады NMDA-рецепторов (см.
п. 7.1, раздел «Кетамин»). Предпринимаются также попытки использования других средств оптимизации эффекта опиоидного анальгетика, что рассматривается ниже
при обосновании и характеристике мультимодальной АЗ
(см. главу 10).
При характеристике фентанила в данном разделе
нами сделан акцент на новейшие сведения о механизмах
действия и фармакологических свойствах этого широко
применяемого в анестезиологии опиоида, поскольку эти
сведения значительно расширяют и во многом меняют
устоявшиеся представления о рутинной тактике его использования в системе анестезиологического пособия.
Фентанил в России представлен в двух лекарственных формах.
В анестезиологии он используется в виде 0,005%
раствора для инъекций в ампулах по 1 мл (0,05 мг) и 2 мл
(0,1 мг). Правила его внутривенного и эпидурального
применения с учетом безопасности пациента и отчетной
документации хорошо известны практикующим специалистам.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС)
фентанила — предназначена для лечения сильного ХБС
преимущественно у онкологических больных.
Фентанил как жирорастворимый агент с низкой молекулярной массой хорошо подходит для трансдермального
применения, что и послужило основанием для создания
высокотехнологичной трансдермальной формы препарата медленного высвобождения. При аппликации ТТС
на кожу пациента происходит постепенное дозированное проникновение активного агента через специальную
мембрану во все слои кожи с дальнейшим поступлением в кровоток и поддержанием аналгезии в течение 72 ч,
что имеет особые преимущества при длительной терапии
ХБС, благодаря высокой эффективности и удобству для
пациента (смена пластыря производится 1 раз в 3 дня).
116
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
Первые достаточно полные сведения о фармакокинетических, фармакодинамических особенностях трансдермального фентанила и его клиническом применении суммированы в 1990-х годах [93], после чего началось более
широкое его применение для лечения ХБС, в том числе
в нашей стране [10, 25, 29, 41].
Наряду с описанной выше ТТС фентанила резервуарного типа, создана также ТТС матриксного типа, представляющая собой легкий пластиковый пластырь, содержащий депо фентанила в специальной матриксной
основе, из которой при плотной аппликации на кожу
опиоид постепенно поступает в кровоток в заданной
дозе, регулируемой специальной мембраной. ТТС матриксного типа представлена в диапазоне доз фентанила
12,5, 25, 50, 75 или 100 мкг/ч и обеспечивает поступление
опиоида в кровоток в течение 72 ч. Выбор нужной дозы
осуществляется в зависимости от интенсивности боли
и предшествующей обезболивающей терапии в соответствии с инструкцией по применению. Инструкция предусматривает использование ТТС фентанила для лечения
ХБС и не рекомендует его для кратковременной терапии
послеоперационной боли ввиду возможного развития
депрессии дыхания на фоне полного прекращения боли
и продолжающегося поступления мощного опиоида в организм. Это справедливое предостережение должно соблюдаться у большинства оперированных пациентов, исключая особые случаи, имеющие место преимущественно
в онкологической клинике, такие как сильный предоперационный ХБС с текущей опиоидной терапией. У этих
больных послеоперационная боль отличается особой
остротой и требует специальных подходов к ее купированию. Это относится и к больным, которым выполняются
наиболее травматичные торакоабдоминальные операции,
характеризующиеся последующим сильным и более длительным послеоперационным болевым синдромом. Собственный опыт применения ТТС фентанила в подобных
случаях рассмотрен в главе 14.
117
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
Опиоиды группы фентанила представлены несколькими препаратами: суфентанил, алфентанил, ремифентанил, не имеющими принципиальных преимуществ перед
своим родоначальником и отличающимися от него некоторыми особенностями фармакокинетики и динамики.
Последний из синтезированных опиоидов этого ряда — ремифентанил.
Ремифентанил отличается наиболее быстрым началом
и кратковременностью эффекта среди всех перечисленных производных фентанила, благодаря внепеченочному
метаболизму и быстрому разрушению эстеразами плазмы
и тканей, не зависящему от функции паренхиматозных органов, дозы препарата и возраста пациента [39]. В результате этих особенностей ремифентанил имеет ультракороткий анальгетический эффект, делающий практически
невозможным его болюсное применение. Ремифентанил
используют в виде внутривенной инфузии в дозе 0,025–
1 мкг/кг/мин, после прекращения которой аналгезия разрешается уже через 3–5 мин, что создает проблему определения тактики послеоперационного обезболивания, еще
более остро стоящую, чем при ОА на основе фентанила,
что подробно обсуждено выше. Кажущиеся преимущества
ремифентанила в виде мощного ультракороткого анальгетического эффекта, обеспечивающего в сочетании с внутривенным (пропофол) или ингаляционным (севофлуран
или др.) общим анестетиком кратковременного действия
уникальную управляемость анестезией [14], в реальной
практике оборачиваются очень серьезным недостатком —
острейшим синдромом толерантности и опиоидиндуцированной гипералгезии, сопутствующим быстрому пробуждению пациента.
На примере ремифентанила эти крайне нежелательные симптомы проявляются наиболее резко и означают
фактически полное прекращение АЗ через несколько минут после отключения инфузии опиоида. Факт быстрого
развития толерантности к аналгезии, вызываемой вну-
118
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
тривенной инфузией ремифентанила, был обнаружен уже
в начале его клинического применения. Эффективность
аналгезии снижается к 90-й минуте от начала инфузии,
что требует дальнейшего увеличения дозы [97]. Индуцируемая ремифентанилом гипералгезия была подтверждена
в специальном исследовании на добровольцах с определением динамики ПБ в ответ на механическую стимуляцию.
Прекращение инфузии ремифентанила приводило к снижению ПБ по сравнению с исходными, т.е. к обострению
болевой чувствительности [68].
Подводя итог приведенной характеристике основных
свойств агонистов опиоидных μ-рецепторов группы фентанила, следует признать, что фентанил продолжает сохранять лидирующую роль среди его производных более
позднего поколения как препарат с наиболее предсказуемыми свойствами, имеющий полувековую историю широкого применения в качестве основного антиноцицептивного компонента ОА. Это относится не только к российской
практике, где он представлен в качестве единственного
препарата этой группы, но и к мировой анестезиологии,
располагающей всем спектром препаратов, не показавших
очевидных преимуществ перед эталонным фентанилом.
Расширение знаний о сопутствующих фентаниловой
аналгезии побочных эффектах приводит исследователей
к пониманию необходимости оптимизации тактики ведения
анестезии на основе фентанила путем поиска оптимальных
фармакологических агентов для сочетания с ним в целях
снижения его дозы, нивелирования толерантности и опиоидиндуцированной гипералгезии, создания условий для
поддержания непрерывной интра- и после операционной
антиноцицептивной защиты пациента. Это является одним из основных направлений в мировой анестезиологии
и в наших собственных исследованиях (см. ниже).
Все существующие опиоидные агонисты, не принадлежащие к группе фентанила, обычно не применяются в качестве компонента интраоперационной аналгезии и пред-
119
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
назначены для лечения разных видов острой (главным
образом послеоперационной) и хронической боли.
5.3.2. Морфин
Морфин в современной медицине, в том числе в анестезиологии, продолжает сохранять свою позицию классического представителя опиоидных агонистов, являющегося эталоном при исследовании всех новых опиоидных
препаратов, анальгетические характеристики и побочные
эффекты которых традиционно принято сопоставлять
с морфином — признанным стандартом.
Многочисленная литература разных лет по использованию морфина в анестезиологии известна специалистам,
а многолетние исследования позволили уточнить роль
и место морфина на современном этапе.
Морфин фармакологически идентичен одному из
видов эндогенных опиатных пептидов — эндорфинам —
и при системном введении индуцирует аналгезию за счет
связывания с рецепторами околоводопроводного вещества
головного мозга, приводящего к активации процесса нисходящего торможения трансмиссии боли на спинальном
уровне. Наряду с этим морфин тормозит таламические
и корковые механизмы боли.
Локальное (эпидуральное или интратекальное) введение морфина также вызывает глубокую аналгезию за счет
постсинаптического ингибирования нейронов I и V пластин спинного мозга и пресинаптической блокады освобождения нейротрансмиттеров боли на уровне первичных
афферентов [42].
При использовании любых препаратов морфина для
лечения острой и хронической боли важен учет его фармакокинетических особенностей. Морфин метаболизируется в печени (на 90%) [84] с образованием двух основных
метаболитов: морфин-6-глюкуронида (M6G) — активного
метаболита с анальгетическими свойствами и малоактивного метаболита морфин-3-глюкуронида (M3G), который,
однако, способен активировать NMDA-рецепторы и тем
120
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025