Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
ГЛАВА 7
https://t.me/medicina_free
СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ
ЦЕНТРАЛЬНУЮ СЕНСИТИЗАЦИЮ
И ГИПЕРАЛГЕЗИЮ
7.1. Антагонисты NMDA-рецепторов
Основным представителем фармакологических агентов
этой группы является кетамин.
Кетамин ведет свою историю с начала 1960-х годов,
когда был синтезирован и впервые применен в клинике
в качестве общего анестетика. Кетамин — производное
фенциклидина, близкое по химической структуре к галлюциногенам типа лизергиновой кислоты (ЛСД/LSD).
Он представляет собой рацемическую смесь двух оптических изомеров. Изомер S(+), в отличие от изомера R(-),
имеет большее сродство к NMDA-рецепторам, боxльшую
анальгетическую потенцию и меньшие психомиметические эффекты [12]. В России зарегистрирован и используется рацемический кетамин. Препарат обладает большой
терапевтической широтой, что было установлено в хронических опытах на животных и при использовании больших его доз (до 50 мг/кг) у людей. Доза кетамина, вызывающая апноэ, в 8 раз, а остановку сердца — в 12 раз выше
анестетической, поэтому его рекомендуют как наиболее
безопасное средство обезболивания при оказании первой
помощи в неотложной медицине, в том числе при транс-
181
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
портировке травмированных, так как кетамин сохраняет
симпатические рефлексы, стабилизирует АД при большой
потере крови, не угнетает дыхание, что не потеряло актуальности и на современном этапе [19].
После введения в организм действие кетамина проявляется быстро: через 1,5–2 мин после внутривенного и через 3–5 мин после внутримышечного введения. Клиническая и электроэнцефалографическая картина кетаминовой
анестезии при использовании анестетической дозы 2 мг/кг
внутривенно подробно описана нами ранее [9]. Присущие
кетамину нежелательные симптомы психомоторной и вегетативной гиперактивности, в том числе в постнаркозном
периоде, побудили в дальнейшем к оптимизации методики клинического использования кетамина.
Кетамин метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления с образованием четырех метаболитов, два из которых обладают каталептогенными свойствами. Основная часть продуктов распада выделяется с мочой
в течение 2 ч, а незначительное количество сохраняется
в организме в течение нескольких дней. Дозу кетамина не
требуется снижать при умеренной дисфункции печени
и почек.
Более 40 лет со времени первого клинического применения в 1965 г. кетамин использовался в анестезиологии,
благодаря его выраженным анальгетическим свойствам
и большой терапевтической широте, несмотря на наличие
у него широкого спектра нежелательных побочных эффектов в анестетических дозах: повышение мышечного тонуса
с каталептоидными или судорожными проявлениями, активация сердечно-сосудистой деятельности (гипертензия,
тахикардия, тахиаритмия), гиперсаливация, психотические реакции при выходе из анестезии (делирий, галлюцинации красочного или устрашающего характера).
Кетамин ранее использовался как общий анестетик
в дозах 2 мг/кг и более внутривенно и до 8 мг/кг внутримышечно. В 1960–1970-х годах проводились интенсивные
нейрофизиологические экспериментальные и клиниче-
182
Глава 7. Средства, подавляющие центральную сенситизацию
https://t.me/medicina_free
ские исследования, направленные на выяснение механизма его центрального действия, предлагались различные
концепции. Концепция так называемой диссоциативной
анестезии (угнетение таламо-кортикальных структур,
приводящее к развитию анестезии, при одновременном
возбуждении лимбической системы, ответственной за
многочисленные побочные эффекты кетамина), предложенная G. Corssen, Е.F. Domio (1966), уступила место концепции единого активирующего действия анестетических
доз кетамина на ЦНС, приводящего к развитию судорожной электрической активности в лимбических структурах, таламусе, коре мозга и к вторичной дезорганизации
реакции на все внешние раздражители, включая болевые
[11]. Наряду с этими теоретическими электрофизиологическими исследованиями продолжалось клиническое применение этого специфического внутривенного анестетика.
Препарат нашел довольно широкое применение в ожоговой, гериатрической, детской, стоматологической и других
областях хирургии, а его нежелательные свойства, связанные с активирующим действием на лимбические структуры головного мозга, научились нивелировать с помощью
бензодиазепиновых транквилизаторов, препаратов НЛА,
разных внутривенных и ингаляционных анестетиков, что
и мы первоначально использовали в своей практике [9].
В начале 1980-х годов нами были получены данные,
указывающие на более привлекательные свойства кетамина при использовании его в малых дозах, в несколько раз
ниже общеанестетических. Как было изложено в п. 5.3.1
«Фентанил» (см. главу 5), кетамин в субанестетической
дозе значительно повышал анальгетический эффект фентанила и не вызывал при этом никаких побочных эффектов. В дальнейшем совместном исследовании в рамках
диссертационной работы Т.В. Долгополовой [5] были
уточнены анальгетические свойства субанестетической
дозы кетамина 0,5 мг/кг в чистом виде и при сочетании
с фентанилом. Методом сенсометрии установлено, что
внутривенное введение кетамина 0,5 мг/кг у пациентов
183
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
перед началом общей анестезии приводило к повышению
ПБ в ответ на электрокожный раздражитель в среднем до
351% с высокой степенью достоверности по сравнению
с фоном (p < 0,001). При этом у 14,3% исследованных
с наименее выраженным анальгетическим эффектом указанной дозы кетамина (прирост ПБ в среднем 101,8%) последующая минимальная доза фентанила (0,0025 мг/кг)
повышала ПБ до 425%. Таким образом, в отношении кетамина, как и фентанила, выявлена значительная вариабельность анальгетического эффекта стандартной дозы
у разных людей, но главное, что оба препарата в исследованных дозах существенно улучшают анальгетическое
действие друг друга. Это является важным аргументом
в пользу применения кетамина в малых дозах для повышения надежности общей анестезии на основе фентанила
и легло в основу разработки поликомпонентной общей
анестезии [9].
В последние годы отмечается всплеск интереса к кетамину в связи с новыми теоретическими изысканиями
в области его нейрофармакологии, дающими основание
для новых подходов к клиническому применению этого
своеобразного препарата в разных областях медицины.
Кетамин связывается прямо или опосредованно с многими рецепторами в периферической и центральной нервной системе (никотиновые, мускариновые, опиоидные,
ГАМК), регулирует функции каналов калия и натрия,
ингибирует обратный захват серотонина и дофамина [19],
но применительно к болевым ситуациям главное его свойство — блокирующее действие на NMDA-рецепторные
каналы, активируемые возбуждающим нейротрансмиттером глутаматом. Глутаматергическая активация нейронов и усиление синаптической трансмиссии заднего рога
спинного мозга лежит в основе формирования центральной сенситизации и гипералгезии в условиях болевой
импульсации от периферических рецепторов в травмированных тканях, а также опосредует развитие опиоидной
толерантности.
184
Глава 7. Средства, подавляющие центральную сенситизацию
https://t.me/medicina_free
Следует разграничивать понятия «боль» и «гипералгезия» (в том числе опиоидиндуцированная). В то время
как разные анальгетические средства предназначены для
устранения боли путем торможения ноцицепции на том
или ином ее уровне (периферическом, сегментарном, надсегментарном, корковом), для предотвращения и устранения сенситизации и гипералгезии необходимы специальные средства, действие которых направлено на другие
нейротрансмиттерные механизмы.
Кетамин в настоящее время считают основным средством предотвращения центральной сенситизации, гипералгезии и опиоидной толерантности, благодаря его экспериментально доказанному антагонизму в отношении
NMDA-рецепторов, что подтверждают клинические наблюдения по успешному использованию кетамина для
оптимизации опиоидной аналгезии при разных видах
боли, в том числе послеоперационной [20, 26, 27].
Исследования, выполненные у добровольцев [20],
показали, что кетамин в минидозах (0,05–0,2 мг/кг/ч)
предотвращает индуцированную ремифентанилом гипералгезию, развивающуюся в контрольной группе при использовании одного ремифентанила без кетамина. Кетамин при этом не предотвращал развитие острого синдрома
отмены опиоида, что достигалось при дополнительном использовании α
-адреноагониста клонидина.
2
Установлена способность кетамина уменьшать толерантность к опиоидной аналгезии также при длительной
терапии, что послужило основанием для внесения кетамина ВОЗ в эссенциональный перечень фармакологических
средств для лечения рефрактерной хронической боли.
Положительный опыт периоперационного использования кетамина в разных областях хирургии продолжает накапливаться. Исследуются разные методические
варианты его интра- и послеоперационного применения,
предпочтение отдают внутривенной инфузии малых доз —
0,1–0,2 мг/кг — в дополнение к опиоиду, что, по данным
разных авторов, позволяет снизить интенсивность боли
185
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
в течение 48 ч после операции на 1–10 баллов по ВАШ,
а потребность в опиоиде — в среднем на 30% [19].
В свете влияния кетамина на опиоидную толерантность
представляют интерес результаты сравнительного исследования по использованию кетамина в сочетании с КПА
морфином для лечения сильной послеоперационной боли
у двух групп пациентов: получавших и не получавших
сильные опиоиды перед операцией [23]. В исследование
включали только пациентов с сильной послеоперационной болью (> 6–10 пунктов по ВАШ), не устраняемой при
использовании КПА морфином в сочетании с терапией
НПВП и парацетамолом в первые 24 ч после операции.
Установлено, что дополнительное подключение кетамина
к морфину в соотношении 2,5:1 при КПА улучшило качество аналгезии в обеих группах, с аналогичным уменьшением потребности в морфине. Это подтверждает данные
других исследований об эффективности кетамина у больных, толерантных к опиоидам.
Побочные эффекты при системном введении малых
доз кетамина отсутствуют или незначительны. Седация не
выражена. Согласно приводимым данным метаанализа, не
более чем у 10% пациентов могут возникать центральные
побочные эффекты в виде зрительных искажений, ощущений «вне своего тела», ночных снов с нарушенным восприятием, которые прекращаются при снижении дозы кетамина
или введении бензодиазепинового транквилизатора [19].
Возможность развития толерантности и зависимости
от кетамина исследована недостаточно. В ряде стран на
кетамин как средство с возможным абузусным потенциалом распространяются определенные ограничения. В России кетамин числится в Списке II наркотических средств
и психотропных веществ. Выпускается в растворе для
в/в и в/м введения 50 мг/мл: ампулы 2 и 5 мл, флаконы
10 мл.
Результаты использования кетамина в составе методов интраоперационной анестезии и послеоперационной
аналгезии излагаются в клинических главах книги.
186
Глава 7. Средства, подавляющие центральную сенситизацию
https://t.me/medicina_free
7.2. Агонисты адренергических
α
-рецепторов
2
Фармакологические агенты этой группы представляют
интерес для анестезиологии прежде всего в связи с рассмотренными выше особенностями антиноцицептивного
действия опиоидных анальгетиков и их определенными
недостатками. Среди них — недостаточное торможение
опиоидами ноцицептивных гемодинамических реакций,
толерантность, зависимость, опиоидиндуцируемая гипералгезия.
Известно, что достижение гемодинамической стабильности во время и после анестезии и операции представляет одну из наиболее актуальных и сложных проблем.
Реакции кровообращения, связанные с болью, регулируются не через опиатную эндогенную систему, а через
адренергическую систему, контролирующую состояние
кровообращения в нормальных и патологических ситуациях [28]. Адренергическим механизмам принадлежит
также важная роль в адаптации организма к стрессу, поддержании нормального физического и психологического
тонуса.
Не вторгаясь в историю изучения эндогенных механизмов адренергической регуляции физиологических процессов, на современном этапе следует различать два основных
типа адренорецепторов в зависимости от их чувствительности к фармакологическим агонистам: α
Адренергические α
сору мезатону, α
-рецепторы чувствительны к вазопрес-
1
-рецепторы активируются антигипертен-
2
зивными средствами типа клонидина [7, 15, 18].
Катехоламины (адреналин, норадреналин) не обладают селективным действием на рецепторы. Эндогенный
норадреналин активирует преимущественно «синаптические» α
мины взаимодействуют с α
-рецепторы, а циркулирующие в крови катехола-
1
-адренорецепторами — как си-
2
наптическими, так и расположенными в органах и тканях,
в том числе в тромбоцитах, почках, поджелудочной желе-
- и α2-рецепторы.
1
187
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
зе, т.е. оба типа адренорецепторов участвуют в регуляции
разных функций организма.
Главное значение в регуляции боли и связанных с ней
реакций организма принадлежит α
-адренорецепторам, по-
2
этому их следует рассматривать как одну из мишеней для
фармакологического контроля боли. Адренореактивная
система α
-рецепторов представлена в центральных струк-
2
турах головного (преимущественно в стволе) и спинного
мозга, фармакологическая активация этих зон приводит
в нисходящем порядке к высвобождению катехоламинов
в спинном мозге и снижению его болевой реактивности.
Это было установлено в результате исследований зарубежных и российских ученых в 1980–1990-х годах и послужило основанием для разработки методов спинального
использования α
-адреноагонистов для лечения тяжелых
2
ХБС преимущественно онкологического генеза, в том числе резистентных к морфину [25].
Признана важная роль центральных адренергических
структур в регуляции боли путем нисходящего торможения ноцицептивных нейронов спинного мозга, а также их
взаимосвязь с другими антиноцицептивными системами
организма, прежде всего опиоидергической [7, 24, 27].
Российским клиническим фармакологам [7] принадлежит заслуга детального экспериментального исследования адренопозитивных средств и участия в их внедрении
в клинику для оптимизации разных методов анестезии
и аналгезии, в том числе в сотрудничестве с нашим коллективом.
К типичным представителям агонистов α
-адреноре-
2
цепторов принадлежит препарат клонидин (клофелин), известный в медицине как антигипертензивное средство. Его
способность устранять гипердинамическую реакцию кровообращения при системном введении начали использовать
и в анестезиологии [18]. Наряду с оптимизацией гемодинамики клонидин, по данным этих исследований, способствовал уменьшению потребности в опиоидном анальгетике, т.е.
повышал эффективность опиоидной аналгезии.
188
Глава 7. Средства, подавляющие центральную сенситизацию
https://t.me/medicina_free
Клонидин (дихлорфениламина имидазолина гидрохлорид) имеет в химической структуре элементы сходства как с адреномиметическими, так и с адреноблокирующими средствами. Может оказывать кратковременный
прессорный эффект за счет стимуляции периферических
α
-рецепторов, но главные его эффекты реализуются при
1
проникновении через гематоэнцефалический барьер за
счет стимуляции центральных α
-адренорецепторов, при-
2
водящей к снижению высвобождения норадреналина из
нервных окончаний и уменьшению симпатической импульсации из ЦНС [8]. Результатом этого центрального
симпатолитического действия клонидина являются разные его эффекты, используемые в клинике.
Действие клонидина на сосудистый тонус двухфазное:
кратковременный прессорный с последующим устойчивым (6–8 ч) гипотензивным. Понижает также внутриглазное давление [8].
Считают, что в малых дозах клонидин проявляет гипотензивное действие и уменьшает ЧСС за счет снижения
центрального симпатического тонуса, а в больших дозах
может способствовать вазоконстрикции и повышению АД
ввиду периферического адренергического эффекта [15].
Клонидин вызывает выраженное психотропное (седативное) действие, которое усиливается при сочетании
с транквилизаторами, нейролептиками, опиатами и алкоголем. Для клонидина установлен также антихолинергический эффект (уменьшение выделения ацетилхолина, торможение М-холинорецепторов и ацетилхолинэстеразы),
что клинически проявляется сухостью во рту [7].
Важное для клиники свойство клонидина — его терапевтическое действие при синдроме отмены опиатов,
подтвержденное как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [7]. Клонидин уменьшает гипертензию и другие соматические и психологические проявления абстиненции за счет его корригирующего действия на
повышенный оборот норадреналина при отмене опиатов;
189
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
он устраняет гипералгезию, вызванную введением налоксона животным, зависимым от морфина.
Исследования российских ученых показали отсутствие у клонидина наркогенного потенциала и неопиатную природу его анальгетического действия, реализуемого
через центральные адренергические механизмы [7]. На
разных моделях экспериментальных животных установлена аналогичная выраженность аналгезии при системном
введении морфина 1–5 мг/кг и клонидина 0,1–0,5 мг/кг.
При этом гемодинамические сдвиги при боли на фоне
морфина не изменяются или увеличиваются, а на фоне
клонидина уменьшаются. Толерантность к болеутоляющему действию морфина у животных развивается раньше
(3–5-е сут), чем у клонидина (13–15-е сут), причем анальгетический эффект клонидина сохраняется и при толерантности к морфину. Эти важные экспериментальные данные
легли в основу предложенной фармакологами концепции
об адренергической регуляции болевой чувствительности и кровообращения при боли, которая наметила новые
направления клинического применения адренергических
средств, в том числе в анестезиологии и в лечении болевых синдромов.
Эта концепция была реализована в клинике при сотрудничестве фармакологов с нашим коллективом. Клонидин в терапевтических дозах (системное введение) был
включен нами в схему общей анестезии и послеоперационного обезболивания при абдоминальных и торакальных онкологических операциях; результаты сравнивали
с контрольной группой без клонидина. Строго соблюдали
противопоказания к назначению клонидина (исходная гипотензия, гиповолемия, брадикардия); в составе премедикации наряду с диазепамом обязательно использовали атропин в обычной дозе. Клонидин включали в схему
анестезии только у нормо- и гипертоников, причем у последних проводили и преднаркозную подготовку клонидином.
190
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025