Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
Опиоидные фармакологические агенты могут иметь
разные взаимоотношения с опиоидными рецепторами,
и главными характеристиками опиоидов являются:
• способность активировать тот или иной подтип рецепторов;
• сила и продолжительность связывания с рецептором;
• антагонизм к определенному подтипу рецепторов.
Позднее было установлено, что эндогенные опиоидные
рецепторы неоднородны и активируются определенными
эндогенными или экзогенными лигандами, что сопровождается развитием аналгезии.
Клиническое значение имеют три подтипа опиоидных
рецепторов: μ- (мю), κ- (каппа) и δ- (дельта), а также σ- (сигма) рецепторы, взаимодействующие как с опиоидами, так
и с неопиоидными агентами (кетамин) [39], причем с δ-рецепторами связываются преимущественно эндогенные опиоиды, а μ-, κ- и σ-рецепторы участвуют в реализации эффекта экзогенных фармакологических опиоидных препаратов.
Идентифицирован также рецептор ORL-1 (Orphan
Receptor Like-1), являющийся частью антиопиоидной системы. Эти рецепторы участвуют в формировании опиоидной толерантности [67].
Специфичность рецепторов определяется тем, что каждому их подтипу соответствует только один определенный
ген, экспрессия которого приводит к активации рецептора
[89] и аналгезии, сочетающейся, как правило, с другими
(побочными) эффектами, свойственными определенному
опиоиду.
Наиболее клинически значимы агонисты μ-рецепторов, обладающие селективным агонистическим (активирующим) действием на данный подтип рецепторов, без
активирующих и антагонистических свойств в отношении других опиоидных рецепторов. Синтезированы также опиоиды, обладающие свойствами как агонистов, так
и антагонистов, а также частичные агонисты и частичные
и полные антагонисты.
91
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
κ
σ
https://t.me/medicina_free
Установлена ведущая роль μ-рецепторов в развитии
опиоидной аналгезии, толерантности и зависимости. Значение κ- и σ-рецепторов в лечении боли полностью не раскрыто.
В табл. 5.1 приведена традиционная классификация
опиоидных анальгетиков по механизму их взаимодействия с рецепторами, обобщающая данные разных исследователей, хотя до последнего времени продолжаются дискуссии о взаимоотношениях некоторых опиоидов (прежде
всего бупренорфина) с рецепторами.
Таблица 5.1
Характеристика опиоидных анальгетиков по критерию
взаимодействия с разными подтипами опиоидных ре-
цепторов (Freye E., 1987; Puigg M.M., 2005)
Препарат
Морфин Аг О О
Трамадол Аг О О
Тримеперидин Аг О О
Просидол Аг О О
Фентанил Аг О О
Бупренорфин Аг-частичный Ант О
Буторфанол Ант Аг Аг
Налбуфин Ант Аг О
Налоксон Ант Ант Ант
(мю)
μ
Рецептор
(каппа)
(сигма)
Примечание. О — отсутствие активности, Аг — агонист, Ант — антагонист.
Как следует из табл. 5.1, большая часть применяемых
в медицине опиоидов принадлежит к классу опиоидных μагонистов. μ-рецепторы являются молекулярной мишенью
для морфина и других агонистов in vivo. Они неспецифичны и опосредуют не только аналгезию, но и депрессию дыхания, физическую зависимость, иммуносупрессию, а также некоторые периферические эффекты (см. ниже). Реже
применяются смешанные агонисты-антагонисты (агонисты
92
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
κ- и антагонисты μ-рецепторов). κ-рецепторам приписывают
важную роль в перцепции висцеральной боли. К частичным
μ-агонистам с антагонистическим действием на κ-рецепторы
принято относить бупренорфин — опиоид с особыми свойствами, однако вопрос о взаимодействии бупренорфина с опиоидными рецепторами окончательно не решен. Буторфанол
и налбуфин, будучи агонистами κ-рецепторов, проявляют антагонизм по отношению к μ-рецепторам. Антагонистом всех
опиоидных анальгетиков является налоксон. Эти взаимодействия опиоидов с рецепторами имеют большое значение для их правильного клинического применения [67].
Классификация опиоидов по принадлежности к группам
контролируемых препаратов. Опиоидные анальгетики как
особый класс фармакологических агентов оценивают не
только по различным фармакологическим и клиническим
критериям (механизм действия, сила и продолжительность
анальгетического эффекта, фармакокинетика, фармакодинамика), но и по степени их наркогенного потенциала,
т.е. способности вызывать лекарственную наркотическую
зависимость. Последнее определяет принадлежность
опиоидных анальгетиков к соответствующим группам
«контролируемых» лекарственных средств, на которые
распространяются установленные правила медицинского
применения, учета, назначения, хранения, передачи, уничтожения, отчетности. Эти особые правила определяются
с учетом «Единой конвенции о наркотических средствах
1961 г.» с поправками ООН 1972–1977 гг., основных законодательных актов и постановлений Правительства РФ
в области контроля наркотических средств, психотропных
веществ и их прекурсоров, на основании ведомственных
актов (приказы Минздрава РФ) в области контроля наркотических средств и психотропных веществ [4].
В России все анальгетические и другие лекарственные средства подразделяютя на: неконтролируемые (безрецептурные, неучетные); сильнодействующие (подлежащие предметно-количественному учету) и наркотические,
контролируемые целой системой установленных правил,
93
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
исключающих их незаконное использование. Неконтролируемые препараты не подлежат учету в лечебных учреждениях. К сильнодействующим препаратам относятся некоторые опиоиды с низким наркогенным потенциалом, т.е.
с минимальным риском лекарственной зависимости, а также психотропные средства (Список III). Контролируемые
препараты включают все наркотические опиоидные анальгетики, способные вызывать пристрастие, т.е. психологическую лекарственную зависимость (Список II). В отношении всех наркотических анальгетиков устанавливается
государственная квота на объем их производства и годовое
потребление. Квота распространяется также на два опиоида группы сильнодействующих — буторфанол и налбуфин.
Распределение на указанные группы основных опиоидных
анальгетиков, зарегистрированных в России для клинического применения, представлено на рис. 5.1.
Все хирургические учреждения, лицензированные на
право участия в легальном (медицинском) обороте наркотиков и других контролируемых государством лекарств,
имеют в своем распоряжении перечень нормативных и регламентирующих документов, приказов Министерства
здравоохранения РФ, касающихся правил медицинского
использования этих препаратов, а врачи, от которых зависит качество обезболивания пациентов (в первую очередь
анестезиологи-реаниматологи), должны знать и исполнять
Наркотические*
(система контроля)
Фентанил, морфин, омнопон,
тримеперидин, просидол,
бупренорфин
* Предусмотрены государственные квоты.
Рис. 5.1. Распределение опиоидных анальгетиков на группы
по принципу контроля за их медицинским применением
94
Опиоидные анальгетики
Сильнодействующие
(предметно-количественный учет
Буторфанол*, налбуфин*, трамадол
Трамадол/парацетамол
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
данные правила. Незнание или нежелание выполнять
предписания не должно служить причиной отказа в назначении пациенту опиоидного анальгетика, необходимого
для устранения сильной, например послеоперационной,
боли [20, 23].
5.2. Фармакологические свойства
и клинические эффекты
При клиническом использовании опиоидных анальгетиков
для лечения боли необходимо иметь в виду весь комплекс
многообразных центральных и периферических эффектов,
опосредуемых опиоидными рецепторами. Каждый подтип
рецепторов неспецифичен и, как уже указывалось, участвует в регуляции многих процессов наряду с ноцицепцией,
поэтому фармакологическая активация рецепторов с помощью экзогенного опиоида в анальгетической дозе может
сопровождаться не только аналгезией, но и другими, в том
числе нежелательными, побочными эффектами. Выделяют
две популяции μ-рецепторов: μ
за развитие аналгезии, а μ
2
хания. Селективные опиоидные агонисты, взаимодействующие только с μ
-рецепторами, пока не созданы. Большое
1
клиническое значение имеет учет всех возможных ожидаемых побочных эффектов опиоида, влияющий на выбор
конкретного препарата, его дозы, способа применения, сочетания с другими фармакологическими агентами.
В табл. 5.2 и 5.3 приводятся центральные и периферические эффекты агонистов μ-рецепторов на примере их
классического представителя морфина. Действие опиоидных агонистов на центральные и периферические структуры нервной системы может быть активирующим или
ингибирующим.
Единственный частичный агонист μ-рецепторов бупренорфин отличается от полных μ-агонистов тем, что
при достижении определенной дозы его анальгетический
и дыхательно-депрессивный эффекты перестают нарас-
-рецепторы ответственны
1
-рецепторы — за депрессию ды-
95
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
тать (так называемый эффект потолка — ceiling-effect),
и его побочные свойства менее выражены, чем у полных
агонистов [45].
Таблица 5.2
Действие морфина на центральную нервную систему
(Jurna I., 1992; Forth W. et al., 1993)
Центральные эффекты
ингибирующие активирующие
На таламо-кортикальные проекционные зоны коры головного мозга:
– аналгезия
На ствол головного мозга:
– седация; наркоз
На автономные центры продолговатого мозга:
– депрессия дыхания;
– угнетение кашля
На симпатические центры:
– угнетение рефлекторных отве-
тов на стимуляцию
На спинной мозг:
– аналгезия;
– торможение оборонительных
рефлексов
Толерантность и зависимость — следствие центральных ингибирующих
влияний опиоида
На продолговатый мозг:
– аналгезия;
– угнетение оборонительных реак-
ций;
– активация нисходящего тормо-
жения болевой импульсации.
На рвотные центры:
– тошнота, рвота.
На окуломоторные ядра:
– миоз
Действие морфина на периферичесие органы
(Jurna I., 1992; Forth W. et al., 1993)
Повышение тонуса гладкой мускулатуры
Желудок Пилороконстрикция: замедление опрожнения
желудка
Тонкий кишечник Сегментарная констрикция: запор
Матка Сокращение
Мочевой пузырь Сокращение мышц стенки и сфинктера: задерж-
ка мочи
Желчный пузырь Сокращение мышц стенки пузыря и сфинктера
Одди: замедление пассажа желчи
Снижение мышечного тонуса
Кровеносные сосуды Тенденция к ортостатическому коллапсу
96
Таблица 5.3
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
Опиоиды класса агонистов-антагонистов отличаются
по своим свойствам от агонистов, поскольку основной механизм их действия связан с активацией не μ-, а κ-рецеп-
торов, опосредующих другой спектр эффектов. Основные
из них: аналгезия, седация; менее выраженные депрессия
дыхания, тошнота. Возможны дисфорические проявления,
дезориентация.
Антагонист налоксон «на игле» устраняет действие всех
опиоидов, кроме бупренорфина, отличающегося мощной
и длительной связью с рецепторами, поэтому при необходимости нейтрализации его действия требуется повторное
введение значительных доз налоксона, кроме того, сохраняется возможность возврата эффектов бупренорфина.
Ниже приводится характеристика основных опиоидных анальгетиков, используемых для обеспечения интраоперационной АЗ и для послеоперационного обезболивания.
Для интраоперационной АЗ и послеоперационного
обезболивания используются преимущественно опиоиды
класса агонистов μ-рецепторов, который включает в себя
препараты разных химических групп, отличающиеся между
собой по фармакокинетическим характеристикам, определяющим различия препаратов по времени начала, силе
и продолжительности анальгетического действия. Именно эти свойства являются основными при выборе опиоида
в каждой клинической ситуации.
Мощность анальгетического действия следует отнести
к главному критерию при выборе опиоида. При характеристике опиоидов по силе анальгетического действия используются разные градации: «слабые и сильные», «слабые средней силы, сильные». Некоторые авторы выделяют
также «очень слабые», «очень сильные». Наиболее целесообразной представляется градация «слабые, средней силы,
сильные», что соответствует типичным степеням интенсивности боли в клинической практике. При правильно выбранном опиоиде у бодрствующего пациента достигается
оптимальный результат: боль устраняется или снижается
97
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
до незначительной при отсутствии опасных центральных
депрессивных побочных эффектов. Введение пациенту
сильного опиоида при умеренной или слабой боли опасно
развитием глубокой депрессии ЦНС (угнетение дыхания,
сознания, кровообращения) после полного устранения
боли, перестающей выполнять активирующую роль; при
этом на первый план выступают побочные медикаментозные влияния опиоида. Использование слабого опиоида при
сильной боли не имеет смысла, так как не дает нужного
результата: боль остается и может дополняться побочными эффектами опиоида (чаще всего — тошнота, рвота). Таким образом, опиоид должен избираться в соответствии со
строгим учетом интенсивности имеющейся или ожидаемой
боли. Когда речь идет об ожидаемой хирургической боли,
то перед началом и во время операции применяются только
сильные опиоиды, если операция не носит локального характера и не может быть выполнена при помощи местной
или регионарной анестезии.
Следует разграничивать понятия «сила анальгетического действия» и «анальгетический потенциал». Анальгетический потенциал каждого опиоида принято соотносить
с потенциалом эталонного классического опиоида — морфина, принимаемым за единицу. Анальгетический потенциал фактически означает активность опиоида, а именно — какая его доза необходима для достижения уровня
аналгезии, примерно соответствующего вызываемому
обычной терапевтической дозой морфина гидрохлорида (10 мг). Так, бупренорфин, имеющий потенциал «30»,
в дозе 0,3 мг вызывает аналгезию, аналогичную морфину
10 мг, т.е. анальгетический потенциал опиоида отражает отношение величины анальгетической дозы морфина
к анальгетической дозе данного опиоида. При этом некоторые опиоиды, потенциал которых в десятки раз превышает потенциал морфина, т.е. их обычная анальгетическая
доза в десятки раз ниже упомянутой традиционной дозы
морфина, уступают морфину по эффективности при сильной боли даже при достижении максимально допустимых
98
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
доз. Таковы бупренорфин и буторфанол, потенциал которых по отношению к морфину выше в 30 и 3 раза соответственно.
Однако это связано с «эффектом потолка» анальгетической дозы бупренорфина и буторфанола, принадлежащих к другим классам опиоидов, чем μ-агонист морфин.
Напротив, фентанил и его производные по мощности
действия и потенциалу значительно превосходят морфин.
Все опиоиды слабой и средней силы действия с потенциалом ниже единицы значительно уступают морфину и неспособны обеспечить уровень аналгезии, создаваемый терапевтической дозой морфина, даже при превышении их
терапевтических доз.
Распределение опиоидных анальгетиков по силе
действия и анальгетическому потенциалу представлено
в табл. 5.4 (адаптированный вариант по данным разных
авторов).
Таблица 5.4
Распределение опиоидов по силе анальгетического действия и анальгетическому потенциалу (Freye E.,1987;
Осипова Н.А. и соавт., 1998)
Опиоид Сила действия Анальгетический потенциал
Морфин Сильный 1
Фентанил Сильный 100
Ремифентанил Сильный 100
Бупренорфин Сильный 30
Омнопон Сильный 0,7
Тримеперидин Средней силы 0,3
Просидол Средней силы 0,3
Налбуфин Средней силы 0,5
Буторфанол Средней силы 3
Трамадол Слабый 0,1
Учитывая изложенное, при назначении опиоида очень
важна правильная оценка интенсивности боли, чтобы из-
99
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
бежать, с одной стороны, отсутствия обезболивающего эффекта (при введении слишком слабого опиоида), а с другой — осложнений, связанных с преобладанием побочных
эффектов над аналгезией при введении слишком сильного
опиоида (депрессия дыхания, сознания и др.), осложняющих состояние пациента.
Существенное значение имеют такие характеристики
опиоида, как время развития аналгезии и ее продолжительность. Быстро и кратковременно действующие препараты
предназначены преимущественно для острых и непродолжительных болевых ситуаций, таких как оперативное вмешательство. Они создают хорошо управляемую аналгезию
при повторных болюсных внутривенных инъекциях или
непрерывной инфузии, по прекращении которых аналгезия быстро прекращается (в течение 3–15 мин). Медленно и длительно действующие опиоиды используются
при необходимости поддержания аналгезии в течение нескольких дней, недель, например при послеоперационном
обез боливании. При парентеральном (подкожном, внутримышечном) введении действие разовой анальгетической дозы большинства опиоидов (морфин, тримеперидин, омнопон, трамадол, налбуфин, просидол) составляет
в среднем 4 ч. Бупренорфин и буторфанол действуют до
8 ч.
Характеристики клинического эффекта опиоидных
анальгетиков определяются их фармакокинетическими
особенностями и физико-химическими свойствами.
Существуют и определенные общие положения, из
которых следует исходить. Большая часть опиоидов метаболизируется в печени путем глюкуронизации и/или
деметилирования. Клиренс большинства опиоидов высокий, и для их нормального метаболизма большое значение
имеет адекватное состояние печеночного кровотока [57,
67]. При заболеваниях печени действие опиоидов может
пролонгироваться, что требует снижения их доз. Продолжительность действия опиоидов зависит от таких важных
фармакокинетических параметров, как степень связыва-
100
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025