Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 1. Анатомические и физиологические основы боли
https://t.me/medicina_free
Литература
1. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. — М.: Медицина,
2004. — 140 с.
2. Basbaum А., Bushell M.C., Devor M. Pain: Basic mechanisms // In: Pain
2002 — an Updated Review. Refresher Course Syllabus. — Seattle: IASP
Press, 2002. — P. 3–7.
3. Basbaum А., Bushell M.C., Devor M. Pain: Basic mechanisms // In: Pain
2005 — an Updated Review. Refresher Course Syllabus. — Seattle: IASP
Press, 2005. — P. 3–12.
4. Basbaum A., Bushnell M.C., Devor M. Pain: Basic mechanisms // In: Pain
2008 — an Updated Review. Refresher Course Syllabus. — Seattle: IASP
Press, 2008. — P. 3–10.
5. Byers M.R., Bonica J.J. Peripheral pain nociceptor plasticity // In: Bonica’s
Manage ment / Eds. J.D. Loeser, S.H. Butler, C.R. Сhapman, D.C. Turk. —
Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. — P. 26–72.
6. Cervero F. Physiology and physiopathology of viceral pain // In: Pain
1999 — an Updated Review. Refresher Course Syllabus. — Seattle: IASP
Press, 1999. — P. 39–58.
7. Core curriculum for professional education in pain. — 3rd ed. — Seattle:
IASP Press, 2005. — 239 p.
8. Gren B.G. Temperature perception and nociception // J. Neurobiol. —
2004. — Vol. 61. — P. 13–29.
9. Melzak R., Wall P. Pain mechanisms: a new theory // Science. — 1965. —
Vol. 150. — P. 971–979.
10. Nessberg J., Olavsson H., Fernstrom K., Vallbo A.B. Receptive field properties
of unmielinated tactil afferents in the human skin // J. Neurophysiol. —
2003. — Vol. 89. — P. 1567–1575.
11. Treede R.-D., Klein T., Mager W. Pain memory and central sensitization in
human // In: Proceedings 11th World Congress on pain / Eds. H. Flor,
E. Kalso, J. Dostrovsky. — Seattle: IASP Press, 2005. — P. 251–267.
31
ГЛАВА 2
https://t.me/medicina_free
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
И НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫЕ
МЕХАНИЗМЫ БОЛИ
И ЕЕ МОДУЛЯЦИИ
олекулярная биология боли определяет процессы естественной адаптации организма к боли,
М
уки — необходимое условие целенаправленного создания
средств и методов защиты от разных видов боли. Любое
повреждение тканей приводит к активации сенсорных путей, представляющей собой результат многообразного комплекса взаимодействий между нервными структурами.
2.1. Ионные каналы и их активаторы
Основой этих взаимодействий являются так называемые
ионные каналы, представляющие собой мембрано-связанные протеины, обеспечивающие движение ионов Na
2+
Са
рованы три вида специальных ионных каналов (механорецепторы, терморецепторы, хеморецепторы), участвующих в преобразовании энергии раздражителей разных
модальностей в электрическую и реализующих процесс
трансдукции. Терморецепторы (каналы) реагируют на из-
менения температур. Механорецепторы (каналы Na
открываются при действии механических стимулов.
а расширение знаний в области этой сложной на-
+
, K+,
и Cl+ через липидную мембрану [9]. Идентифици-
+
и K+)
32
Глава 2. Молекулярно-генетические механизмы боли и ее модуляции
https://t.me/medicina_free
Хеморецепторы (пуриновые и серотониновые) отвечают
на химические стимулы. Эндогенными лигандами для
пуриновых хеморецепторов cлужат аденозинтрифосфат
(АТФ) и адреналин, для серотониновых — 5-гидрокситриптамин-3 (5-НТ
), молекулы которых являются ней-
3
ротрансмиттерами-активаторами рецепторов протеинов
ионных каналов.
Таким образом, естественные повреждающие стимулы (тепло, холод, механическое раздражение) активируют протеины рецепторных каналов, локализующиеся на
мембранах терминалей нервов, и генерируют потенциал
действия, который затем по первичным афферентным волокнам распространяется к структрурам спинного мозга.
Ионные каналы необходимы для проведения ноцицептивной афферентной импульсации от периферических
нервных волокон. Невральная активность — это электрический процесс, обусловленный движением ионов через
мембраны нейронов, представленные липидными структурами. Ионы не могут диффундировать через липидные
мембраны без участия специальных пептидов, активирующих транспорт ионов. В разных условиях ионные каналы
могут быть закрыты или открыты. Специфические протеины активируют транспорт ионов либо по типу ионной
помпы, либо в виде пассивного тока, т.е. существуют два
типа каналов. Вольтаж-зависимые ионные каналы открываются или закрываются в ответ на изменение мембранного потенциала. Лиганд-зависимые каналы активируются
при связывании молекул веществ-трансмиттеров с рецепторами протеинов ионных каналов. Каналы обычно селективны для конкретного иона или ионов, например для ионов Na
селективные для Na
+
, иными словами, вольтаж-зависимые Na+-каналы,
+
, будут открываться и закрываться
в ответ на изменение мембранного потенциала. Взаимоотношения между болью и каналами отчетливо видны на
примере местных анестетиков. Лидокаин вызывает блокаду нервов за счет блока вольтаж-зависимых Na
+
-каналов,
в результате чего прекращается электрическая активность
33
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
в нерве и устраняется боль. Однако кроме боли блокируются также тактильная и проприоцептивная чувствительность. Такой тип анестезии предпочтителен при локальных
хирургических вмешательствах, но он не может считаться
оптимальным для лечения боли других видов.
Ионные каналы участвуют не только в передаче болевой информации, но и в процессах усиления боли, связанных с повреждением тканей. Поэтому идентификация
ионных каналов, специфичных для экспрессии боли, важна для поиска потенциальных мишеней в целях достижения обезболивания.
Быстрая передача в ЦНС ноцицептивного сигнала от
афферентов поврежденных тканей осуществляется при
помощи ионных каналов и проходит четыре ступени: первая ступень — трансдукция — отражает ответ специальных протеинов на механические, термальные, химические
стимулы, приводящий к трансформации этих стимулов
в электрические сигналы, т.е. к формированию потенциала
действия. Вторая ступень характеризует развитие деполяризации и открытие вольтаж-зависимых ионных каналов.
Третья ступень — распространение возбуждения по аксону.
Разные типы ионных каналов могут быть ответственны за
возникновение и распространение потенциала действия.
Четвертая ступень — освобождение трансмиттеров. Деполяризация мембраны периферических и центральных
терминалей приводит к активации вольтаж-зависимых каналов Са
2+
и притоку Са2+, запускающему освобождение
трансмиттеров, инициирующих затем процесс дальнейшего распространения возбуждения по болевым путям.
Медиаторы, освобождаемые в области периферических терминалей, приводят к нейрогенному воспалению.
Воспалительные медиаторы, такие как простагландин Е
(PGЕ
), брадикинин, фактор роста нерва (NGF) [17, 21]
2
воздействуют на температурные рецепторы, приводя через изменение температуры к активации ионных каналов.
Результатом является термальная трансдукция и воспалительная гипералгезия. Повышение возбудимости аф-
2
34
Глава 2. Молекулярно-генетические механизмы боли и ее модуляции
https://t.me/medicina_free
ферентов выражается в усилении боли, ассоциированной
с воспалением.
В развитии воспаления, первичной сенситизации
и гипералгезии на уровне Аδ- и С-афферентов важное
значение имеет избыточная продукция простагландинов
(ПГ) под влиянием активации фермента циклооксигеназы
(ЦОГ) в поврежденных тканях, что делает патогенетически оправданным применение в лечебных целях ингибиторов ЦОГ, тормозящих экспрессию одного из основных периферических медиаторов боли и гипералгезии — PGЕ
.
2
Нейропептид — вещество Р — выделяется из периферических терминалей С-волокон при повреждении тканей
и выполняет роль активатора местных нейрогенных механизмов воспаления, способствуя вазодилатации, отеку, гипертермии в зоне повреждения. Вещество Р также активирует вторичную трансмиссию боли в дорсальных ганглиях
спинного мозга. Другие тканевые алгогены, выделяющиеся при повреждении клеточных мембран (фактор некроза
опухоли — TNF-α, гистамин, серотонин), также участвуют
в патогенезе боли и воспаления.
Плазменный фактор брадикинин активирует в очаге
повреждения периферические болевые рецепторы и способствует стимуляции продукции других алгогенных
и воспалительных факторов — ПГ и лейкотриенов.
Воспалительные медиаторы увеличивают ток Ca
2+
в сенсорные нейроны, повышая их возбудимость, а также индуцируют высвобождение нейротрансмиттеров. Все
это приводит к усилению боли, связанной с повреждением
тканей.
Роль разных ионных каналов в процессах ноцицепции продолжает уточняться. Каналы Na
+
имеют большое
значение в инициации и поддержании нейропатической
и воспалительной боли и гипералгезии [13]. Существует
+
несколько популяций каналов Na
, отвечающих за разные
процессы, связанные с повреждением нервов. Каналы K
принимают участие в регуляции всех видов нейрональной
активности, включая детерминирование порога инициа-
+
35
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
ции возбуждения и длительности последнего, количество
и время последующих потенциалов действия. Они участвуют в процессе повышения возбудимости афферентов
+
при повреждении тканей. Каналы K
неоднородны, известны несколько специфических их подтипов, по-разному реагирующих на поступающие из соответствующих
тканей сигналы о повреждении. Например, при персистирующем воспалительном процессе в желудке наступает
депрессия тока K
+
, а при длительном воспалении тонкой
кишки (илеум) ток ионов калия в нервных структурах
поддерживается, но в обоих случаях изменения тока K
+
ассоциируются с резким возрастанием афферентной
импульсации. В эксперименте проводятся фармакоди-
+
намические манипуляции с каналами K
как мишенями
для достижения снижения нейрональной возбудимости
в условиях действия повреждающих факторов [1]. Предполагают наличие модулирующего действия ионов кальция на каналы калия.
Накапливающиеся знания о молекулярной нейробиологии ионных каналов указывают на их важную роль. Они
необходимы не только для перцепции боли, но и для ее
поддержания и усиления на фоне повреждения тканей.
Идентификация ионных каналов и дальнейшее уточнение их функционирования позволяют рассматривать их
как потенциальные мишени для эффективной селективной терапии боли [9].
2.2. Роль цитокинов в развитии боли
и воспаления
В последние годы получены данные, указывающие на высокую значимость особого класса низкомолекулярных
пептидов — цитокинов — в инициации боли и изменении
пластичности ноцицепторов. Проалгетические/провоспалительные цитокины включают TNF-α, интерлейкины
(IL): IL-1α и особенно IL-1β и IL-6. В норме провоспалительные цитокины не определяются. Они продуцируются
36
Глава 2. Молекулярно-генетические механизмы боли и ее модуляции
https://t.me/medicina_free
в организме по потребности, имеют короткий срок жизни
и могут транспортироваться только на короткие дистанции. Цитокины связываются со специфическими рецепторами-молекулами на поверхности клеток, в том числе
ноцицепторов, и изменяют их пластические свойства.
Пусковым цитокином является TNF-α, инициирующий каскад других цитокинов и GNF [5]. В эксперименте
инъекция TNF-α в ткани индуцирует гипералгезию и механическую аллодинию (трансформацию нормального
сенсорного ощущения в ответ на индифферентные механические стимулы в сильную боль), т.е. способствует
развитию нейропатической боли (НПБ). В основе этого
лежит связывание TNF-α с соответствующими рецепторами, приводящее к сенситизации ноцицепторов и гипералгезии при участии митогенактивированной протеинкиназы (МАР). Одновременно активируются другие киназы,
2+
происходит мобилизация Ca
и индукция синтетазы оксида азота (NOS) — факторов сенситизации ноцицепторов. TNF-α наряду с IL-1β индуцируют также экспрессию
рецепторов ЦОГ-2.
IL-1β может продуцироваться многими типами клеток, в том числе глиальными, клетками симпатических
и сенсорных нейронов. Проноцицептивное и провоспалительное действие IL-1β опосредуется другими факторами:
оксидом азота (NO), брадикинином, ПГ. Воспалительная
гипералгезия, вызванная IL-1β в эксперименте, устраняется эндогенным антагонистом его рецепторов.
IL-6 также выполняет провоспалительную и проноцицептивную функцию, способствует развитию гипералгезии и аллодинии с участием симпатической иннервации.
Этот цитокин активирует протеинкиназу С (РKС), но
не вызывает альтерацию Ca
2+
. IL-6, согласно некоторым
экспериментальным данным, способствует регенерации
спинальных нейронов. Все проалгетические цитокины:
IL-1α, IL-1β, TNF-α и IL-6 — имеют непрямой механизм
действия — через стимуляцию продукции ПГ и кальцитонин-генродственный пептид (CGRP), а TNF-α — также
37
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
при участии симпатических аминов (норэпинефрин). IL-1α
помимо этого непрямого действия обладает способностью стимулировать секрецию NGF и опосредовать гипералгезию через лейкотриены. IL-1α значим как фактор,
способствующий поддержанию гипералгезии, особенно
в ответ на температурные стимулы. Этим свойством обладает также TNF-α [16].
В процессах ноцицепции и воспаления определенная
роль принадлежит хемокинам — медиаторам, действующим путем хемотаксиса. Хемокины продуцируются в поврежденных тканях, приводя к мобилизации иммунных
клеток в очаг воспаления. Идентифицирована группа хемокиновых рецепторов в нейронах дорсального ганглия
спинного мозга. При активации этих рецепторов хемокинами индуцируется ток Ca
2+
, способствующий повышению
нервной возбудимости. Кроме того, хемокины индуцируют гипералгезию непрямым путем — через освобождение
симпатомиметических аминов.
Итак, провоспалительные цитокины и хемокины вызывают гипералгезию как путем прямого возбуждающего
действия, так и опосредованно — за счет высвобождения
ПГ, симпатомиметических аминов и CGRP.
В поврежденных и воспаленных периферических тканях определяются не только гипералгетические медиаторы, но и анальгетические. Наиболее изучена и клинически
значима система эндогенных опиоидных пептидов. К другим анальгетическим медиаторам относятся соматостатин
(ингибитор освобождения соматотропина), эндоканнабиноиды и противовоспалительные цитокины. Последние
продуцируются в воспаленных тканях, их действие направлено на торможение воспаления и гипералгезии. Противовоспалительные цитокины включают антагонисты рецепторов IL-1: IL-4, -10 и -13. Они могут вызывать аналгезию,
ингибируя действие TNF-α, IL-1β, IL-6 и хемокинов независимо от продукции эндогенных опиоидных пептидов.
Уточнение механизмов действия цитокинов в условиях повреждения тканей привело к исследованиям по соз-
38
Глава 2. Молекулярно-генетические механизмы боли и ее модуляции
https://t.me/medicina_free
данию специальных лечебных средств анальгетического
и противовоспалительного действия — антагонистов цитокинов. В частности, есть положительные клинические
результаты применения антагонистов TNF-α (etanercept,
infliximab), антагониста IL-1 (anacinra) при ревматоидном
артрите, устойчивом к другим видам лечения.
Цитокины имеют большое значение для анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии не только как
факторы ноцицепции. Они непосредственно участвуют
в патогенетических механизмах многих патологических
состояний, сопровождающихся ССВО (рис. 2.1). Цитокины, продуцируемые иммунными Т-клетками, макрофагами, тромбоцитами, эндотелиоцитами и разными стромальными клетками, при ССВО образуются в чрезмерных
количествах и накапливаются в крови, оказывая не только
местное, но и системное действие [1]. Цитокины являются инициаторами дисфункции сосудистого эндотелия, активаторами процесса свертывания и тромбообразования
в периферическом сосудистом русле, что приводит к нарушению микроциркуляции с развитием окислительного стресса и органных дисфункций. Учитывая высокую
Каскадная продукция медиаторов боли и воспаления
TNF-α, IL-1, -6, PGE
Местная воспалительная реакция тканей, отек, нарушение
микроциркуляции, нейрогенное воспаление ноцицепторов
Поступление в кровь факторов воспаления и деструкции
тканей. Системная воспалительная реакция
Недооцениваются сторонниками традиционных
методов общей и сочетанной АЗ
Рис. 2.1. Последствия обширной травмы тканей
, BK, SP и др.
2
39
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
клиническую значимость про- и антивоспалительных
цитокинов, предпринимаются попытки исследования их
уровня в крови при разного рода повреждениях и патологических состояниях [11, 20]. Получены данные, указывающие на многократно более высокий рост провоспалительных цитокинов (TNF-α и IL-8) при тяжелой
травме в сравнении с нетяжелой, на прогностическую
значимость высокого уровня в крови IL-8 при фатальном исходе тяжелой травмы, а также на статистическую
значимость высоких уровней противовоспалительных
цитокинов (IL-10 и антагониста рецепторов IL-1) как
предикторов тяжести и исходов сепсиса. У умерших от
тяжелого сепсиса пациентов уровни этих цитокинов были
в 70 и 6 раз соответственно выше, чем у выживших с менее тяжелым сепсисом.
Уточнение роли системы цитокинов в процессах боли
и воспаления в клинике представляет актуальную задачу, но
сопряжено с методическими сложностями, затрудняющими
трактовку результатов, получаемых с помощью иммуноферментных и иммунохимических методов. Разные цитокины
могут находиться как в свободном кровотоке, так и в связанном виде (с белками плазмы, клеточными мембранами).
При этом их истинная физиологическая активность может
не коррелировать с концентрацией в крови [1].
2.3. Спинальные механизмы трансмиссии боли
Описанный выше процесс нейрональной сигнальной
трансдукции (потенциал действия), инициированный повреждением и воспалением тканей, нейрогенным воспалением и активацией периферических ноцицепторов, распространяется по болевым путям через активированные
2+
каналы Са
и достигает дорсального спинального ганглия,
приводя к экспрессии генов в телах клеток первичных афферентов.
Роль генетических факторов в механизмах боли
и аналгезии на современном этапе служит предметом спе-
40
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025