Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 4. Неопиоидные анальгетические средства
https://t.me/medicina_free
рующие преимущественно ЦОГ-2. Соотношение блокирующей активности НПВП ЦОГ-1 и ЦОГ-2 характеризует
потенциальную токсичность конкретного препарата: чем
ниже эта величина, тем меньше токсичность. Например,
это соотношение для мелоксикама составляет 0,33, для диклофенака — 2,2, для индометацина — 107 [9], т.е. по данному критерию разные представители НПВП могут различаться в сотни раз. Лечебная эффективность и степень
токсичности являются основными факторами при выборе
оптимального препарата, особенно при назначении его на
этапах хирургического лечения больного.
Лечебные свойства как неселективных, так и селективных НПВП связаны с ингибированием ЦОГ-2 и, следовательно, продукции PGЕ
, ответственных за развитие боли
2
и воспаления. Побочные эффекты НПВП — результат неравномерного распределения их в тканях и органах.
Неселективные НПВП, имеющие кислую рН (от 3,5
до 5,0), отличаются высокой связываемостью с белками
и сосудистым эндотелием; они преимущественно накапливаются в зонах с кислой средой (очаги воспаления, ЖКТ,
почечные канальцы) [16], поэтому наряду с полезными
свойствами (обезболивающее и противовоспалительное
действие вследствие блокады ЦОГ-2 в патологическом
очаге) им присущи побочные эффекты, связанные с блокадой ЦОГ-2 в зонах селективного накопления:
• снижение барьерной функции слизистой оболочки
ЖКТ с возможным эрозированием;
• повышенная кровоточивость вследствие ослабления агрегационной способности тромбоцитов;
• тенденция к снижению почечного кровотока и диуреза, задержке воды, натрия и калия.
При хроническом воспалении дыхательных путей
накопление НПВП в кислой среде слизистой оболочки
бронхов может способствовать бронхоспазму.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от неселективных не являются «кислотными» агентами, поэтому не
оказывают существенного гастротоксического действия,
71
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
однако, как и неселективные ингибиторы ЦОГ, могут способствовать снижению экскреции почками воды и солей,
развитию гипертензии и отеков, что особенно значимо для
пациентов пожилого возраста и страдающих артериальной
гипертензией и хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. По своим фармакокинетическим характеристикам (низкая абсорбция и элиминация) селективные
препараты менее пригодны при острой боли, чем неселективные, и находят свое применение преимущественно
в лечении ревматоидных и остеоартритов. Считают, что,
в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ, селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают не только периферическое действие, но и тормозят ЦОГ-2 на уровне ЦНС [38].
Безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 до конца не изучена. Нельзя забывать о физиологической роли
ЦОГ-2 в регуляции состояния эндотелия сосудов и периферического сосудистого тонуса посредством простациклина и тромбоксана, а также репродуктивной функции [16].
Наряду с этим НПВП, особенно селективные, оказывают
противораковое действие, так как ЦОГ-2 резко активизируется в разных опухолевых тканях, вызывая пролиферацию клеток, т.е. ингибиторы ЦОГ-2 тормозят канцерогенез. Есть сведения и о специфическом ЦОГ-независимом
полезном действии одного из селективных ингибиторов
ЦОГ-2 — целекоксиба, который тормозит активацию роста
клеток колоректального рака, ингибируя протеинкиназу В,
участвующую в клеточной прогрессии [25].
Таким образом, наряду с патогенетической значимостью НПВП как средств, тормозящих развитие острой боли,
периферической и центральной гипералгезии у оперируемых больных, нельзя не принимать во внимание присущие
им побочные эффекты, способные осложнить состояние
пациента. В этом аспекте важен правильный выбор оптимальных препаратов для периоперационного применения
с учетом их активности (анальгетической, противовоспалительной) и скорости элиминации из организма. При
острой хирургической боли целесообразно использовать
72
Глава 4. Неопиоидные анальгетические средства
https://t.me/medicina_free
высокоактивные и быстро элиминирующиеся НПВП. При
этом, в случае развития побочных явлений, риск осложнений после отмены быстро элиминирующегося НПВП будет
меньше по сравнению с медленно элиминирующимися.
К группе высокоактивных и быстро элиминирующихся препаратов относятся диклофенак, кетопрофен, лорноксикам (Ксефокам), кеторолак, период полувыведения
которых колеблется от 2 до 10 ч, тогда как для других высокоактивных НПВП, таких как пироксикам, теноксикам,
период полувыведения может достигать 7 сут [4, 16]. Среди
оптимальной группы НПВП наиболее кислая реакция у
дик лофенака (рН 4,0) и кетопрофена (например Кетонала) (рН 4,2), наименее кислая — у лорноксикама (Ксефокама) (рН 4,9).
Существенно то, что НПВП не оказывают центрального депрессивного влияния на сознание и дыхание. Все
НПВП почти полностью (до 99%) связываются с альбуминами плазмы, метаболизируются в печени, выделяются
через почки [9, 16].
На современном уровне знаний НПВП представляют собой наиболее изученный и распространенный класс
лекарственных средств противовоспалительного и анальгетического действия, применяемых в анестезиологии
и хирургии в качестве одного из важных патогенетических компонентов антиноцицептивной защиты. При этом
нельзя не принимать во внимание, что НПВП ингибируют
только один (PGЕ
) из целого комплекса факторов, ге-
2
нерирующих воспаление, боль, сенситизацию. Создание
класса НПВП стало возможным благодаря открытиям теоретических наук в изучении одного из сложных нейрохимических механизмов боли и воспаления, реализуемого
через синтез ПГ, что имеет большое значение для разных
областей медицины, в том числе анестезиологии и хирургии, позволяя осуществлять лекарственную модуляцию —
торможение этого звена ноцицепции и воспаления.
Продолжается изучение патофизиологической роли
многих других факторов боли и воспаления: TNF-α, бра-
73
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
дикинина, а также NGF — периферического медиатора
сенситизации и гипералгезии, продуцируемого при персистирующих болевых состояниях, ассоциированных с воспалением, и поиск путей лекарственного воздействия на
них. Особый интерес среди них представляет TNF-α, инициирующий каскадную продукцию проноцицептивных,
провоспалительных цитокинов — IL-1β, IL-6. Уже созданы
образцы антагонистов TNF-α — препараты etanercept и infliximab, и есть положительные клинические результаты
их применения у пациентов с хронической болью в спине
и дискогенной болью, а антагонист IL-1 anakinra используется для лечения ревматоидного артрита [42].
Для уточнения эффективности, безопасности и показаний к использованию этих новых препаратов необходимы специальные контролируемые рандомизированные
исследования. Цитокины рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени для контроля разных
видов боли.
Среди известных в клинической медицине противовоспалительных средств кроме НПВП используются также ГКС, которые представляют интерес также как средства
модуляции воспаления и ноцицепции при хирургических
вмешательствах.
4.2. Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды не имеют столь широкого периоперационного применения, как НПВП, хотя это представляется потенциально более результативным, поскольку их ингибирующее действие на процессы формирования
боли и воспаления в поврежденных тканях проявляется
в более ранней фазе, предшествующей индукции ЦОГ-2
и синтезу PGЕ
(см. рис. 4.1). ГКС тормозят продукцию
2
TNF-α и цитокинов — интерлейкинов (IL), дающих начало
экспрессии ЦОГ-2 и синтезу PGЕ
тканях, так и в ЦНС, т.е. теоретически должны оказывать
более радикальное антиноцицептивное и противовоспали-
74
как в периферических
2
Глава 4. Неопиоидные анальгетические средства
https://t.me/medicina_free
тельное действие, чем НПВП. В публикациях, посвященных патогенетическим механизмам воспаления, гипоксии,
окислительного стресса у хирургических пациентов и при
критических состояниях, ГКС фигурируют как один из
важнейших компонентов противовоспалительной терапии
и средство снижения активности фагоцитов [31].
Клинические данные о результатах использования
ГКС для профилактики и лечения послеоперационной
боли неоднозначны. Есть сообщения об анальгетическом
и опиоидсберегающем эффекте метилпреднизолона при
внутривенном введении в 1-е сут после ортопедических
операций [39]. Другие авторы в рандомизированном исследовании у 80 пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию, не выявили улучшения послеоперационной
аналгезии и достоверного снижения послеоперационной
дозы опиоида при оральном приеме на этапе премедикации
дексаметазона 8 мг или его комбинации с рофекоксибом
50 мг по сравнению с плацебо [19]. В этом исследовании
для ОА авторы использовали пропофол, десфлуран и инфузию ремифентанила. Указанные агенты после прекращения их введения в организм не оставляют последействия
в виде аналгезии и могут даже способствовать обострению
болевой чувствительности, что будет рассмотрено в последующих главах. В данном случае средства противовоспалительного действия — ГКС и селективный ингибитор
ЦОГ-2 — не являются патогномоничными в устранении
периферической и центральной сенситизации и гипералгезии, основной источник которой — глутамат, а антагонист
рецепторов глутамата (NMDA) кетамин не был применен
на этапе общей анестезии.
Приведенный анализ, во-первых, подтверждает значимость мультимодального подхода к обеспечению полноценной АЗ пациента от операционной травмы, во-вторых,
демонстрирует неэффективность так называемой предварительной (preemptive) аналгезии с помощью однократного введения перед операцией НПВП, ГКС или даже их
сочетания. Противовоспалительный агент должен пред-
75
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
упреждать и предотвращать возобновление ноцицептивной импульсации из раны, т.е. создавать основу для
предупреждающей, превентивной (preventive) аналгезии,
предполагающей продолжение послеоперационной терапии [6]. В отношении НПВП эффективность такой тактики и сокращение потребности в опиоиде обоснованы многими исследованиями, тогда как опыт использования ГКС
в целях предупреждающей аналгезии пока недостаточен
для полноценного научного анализа, но они представляют
интерес в этом аспекте в качестве альтернативного противовоспалительного средства, особенно при противопоказаниях к НПВП. При этом должны быть учтены побочные
эффекты и ограничения к использованию ГКС, равно как
и НПВП.
4.3. Ингибиторы протеолиза
и кининогенеза
Кининовые пептиды относятся наряду с ПГ к классическим
воспалительным и болевым медиаторам, участвующим
в передаче сигналов от ноцицепторов. Кинины реализуют свой эффект посредством активации трансмембранных
рецепторов брадикинина (рецепторы В
нии с ними. Рецепторы В
относят к конституциональным,
2
активируемым естественными молекулами организма животного и человека. Рецепторы В
неактивны, их экспрессия происходит при повреждении
и воспалении тканей. На основании экспериментальных
исследований считают, что рецепторам В
ведущая роль в острой фазе, а рецепторам В
ской фазе воспалительного и ноцицептивного ответа [29].
Ведутся поиски селективных антагонистов этих рецепторов и исследование в эксперименте эффектов некоторых
их образцов. Специальных препаратов такого типа для
клинического применения пока не существует, однако
антикининовыми свойствами обладают некоторые известные лекарственные агенты, в частности ингибиторы про-
и В2) при связыва-
1
в нормальных тканях
1
принадлежит
2
— в хрониче-
1
76
Глава 4. Неопиоидные анальгетические средства
https://t.me/medicina_free
теиназ типа апротинина, используемые в разных областях
хирургии преимущественно как антифибринолитические
средства при большой кровопотере [1, 2, 3, 10]. Вместе
с тем давно известны и другие полезные для хирургии
свойства ингибиторов кининогенеза, которые выходят
за рамки только гемостатического (антифибринолитического) эффекта, поскольку кинины активно участвуют
в процессах воспаления и микроциркуляции, вызывая
вазодилатацию, снижение артериального давления (АД),
повышая проницаемость капилляров, способствуя развитию отека тканей. Ингибиторы протеиназ и кининогенеза
устраняют эти патофизиологические эффекты кининов,
уменьшают отек и воспаление, улучшают микроциркуляцию и заживление послеоперационных ран, что установлено в серьезных экспериментальных исследованиях
1960–1970-х годов [22, 24]. Ингибиторы кининогенеза
оказывают также положительное действие на гемодинамику в условиях циркуляторного шока и ишемии миокарда, так как являются факторами депрессии миокарда
и участвуют в патогенезе шока [32]. Есть указания на
способность апротинина предотвращать адгезивные процессы в брюшной полости [7].
Таким образом, ингибитор кининогенеза следует рассматривать как целесообразный компонент АЗ во многих
аспектах, поскольку это антиноцицептивный, противовоспалительный, протективный препарат, применяемый кроме
того при гемодинамических расстройствах и кровопотере.
4.4. Парацетамол (ацетаминофен)
Парацетамол принадлежит к группе неопиоидных анальгетиков-антипиретиков. Химически представляет собой
производное анилина. Является одним из наиболее широко применяемых в мире анальгетиков при разных видах
боли.
Механизмы анальгетического действия парацетамола
многообразны и реализуются преимущественно на уров-
77
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
не центральных структур спинного мозга. В отличие от
НПВП, противовоспалительное и анальгетическое действие которых связано с ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2
на уровне тканей, парацетамол на эти периферические
энзимы практически не влияет. Главный механизм его
действия связан с ингибированием синтеза ПГ в центральных структурах [26]. Предполагают, что он оказывает выраженный анальгетический и антипиретический
эффекты за счет специфического ингибирования идентифицированной в спинном мозге изоформы ЦОГ — ЦОГ-3,
что в результате генетических взаимодействий приводит
к ингибированию центральной ЦОГ-2 и синтеза ПГ [15].
Торможение активности ЦОГ-2 — не единственный механизм антиноцицептивного действия парацетамола на
спинальном уровне. В эксперименте установлено, что он
модулирует серотонинергическую антиноцицептивную
систему мозга, стимулируя активность нисходящих серотонинергических путей путем непрямого взаимодействия
с рецепторами 5-HT
. Это подтверждено в исследовани-
3
ях у добровольцев [4, 35]. Индуцируемая парацетамолом
аналгезия устранялась, если предварительно применялся
антагонист 5-HT
-рецепторов.
3
В фармакологическом эксперименте получены также данные, указывающие на ингибирующее действие парацетамола на спинальную гипералгезию, индуцированную
спинальным введением NMDA (0,5 нмоль) и субстанции P
(SP 0,5 нмоль). У животных, которым предварительно
внутрибрюшинно вводили парацетамол 1,3 ммоль/кг,
указанные факторы спинальную гипералгезию не вызывали. Последующее введение животным натурального
субстрата для синтеза NO быстро устраняло антиноцицептивный эффект парацетамола, в связи с чем сделан вывод о способности парацетамола ингибировать синтез NO.
Парацетамол оказывает также модулирующее действие
на каннабиноидную систему [14]. В головном и спинном
мозге парацетамол путем деацетилирования и конъюгирования с арахидоновой кислотой преобразуется до N-ара-
78
Глава 4. Неопиоидные анальгетические средства
https://t.me/medicina_free
хидонилфеноламина, оказывающего антиноцицептивное
действие на клеточном уровне. В эксперименте на модели
НПБ установлено, что анальгетический эффект парацетамола опосредуется через каннабиноидную систему [18].
Таким образом, парацетамолу присущи механизмы, подавляющие не только боль, но и гипералгезию, что имеет
важное практическое значение.
На большинстве моделей боли установлена анальгетическая эффективность парацетамола, но менее выраженная в сравнении с НПВП. По данным обзора Cochrane,
анализ эффективности парацетамола при послеоперационной боли (в частности после удаления зуба мудрости)
указывает на лучший эффект дозы 1000 мг по сравнению
с дозой 500 мг [43].
Фармакокинетические характеристики парацетамола
указывают на высокую биодоступность, в том числе при
приеме внутрь (70–100%). Связывание с белками составляет 5–50% в зависимости от дозы. Пиковая плазменная концентрация при приеме внутрь достигается через
0,5–1,5 ч, при внутривенном введении — через 5 мин после 15-минутной инфузии; период полуэлиминации — 1,5–
2,5 ч. Преимуществом парацетамола является хорошая
переносимость и низкая токсичность даже в высоких дозах — до 1 г на 10 кг массы тела в сутки хотя возможны редкие случаи гепатотоксичности при использовании меньших доз, поэтому препарат не следует назначать пациентам
с выраженным нарушением функции печени по данным
биохимических показателей [5].
Гепатотоксическое действие рассматривают как редкое, но наиболее опасное осложнение терапии парацетамолом, которое возникает в основном при нарушении
режима дозирования и недоучете факторов риска, в число которых входят: регулярный прием значительных доз
алкоголя, голодание, алиментарное истощение, вирус иммунодефицита человека. В случае развития повреждения
печени хороший терапевтический эффект достигается при
быстром начале инфузии N-ацетилцистеина [41].
79
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
В терапевтических дозах парацетамол относительно безопасен для почек и имеет в этом отношении преимущество перед НПВП [24]. Он лишен также побочных
влияний на систему кровообращения и ЖКТ, присущих
НПВП и коксибам, и безопасен для применения в послеоперационном периоде в терапевтических дозах в течение
нескольких дней [4].
В рекомендуемых дозах парацетамол не влияет на
агрегацию тромбоцитов, а в высокой однократной дозе
30 мг/кг внутривенно у здоровых добровольцев оказывал
антиагрегационный эффект, что может быть клинически
значимым при наличии других нарушений гемостаза.
В опытах in vitro парацетамол в комбинации с большими
дозами НПВП повышал вызываемую последними ингибицию агрегации тромбоцитов, что может указывать на
увеличение риска кровотечения при такой комбинации
[33]. Парацетамол не обладает гематологической токсичностью. В редких случаях (у пациентов с дефицитом глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы — G6PD) может приводить
к гемолизу [41].
Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют, что при острой послеоперационной боли парацетамол снижает потребность в морфине
при контролируемой пациентом аналгезии (КПА) на 20%
в первые 24 ч, не влияя при этом на частоту побочных
эффектов морфина и удовлетворенность пациентом обезболиванием [37].
При сочетании парацетамола с НПВП эффективность
аналгезии значительно повышается по сравнению с вызываемой каждым компонентом в отдельности [17]. Некоторые авторы указывают на потенциальную вероятность
взаимного усиления побочных эффектов комбинации парацетамол плюс НПВП у послеоперационных пациентов
[27].
Собственный опыт по использованию парацетамола
как неопиоидного компонента периоперационной мультимодальной аналгезии будет представлен ниже.
80
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025