Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
самым способствовать развитию толерантности к препарату [92]. Метаболиты морфина выводятся почками. В связи
с изложенным, у пациентов с нарушением функции печени и/или почек существует риск накопления метаболитов
и передозировки морфина даже при использовании в рекомендуемых дозах [73].
Известно, что морфиновая аналгезия сопряжена со
свойственными всем сильным опиоидам центральными
и периферическими побочными эффектами, степень их
выраженности индивидуальна для каждого пациента, но
существенно зависит от назначенной врачом дозы. Доза,
превышающая необходимую для снятия боли, приводит
к развитию наиболее опасного осложнения — глубокой депрессии дыхания, сознания, а затем и кровообращения. Поэтому морфин целесообразно назначать только при сильной
и очень сильной боли при условии мониторинга жизненно
важных функций. Морфин может вызывать освобождение
эндогенного гистамина и связанные с этим аллергические
реакции кожи и тенденцию к гипотензии [89]. Аллергия
чаще возникает при интратекальном введении морфина.
Установлено, что при длительном системном использовании морфина для лечения боли развивается иммуносупрессия, снижение уровня гонадотропных гормонов
и аменорея у женщин, снижение тестостерона сыворотки
крови и либидо у мужчин [44, 89].
Толерантность и зависимость присущи морфину, как
и всем опиоидным агонистам. В отличие от опиоидов
быстрого и кратковременного действия группы фентанила, толерантность проявляется не столь резко и быстро.
Собственный опыт использования морфина сульфата
(МСТ-континус) для длительной терапии хронической
боли показал, что признаки толерантности к морфиновой
аналгезии проявляются в среднем через 2 нед. от начала
терапии. Это выражается в снижении анальгетического
эффекта и/или укорочении периодов адекватной аналгезии, что требует увеличения дозы наркотика [28]. В анестезиологии лечение морфином не бывает длительным,
121
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
поэтому проблема толерантности и зависимости в данном
случае вряд ли имеет клиническую значимость; данные
литературы также не содержат сведений об этом. Указанные свойства морфина неизбежно проявляются при
длительной терапии (либо при употреблении препаратов
морфина в немедицинских целях).
В клинической практике при правильном назначении
морфина чаще всего достигается хорошая аналгезия при
умеренных побочных эффектах (тошнота, седация) или
без них. Титрование оптимальной дозы морфина для получения аналгезии при минимальных побочных эффектах лучше всего осуществляется с помощью метода КПА
[13].
Морфина гидрохлорид используется в анестезиологииреаниматологии в виде 1% водного раствора для инъекций
в ампулах по 1 мл. Разовая доза при подкожном или внутривенном введении — 10 мг, суточная не должна превышать 50 мг [15]. В качестве анальгетического компонента
общей анестезии не используется в связи с длительным
(до 4–5 ч), недостаточно управляемым действием. Для
системного введения применяется при сильной острой,
в основном послеоперационной боли в большой хирургии.
В этом случае при болюсном подкожном введении морфина в чистом виде требуется не менее 5 инъекций, т.е.
высшая суточная доза препарата, что нецелесообразно изза значительных побочных эффектов, вплоть до депрессии
дыхания, подробно рассмотренных в начале этой главы.
Это обосновано многочисленными исследованиями, и послеоперационная моноаналгезия морфином, как и другими
опиоидами, в настоящее время не применяется, уступив
место более безопасным и эффективным мультимодальным методам. Наряду с этим, морфин как эталонный
опиоид имеет довольно распространенное применение
в мировой практике для КПА, особенно при проведении
рандомизированных сравнительных исследований с другими опиоидными анальгетиками и для оценки вклада
в эффективность п/о обезболивания различных неопиоидных анальгетиков. Для КПА необходима специальная
122
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
программируемая система, осуществляющая системное
(внутривенное или подкожное) введение опиоида в соответствии с установленными параметрами начальной болюсной дозы, локаут-интервала, базисной дозы и лимита дозы для заданного временного интервала (4 или 8 ч)
[13, 48]. Этот метод обеспечивает наиболее прецизионное
дозирование опиоида, практически исключает передозировку, позволяет пациенту самостоятельно регулировать
подачу анальгетика в зависимости от качества обезболивания и выраженности побочных эффектов препарата.
Метод известен с начала 1970-х годов, однако не имеет
широкого применения в обычной клинической практике
из-за значительной стоимости оборудования и отсутствия
или недостатка медицинского персонала, прошедшего специальную подготовку по проблеме боли и обезболивания
и имеющего необходимые знания о правилах безопасного
медицинского примения опиоидных и других анальгетических средств. Обязательным условием использования
метода КПА является полная психическая адекватность
пациента, позволяющая правильно оценивать собственные болевые ощущения и реализовывать управление
аналгезией путем нажатия на кнопку подачи дополнительной дозы анальгетика при недостаточном обезболивании.
В связи с этим метод не применим в раннем постнаркозном периоде, пока полностью не восстановилось сознание
и психомоторные функции, а также у пациентов с симптомами послеоперационной энцефалопатии, психической
неадекватности, делирия, чаще имеющими место в пожилом и старческом возрасте (до 70% по данным некоторых
авторов). Лучшая эффективность использования метода
КПА достигается при предварительном предоперационном инструктировании пациента.
Морфин используют также для устранения острой
ишемической боли при инфаркте миокарда в сочетании
с нитроглицерином, β-блокатором и поддержанием полноценной оксигенации [48]. Этот же источник указывает
на возможность спинального введения морфина в малой
дозе (100–200 мкг) в сочетании с местным анестетиком,
123
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
что дает хорошую аналгезию при минимальных побочных
эффектах.
Таким образом, морфин в современной практике анестезиологии и реаниматологии не потерял своей актуальности, хотя его роль как компонента интраоперационной
аналгезии незначительна, а в лечении острой послеоперационной боли его существенно потеснили синтетические
опиоиды следующих поколений.
Морфина сульфат в нашей стране зарегистрирован
в виде таблеток ретард МСТ-континус 10, 30, 60 и 100 мг,
имеющих продолжительность действия при приеме внутрь
от 8 до 12 ч. Они предназначены для длительной терапии
ХБС преимущественно в онкологии. Специальная технология обеспечивает замедленное всасывание морфина в ЖКТ;
деление таблетки не допускается во избежание ускоренного
всасывания всей дозы и передозировки [28, 41].
Омнопон — морфиноподобный наркотический анальгетик, состоящий из смеси алкалоидов опия, наполовину
представленной морфином и включающей в небольших
частях кодеин, тебаин, а также спазмолитик платифиллин. По всем основным характеристикам соответствует
морфина гидрохлориду, но за счет дополнительных компонентов имеет менее выраженное побочное спастическое
действие на гладкую мускулатуру. В отличие от морфина
не имеет эталонного статуса и не используется в сравнительных рандомизированных исследованиях. Применяется парентерально (подкожно или внутривенно) в виде
1 или 2% раствора (ампулы по 1 мл) для устранения разных видов умеренной и сильной острой боли. Обычная
разовая доза — 10–20 мг, высшая суточная доза — 100 мг
[15]. Применяется реже, чем морфин и другие сильные
опиоиды.
5.3.3. Тримеперидин
Тримеперидин (промедол) — синтетический опиоид, химический аналог пиперидиновой молекулы морфина [15] —
имеет довольно широкое применение в отечественной
124
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
практике как средство послеоперационного обезболивания
при большинстве операций средней и высокой травматичности и при других видах острой боли. Обладает всеми
свойствами, присущими морфину, но в менее выраженной
степени. Уступая морфину по силе анальгетического действия, тримеперидин в терапевтических дозах одновременно имеет менее выраженные побочные эффекты: реже
вызывает тошноту/рвоту, седацию, эйфорию, угнетение
дыхания, задержку мочи и пассажа кишечного содержимого. В чистом виде недостаточен для устранения боли после
больших внутриполостных операций даже при превышении рекомендуемых доз, приводящем к выраженным побочным эффектам, поэтому должен применяться в сочетании с неопиоидными компонентами аналгезии. Промедол
подобно зарубежным химическим аналогам (меперидин,
петидин) быстро подвергается метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, в том числе имеющих
нейротоксическое (судорожное) действие. Метаболиты
выделяются почками, и только 10% — в виде неметаболизированного вещества опиоида [15, 41, 59]. При нарушении
функции печени токсическое действие может клинически
проявляться дезориентацией и судорогами. У пациентов
с исходно нормальными биохимическими показателями
функций печени их нарушение может развиться под влиянием разных интраоперационных факторов (ишемия, гипоксия, массивная кровопотеря, трансфузия компонентов
крови), что требует внимания и осторожности при использовании тримеперидина для послеоперационного обезболивания — обязательный учет динамики биохимических
параметров исходных функций и диуреза, при необходимости — отмена препарата или снижение его разовых доз
и интервалов между ними.
При почечной недостаточности токсические метаболиты накапливаются, резко повышая потенциал нейротоксичности опиоидов пиперединового ряда [59].
Стимулирующее действие тримеперидина на ЦНС
легче проявляется у больных эпилепсией и детей.
125
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
Тримеперидин (промедол) выпускается в России
в виде 1 и 2% раствора в ампулах и шприцах-тюбиках по
1 мл. Вводится подкожно или внутривенно. Может быть
использован для КПА.
5.3.4. Просидол (пропионилфенилэтоксипиперидин)
Просидол — оригинальный отечественный опиоид пиперидинового ряда, следующего после промедола поколения. Он синтезирован в результате совместного поиска
Новокузнецкого химико-фармацевтического института
и Института химических наук АН Республики Казахстан
в конце 1980-х годов. Химически просидол представляет
собой новое оригинальное соединение. В процессе доклинического изучения было установлено отсутствие у него
специфических токсических свойств: аллергенных, мутагенных, эмбриотоксических, тератогенных, показавшее его
безопасность.
После клинических испытаний в ведущих онкологических и хирургических центрах страны, установивших его
эффективное обезболивающее действие при минимальных
побочных эффектах, просидол в 1997 г. был разрешен к медицинскому применению и промышленному выпуску. Первоначально он выпускался в трех разных формах: раствор
для инъекций, таблетки для приема внутрь и буккальные.
По данным фармакологических и клинических исследований, в том числе с нашим участием, выяснилось, что инъекционные формы и таблетки внутрь не имеют значительных преимуществ перед аналогичными лекарственными
формами промедола, тогда как таблетки буккальные представляют особый интерес. Фармакологические исследования показали, что буккальное и сублингвальное введение
просидола вызывает аналгезию, сопоставимую по времени
развития и силе с получаемой при подкожном введении,
а биодоступность сублингвальных таблеток составляет
40%, что значительно превышает таковую при приеме
внутрь, поэтому таблетки не следует проглатывать [16].
126
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
Просидол метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками как в виде метаболитов, так и в неизменном виде. Не угнетает функцию
печени и почек. Побочные эффекты, свойственные всем
опиоидным агонистам, присущи и просидолу, но менее выражены, чем у морфина и промедола. Это было установлено в разных сериях первых клинических исследований
данного препарата [17, 24].
В процессе исследований выяснилось, что просидол
при защечном применении хорошо устраняет как острую
(послеоперационную) боль от умеренной до сильной, так
и хроническую онкологическую боль аналогичной интенсивности. При онкологическом ХБС он эффективен
у 85,5% больных, превосходит по эффективности трамадол и аналогичен промедолу при менее выраженных побочных эффектах [1].
Многие потенциальные преимущества просидола пока
не используются в полной мере. К ним относятся: фактически универсальная лекарственная форма, не требующая
стерильных условий и применимая в любой, в том числе ургентной ситуации; быстрое наступление аналгезии,
хорошая переносимость. Просидол удобен и эффективен
при подготовке больных к инвазивным диагностическим
и лечебным вмешательствам (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, дренирование полостей и др.). Одна
таблетка 20 мг за щеку (не глотать!) спустя 15–20 мин
устраняет эмоциональное напряжение и болевую реакцию
пациента, связанную с выполнением процедур.
Ограничением к использованию просидола являются
заболевания слизистой оболочки полости рта, при которых трудно прогнозировать скорость и объем всасывания
препарата. Просидол быстро устраняет приступы боли
разного генеза.
5.3.5. Трамадол
Трамадол гидрохлорид — анальгетик смешанного центрального механизма действия. Имеет структурное химическое
127
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
сходство с молекулами кодеина и морфина, но его активность связана с двумя отдельными механизмами, реализуемыми разными энантиамерами (+) и (-)трамадол.
(+)Трамадол и его метаболит (М1) представляют собой
синтетический агонист опиоидных μ-рецепторов группы
аминоциклогексанола. (-)Трамадол ингибирует обратный
захват серотонина и норэпинефрина, что обусловливает
второй — неопиоидный — механизм его тормозящего действия на трансмиссию боли в центральных структурах.
В результате достигается оптимальное синергическое взаимодействие обоих компонентов рацемической смеси по
анальгетическому эффекту и переносимости препарата
[61, 85].
Трамадол как рaцемическая смесь сам по себе имеет
очень слабое сродство к μ-рецепторам. Его анальгетическое действие опосредуется метаболитом М1, аффинность
которого к рецепторам в 200 раз выше, чем у трамадола.
Наличие второго — неопиоидного — механизма действия трамадола подтверждается тем, что налоксон не
полностью устраняет вызванную им аналгезию [61].
Трамадол быстро распределяется в тканях тела, с белками плазмы связывается на 20%. Характеризуется высокой биодоступностью, которая даже при приеме внутрь
составляет, по данным разных исследователей, от 68 до
75% [5], а период его полужизни (T
для деривата M1 T
достигает 9 ч. У людей старше 75 лет
1/2β
) составляет 5,1 ч;
1/2β
эти показатели увеличиваются, поэтому дозы трамадола
должны быть уменьшены.
Установлено, что анальгетический эффект трамадола
снижается, если энзим цитохром P4502D6 ингибирован
пароксетином [71]. Этот важный факт указывает на то, что
антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин) — не должны применяться
одновременно с трамадолом из-за возможного повышения
серотониновой активности трамадола и развития серотонинового синдрома (тремор, возбуждение, дезориентация).
Метаболизм трамадола и его метаболита М1 происходит в печени с участием микросомальных энзимов,
128
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
продукты метаболизма экскретируются почками. При тяжелой печеночной и почечной недостаточности целесообразна коррекция доз трамадола и интервала между ними.
Трамадол принадлежит к слабым опиоидам. Его аналь-
гетический потенциал составляет
1
/10 потенциала морфина,
поэтому показанием к его применению являются разные
виды острой и хронической боли умеренной (средней)
интенсивности. Первый собственный опыт клинического применения трамадола относится к началу 1990-х годов и касается инкурабельных онкологических пациентов
с ХБС. Этот опыт показал эффективность разных неинвазивных и инъекционной форм трамадола при умеренном
ХБС, отсутствие у препарата опасных побочных эффектов,
свойственных морфину, в том числе психической зависимости, после чего более 20 лет широко используется как
онкологами, так и анестезиологами и хирургами в своих
подразделениях для обезболивания пациентов.
В анестезиологии трамадол применяется преимущественно для лечения послеоперационной боли в виде
внутримышечных или внутривенных инъекций, а также
внутрь. Его использование для периоперационной аналгезии отражено в клинических главах.
Антигипералгетическое действие трамадола в чистом
виде на модели гипералгезии, индуцированной электрическим раздражителем, незначительное, но при комбинации
с парацетамолом достигается супераддитивный антигипералгетический эффект [82].
Трамадол представляет интерес как средство лечения НПБ. Обзор Cochrane Collaboration, представленный
R.M. Dühmke и соавт. (2004) [53], содержит сведения о пяти
исследованиях у пациентов с НПБ: три сравнительных исследования трамадола с плацебо, одно — с кломипрамином
и одно — с морфином. Во всех исследованиях с параллельным использованием плацебо установлена достоверная
редукция НПБ в группах с трамадолом, причем в двух из
них выполнен дополнительный метаанализ с габапентином и венлафаксином в общей сложности у 161 человека,
показавший лучшие результаты при терапии трамадолом.
129
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
Возможные вредные последствия терапии НПБ трамадолом оценены в двух плацебоконтролируемых исследованиях (средние дозы трамадола 210 и 347 мг/сут).
Регистрировали побочные эффекты при отмене терапии
(состояние сна, самочувствие, психологический дистресс)
по соответствующим шкалам. Не установлено роли трамадола в развитии существенных побочных явлений.
Положительный эффект трамадола при НПБ связывают с серотонин- и адренергическим механизмами его
действия [53, 89].
Переносимость трамадола расценивают как хорошую.
В отличие от морфина и других сильных опиоидов, в эквивалентной дозе он не вызывает депрессию дыхания
и кровообращения. Согласно результатам II и IV фаз клинического исследования трамадола у более 21 тыс. пациентов, получавших однократные или множественные дозы
препарата внутривенно, внутримышечно или внутрь, выявлены такие побочные эффекты, как слабость, рвота, потоотделение, сухость во рту с общей частотой от 1 до 6%.
Клинически значимая депрессия дыхания и кровообращения при использовании эквипотенциальных морфину и меперидину доз трамадола, в отличие от этих
наркотических анальгетиков, нехарактерна [13, 90]. По
результатам этих исследований не было оснований предполагать также развитие пристрастия и зависимости от
трамадола.
Трамадол считают наиболее безопасным опиоидом для
послеоперационного обезболивания у пациентов с нарушением кардиореспираторных функций, в том числе у пожилых, тучных, курильщиков, при снижении функции печени
и почек; при этом его анальгетический потенциал позволяет контролировать умеренную, но не сильную боль.
Важнейший критерий безопасности любого опиоида — выраженность его центрального депрессивного действия на дыхание и кровообращение. В многочисленных
исследованиях не установлено значимого угнетения дыхания у послеоперационных пациентов под влиянием трамадола в диапазоне терапевтических доз от 0,5 до 2 мг на
130
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025