Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 6. Общие анестетики
https://t.me/medicina_free
мозга и выключение сознания в сочетании с активацией
лимбических структур мозга и нежелательными сопутствующими явлениями в виде гипердинамической реакции кровообращения, психомоторного возбуждения, делирия), не может быть признана рациональной, поскольку
коррекция этих побочных эффектов кетамина с помощью
других фармакологических средств не всегда эффективна,
и кетамин традиционно считают самым неблагополучным
общим анестетиком в плане постнаркозных когнитивных
дисфункций. На современном этапе кетамин получает
новую жизнь в анестезиологии и в лечении боли в связи
с обнаруженными особыми свойствами, которые он проявляет в дозах, отличных от общеанестетических, а именно — от 4 до 40 раз ниже (вместо 2 мг/кг — 0,05–0,5 мг/кг
в зависимости от показаний). В этих минидозах побочные
эффекты кетамина, в том числе психические расстройства,
не развиваются, а используются его специальные свойства: способность оптимизировать опиоидную аналгезию,
снижать дозу опиоида, устранять и предотвращать центральную сенситизацию и гипералгезию, связанные с толерантностью к опиоидным анальгетикам при лечении
острой и хронической боли. Теоретическое обоснование
этих важных свойств кетамина в специальных дозах, механизм действия которых связан с блокадой NMDA-рецепторов, представлено в главе 7, а клиническая значимость
кетамина в микродозах как компонента анестезиологической защиты отражена в клинических главах книги по
данным собственного опыта использования этой тактики
при системной анестезии/аналгезии в разных областях
онкохирургии.
Для определения генотоксичности общих анестетиков, как и любых эндо- и экзогенных агентов, используют
оценку в динамике возможных повреждений клеточной
дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Согласно некоторым исследованиям в эксперименте и клинике, ингаляционные анестетики (галотан, изофлуран, севофлуран) в той или иной степени обладают
171
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
генотоксическими и мутагенными свойствами, чаще преходящими [6]. Отечественными исследователями ранее
были получены данные in vitro и in vivo у анестезиологов,
работающих с фторотаном, о его мутагенном влиянии на
хромосомный аппарат (аберрация хромосом) [1].
Биохимические и биофизические характеристики ингаляционных и внутривенных анестетиков различаются, что
определяется прежде всего величиной их молекул. Ингаляционные анестетики (галотан, изофлуран, сево флуран,
десфлуран) отличаются малым размером молекул, и их
концентрация в ткани мозга выше, чем внутривенных анестетиков (барбитураты, пропофол), молекулы которых
крупнее. Есть сведения, что ингаляционные анестетики
в мозге взаимодействуют с амилоидным β-пептидом (Аβ),
активизируя процесс олигомеризации, сопровождающейся синаптотоксичностью. Процесс Аβ-олигомеризации
с образованием токсичных олигомеров считают основным
молекулярным механизмом нейрокогнитивной дисфункции, в частности болезни Альцгеймера [27]. Результатом
серии исследований этих авторов является гипотеза о возможной роли ингаляционных анестетиков в развитии нейродегенеративных процессов и ускорении начала болезни
Альцгеймера. В свете этих данных основными факторами,
провоцирующими послеоперационную когнитивную дисфункцию, считают пожилой возраст, длительные или повторные хирургические вмешательства, травму головы,
уже имеющиеся дегенеративные изменения ЦНС.
Для барбитуратов способность провоцировать олигомеризацию не установлена. Пропофол в обычных дозах
также ею не обладает, но может вызывать ее проявления
в высоких дозах, превышающих допустимые.
Важное преимущество пропофола — отсутствие генотоксичности, установленное в специальном исследовании
динамики ДНК лимфоцитов и состояния перекисного
окисления липидов у молодых пациентов без вредных привычек и какой-либо лекарственной терапии, перенесших
малые плановые офтальмологические и ЛОР-операции
172
Глава 6. Общие анестетики
https://t.me/medicina_free
в условиях анестезии пропофолом по целевой концентрации в сочетании с фентанилом и рокуронием. Не выявлено
изменений ДНК лимфоцитов и признаков окислительного
стресса (уровень малонового диальдегида в крови не повышался) как во время, так и через 90 мин после анестезии
и операции [12]. Необходимы дальнейшие исследования
по уточнению генотоксических свойств пропофола, в том
числе у пациентов худшего физического статуса и при более травматичных и длительных операциях.
Об анальгетических свойствах, т.е. снижении перцеп-
ции боли, при ОА, сопровождающейся потерей сознания,
амнезией и иммобилизацией, судить, по мнению некоторых исследователей, сложно, поскольку отсутствие поведенческих реакций на боль может быть связано как с выключением сознательного ощущения боли, так и с прямым
торможением активности мотонейронов спинного мозга
без одновременного торможения болевой трансмиссии [14,
29]. Считают, что присущие общим анестетикам основные
эффекты опосредуются при участии разных невральных,
молекулярных субстратов и медиаторов в зависимости от
класса анестетиков и даже внутри представителей одного
класса.
Для закиси азота установлен выраженный анальге-
тический/антиноцицептивный эффект при относительно
слабом анестетическом/гипнотическом действии, что находит применение в клинике, например, при небольших
оперативных вмешательствах и проведении общей анестезии в сочетании с другими агентами, доза которых при
этом уменьшается. Механизмы анальгетического действия
закиси азота полностью не выяснены, но считают, что они
реализуются при участии опиоидных и спинальных адренергических рецепторов [28].
Закись азота пока остается одним из наиболее широко
применяемых общих анестетиков. По данным электронного опроса 123 респондентов преимущественно из стран
Европы, 64,3% из них применяют этот газовый анестетик
в своей повседневной практике, в том числе 29% — во всех
173
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
без исключения случаях ОА. Использование закиси азота достигает 95% в практике британских анестезиологов.
В последние годы в Европе наметилась тенденция к ограничению применения закиси азота в связи с данными о ее
ингибирующем влиянии на синтез метионина, необходимого для синтеза ДНК, РНК, миелина, катехоламинов.
С дисфункцией биосинтеза этих важных субстанций
связывают возможное тератогенное, нейродегенеративное, гематотоксическое и иммунодепрессивное действие
закиси азота [16, 22]. Указанные исследования продолжаются.
В противоположность анальгетическим свойствам
закиси азота получены данные о гипералгетическом действии современных ингаляционных анестетиков. В то время как при длительной ингаляции в больших дозах они
приводят к снижению нейротрансмиссии и ответов на
боль в условиях болевой стимуляции, в субанестетических концентрациях они способствуют повышению болевой чувствительности и болевых реакций. Повышение под
их влиянием чувствительности ноцицепторов и развитие
периферической гипералгезии связывают с их активирующим действием на PKС и изменением нейронального
ответа на болевые стимулы [31]. На примере севофлурана
в эксперименте было подтверждено, что возбуждающая
нейрональная активность заднего рога спинного мозга
не снижается при концентрациях анестетика 0,5 и 1,5%,
но достоверно снижается при концентрации 2,5%. Дополнительно установлено одновременное достоверное
снижение ингибирующей (тормозной) нейрональной активности при действии всех указанных концентраций севофлурана [30]. В связи с приведенными сведениями есть
основания считать, что ингаляционные анестетики могут
способствовать повышению интенсивности послеоперационной боли, особенно при сочетании их с фентанилом
и его аналогами, учитывая доказанный в отношении последних факт постнаркозной опиоидной толерантности
и гипералгезии.
174
Глава 6. Общие анестетики
https://t.me/medicina_free
Современный внутривенный анестетик пропофол, согласно общепринятому мнению, не обладает прямым антиноцицептивным действием и не проявляет гипералгетических свойств. В то же время в эксперименте получены
данные о достоверном тормозящем действии пропофола на
уровне ноцицептивных нейронов ядер таламуса, активируемых при остром коронарном синдроме (коронарной окклюзии). Анальгетическое действие пропофола развивалось
непосредственно после внутривенной инъекции, достигало
максимума через 5–7 мин, было дозозависимым и обратимым. Сделано заключение об антиноцицептивном действии
пропофола при висцеральной кардиальной боли [36].
В сравнительном исследовании у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию, установлена более высокая интенсивность послеоперационной боли и боxльшая
потребность в морфине после анестезии изофлураном, чем
пропофолом [23]. В другом исследовании у пациентов, перенесших амбулаторные операции, боль также была менее
выражена после анестезии пропофолом, чем севофлураном, при аналогичной потребности в морфине [33].
Анальгетические свойства пропофола обсуждаются
и уточняются [21]. По результатам экспериментальных
исследований у добровольцев установлено, что пропофол в субгипнотических дозах повышает ПБ при стимуляции лазером и снижает амплитуду болевых вызванных
потенциалов, хотя этот эффект непродолжителен (5 мин
после инъекции) [7]. В другом исследовании у здоровых
добровольцев получено снижение под влиянием инфузии пропофола по целевой концентрации 2 мкг/мл боли,
гипералгезии и аллодинии, вызванных предварительной
внутрикожной электрической стимуляцией в сравнении
с контролем, однако после прекращения инфузии пропофола его анальгетический и антигипералгетический
эффект прекращался, и отличий между основной и контрольной группами уже не было [10].
Особый интерес представляет рандомизированное
двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное
175
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
исследование, выполненное у здоровых добровольцев
с предварительно индуцированной электростимуляцией
острой спонтанной болью с зонами гипералгезии [32]. Установлено, что изолированная инфузия пропофола 1,5 мкг/мл
приводила к достоверному снижению интенсивности вызванной боли по сравнению с контролем (инфузия NaCl
0,9%); аналгезия частично сохранялась спустя 90 мин после прекращения инфузии пропофола, без признаков гипералгезии. Инфузия комбинации пропофола и ремифентанила (0,025 или 0,05 мкг/кг/мин) вызывала выраженный
аддитивный анальгетический эффект, но с последующим
постепенным восстановлением исходного уровня боли
и площади гипералгезии в течение 60 мин после прекращения инфузии. Сделан вывод, что пропофол при сочетании
с ремифентанилом отсрочивает и уменьшает индуцируемые ремифентанилом проноцицептивный эффект и гипералгезию по сравнению с моноинфузией ремифентанила, по
завершении которой гипералгезия развивается сразу.
По данным ряда экспериментальных и клинических
исследований, общие анестетики способны оказывать
органопротективное действие при действии экстремальных факторов: острая аноксия, ишемия/реперфузия.
В литературе обсуждаются защитные свойства ингаляционных (преимущественно севофлурана) и внутривенных (пропофол) анестетиков в кардиохирургии и при некардиальных вмешательствах с экспозицией анестетика
перед началом ишемии органа (прекондиционирование)
или после реперфузии (посткондиционирование) [3, 4,
18, 20, 25, 35].
Результаты этих и многих других исследований неоднозначны применительно к клинике. В то время как
в более «чистых» по условиям проведения экспериментальных исследованиях получены данные в пользу кардиопротективного действия севофлурана и пропофола при
реоксигенации миокарда (снижение апоптоза кардиомиоцитов и инфаркта миокарда), данные клинических исследований противоречивы: от отсутствия существенно-
176
Глава 6. Общие анестетики
https://t.me/medicina_free
го органопротекторного действия общих анестетиков до
значительно выраженных прекондиционирующих свойств
севофлурана, а также пропофола (включая посткондиционирующие) при ишемии/реперфузии сердца. В качестве
критериев оценки, кроме клинических, используют динамику уровней тропонина, маркеров системной воспалительной реакции и свободнорадикального перекисного
окисления липидов в сопоставлении с исходами (частота
инфаркта, летальность).
Это научное направление по уточнению защитных
свойств разных общих анестетиков имеет важное значение для перспективной разработки наиболее безопасных
технологий ОА. Неоднородность сведений об органопротективных свойствах разных общих анестетиков в клинике объясняется отсутствием единых общих подходов
(протоколов) к проведению исследований их пре- и посткондиционирующих эффектов. Не учитывается многообразие факторов, влияющих на конечный результат (исходное состояние миокарда, другие периоперационные
кардиопротективные мероприятия, режимы проведения
ингаляционной или внутривенной анестезии, течение
и осложнения анестезии и операции и многое другое),
т.е. нет стандартизации, четкой рандомизации групп исследования с критериями включения/исключения и т.д.
В связи с этим на данном этапе вряд ли можно с достоверностью судить о наличии у общих анестетиков клинически значимых органопротективных свойств. Но есть
стимул для дальнейших исследований с учетом издержек
уже накопленного опыта, хотя присутствуют и сомнения
в их целесообразности [17].
Таким образом, общие анестетики являются необходимым компонентом АЗ в хирургии, обеспечивая выключение сознания и памяти во время хирургической операции
и последующих воспоминаний о ней. Не будучи истинными антиноцицептивными средствами, общие анестетики,
как и гипнотики, оказывают преимущественно неспецифическое анальгетическое действие, предотвращая или
177
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
устраняя сознательное ощущение боли и связанные с ним
эмоциональные переживания. Вместе с тем некоторым
анестетикам присущ умеренный анальгетический эффект
(закись азота), а также способность уменьшать или предотвращать гипералгезию, индуцируемую болевыми раздражителями и опиоидными анальгетиками (пропофол).
Последнее особенно важно на этапе выведения пациента
из анестезии, который может сопровождаться внезапным
восстановлением и резким обострением боли (гипералгезией), как это происходит при прекращении эффекта
ингаляционного анестетика и опиоидного анальгетика по
окончании операции.
Эти особенности общих анестетиков требуют использования дополнительных агентов антиноцицептивного действия и оптимизации режимов анестезии для достижения
оптимального результата. Такие исследования продолжаются в эксперименте и в клинике. Собственные подходы
к оптимизации методов системной анестезии и аналгезии
на мультимодальной основе представлены в клинических
главах.
Литература
1. Бунятян А.А., Трекова Н.А., Журков В.С., Шмырин М.М. К вопросу
о мутагенном действии ингаляционных анестетиков // Анестезиол.
и реаниматол. — 1977. — № 4. — С. 21–24.
2. Буров Н.Е. Представление о механизмах анестезиологических и лечеб-
ных свойств ксенона // Анестезиол. и реаниматол. — 2011. — № 2. —
С. 58–62.
3. Лихванцев В.В., Басов В.Е., Большедворов Р.В., Сунгуров В.А. Ингаля-
ционная анестезия — взгляд на проблему // Анестезиол. и реаниматол. — 2010. — № 3. — С. 57–59.
4. Лихванцев В.В., Куликов В.А., Большедворов Р.В. и др. Возможные при-
чины и пути профилактики коротких послеоперационных психических нарушений при регионарной и общей анестезии // Анестезиол.
и реаниматол. — 2008. — № 6. — С. 71–74.
5. Мизиков В.М., Бунятян А.А. Севофлуран: свойства, применение, перспективы // Анестезиол. и реаниматол. — 2006. — № 5. — С. 91–94.
6. Alleva R., Tomasetti M., Solenghi M.D. Lymphocyte DNA damage precedes
DNA repair or cell death after orthopaedic surgery under general anaesthesia // Mutagenesis. — 2003. — Vol. 18. — P. 423–428.
178
Глава 6. Общие анестетики
https://t.me/medicina_free
7. Anker-Moller E., Spangsberg N., Arendt-Nillsen L. et al. Subhypnotic doses of
thiopentone and propofol cause analgesia to experimentally induced acute
pain // Br. J. Anaesth. — 1991. — Vol. 66. — P. 185–188.
8. Antognini J.F., Carsters E. In vivo characterization of clinical anaesthesia
and its components // Br. J. Anaesth. — 2002. — Vol. 89. — P. 156–166.
9. Avidan M.S., Lhang L., Burnside B.A. Anesthesia awareness and the bispec-
tral index // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1097–1098.
10. Bandschapp O., Filitz J., Ihmsen H. Analgesic and antihyperalgesic properties
in a human pain model // Anesthesiology. — 2010. — Vol. 113. — P. 421–
428.
11. Bein B. Clinical application of the cardioprotective effects of volatile anaesthetics. PRO: get an extra benefit from a proven anaesthetics free of
charge // Eur. J. Anaesth. — 2011. — Vol. 28. — № 8. — 620–622.
12. Braz M.G., Magalhaes M.R., Salvatori D.M. et al. Evaluation of DNA damage
and lipoperoxidation of propofol in patients undergoing elective surgery //
Eur. J. Anaesth. — 2009. — Vol. 26. — № 8. — P. 654–660.
13. Bronco A., Ingelmo P.M., Aprigliano M. et al. Xenon anaesthesia produces
better early postoperative cognitive recovery than sevoflyrane anaesthesia // Eur. J. Anaesth. — 2010. — Vol. 27. — № 10. — P. 912–916.
14. Carstens E. Analgesic and immobilizing effects of general anesthetics //
Pain Practice. Book of Abstracts 3rd World Congress World Institute of
Pain. Barcelona, Spain, Sept. 2004. — P. 46.
15. Cheng S.S., Yeh J., Food P. Anesthesia matters: patients anesthetized with
propofol have less postoperative pain than those anesthetizied with isoflyrane // Anesth. Analg. — 2008. — Vol. 106. — P. 264–269.
16. Chikungwa M. Current nitrous oxyde use in general anaesthesia: an electronic survey // Eur. J. Anaesth. — 2009. — Vol. 26. — № 12. — P. 1088–
1090.
17. De Hert S.G. Is anaesthetic cardioprotection clinically relevant? Another
futile search for e magic bullet? // Eur. J. Anaesth. — 2011. — Vol. 28. —
№ 9. — P. 613–615.
18. De Hert S., Preckel B., Hollmann M., Schlack W. Drugs mediating myocardial
protection // Eur. J. Anaesth. — 2009. — Vol. 26. — № 12. — P. 985–995.
19. Eger E.I., Tang M., Liao M. et al. Is a new paradigm needed to explain haw
inhaled anesthetics produce immobility? // Anesth. Analg. — 2008. —
Vol. 107. — P. 832–848.
20. Erturk B., Cekic B., Geze S. et al. Comparison of the effect of propofol
and N-acetylcysteine in preventing ishemia-reperfusion injury // Eur. J.
Anaesth. — 2009. — Vol. 26. — № 4. — P. 279–284.
21. Fassoulaki A. Is propofol an analgesic? // Eur. J. Anaesth. — 2011. —
Vol. 28. — № 7. — P. 481–48
22. Fleishmann E., Lehnhardt R., Kurz A. Nitrous oxyde and risk of surgical
wound infection: a randomised trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366. —
P. 1101–1107.
23. Fong H.K., Sands L.P., Leung J.M. The role of postoperative analgesia in
delirium and cognitive decline in elderly patients: a systematic review //
Anesth. Analg. — 2006. — Vol. 102. — P. 1255–1266.
24. Fukuda S., Warner D.S. Cerebral protection // Br. J. Anaesth. — 2007. —
Vol. 99. — P. 10–17.
179
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
25. Li H., Tan J., Zou Z. et al. Propofol post-conditioning ptotects agains cardiomyocyte apoptosis in hypoxia/reoxigenaton injury // Eur. J. Anaesth. —
2011. — Vol. 28. — № 7. — P. 525–534.
26. Lugli A.K., Yost C.S., Kindler C.H. Anaesthetic mechanisms: update on the
challenge of unravelling the mystery of anaesthesia // Eur. J Anaesth. —
2009. — Vol. 26. — P. 807–820.
27. Mandal P.K., Fodale V. Smaller molecular-sized anaesthetic oligomerize
Аβ peptide simulating Alzheimer’s disease: a revalent issues // Eur. J.
Anaesth. — 2009. — Vol. 26. — № 10. — P. 805–806.
28. Maze M. Analgesia in general anaesthesia // Pain Practice. Book of Ab-
stracts 3rd World Congress Word Institute of Pain. Barselona, Spain, Sept.
2004. — P. 44.
29. Maze M. Rational use of nitrous oxide // Pain Practice. Book of Abstracts
3rd World Congress Word Institute of Pain. Barselona, Spain, Sept. 2004. —
P. 47.
30. Nagasaka H., Asami T., Hoshjima H. et al. The effect of sevoflurane on wide
dynamic range neuronal activity in the dorsal horn of spinal cord-transected cats // Pain. 2nd International Forum on Pain Medicine. Guadalajara,
Mexico, May 25–28, 2006. — P. 101.
31. Schumacher M.A. Hyperalgesia — producing effects of general anaesthe-
tics // Pain Practice. Book of Abstracts 3rd World Congress Word Institute
of Pain. Barselona, Spain, Sept. 2004 — P. 45.
32. Singler B., Tr öster A., Schüttler J., Koppert W. Effects of propofol on remifentanyl-induced analgesia and post-infusion hyperalgesia in humans // Eur.
J. Anaesth. — 2005. — Vol. 22. — № 34. — P. 186–187.
33. Tan T., Bhinder R., Carey M., Briggs L. Day-surgery patients anesthetized
with propofol have less postoperative pain than those with sevoflurane //
Anesth. Analg. — 2010. — Vol. 111. — P. 83–85.
34. Urban B.W., Bleckwenn M. Concepts and correlations relevant to general
anaesthesia // Br. J. Anaesth. — 2002. — Vol. 89. — P. 3–16.
35. Van Rompaey N., Barvais L. Clinical application of the cardioprotective
effects of voltative anaesthetics. CON: TIVA or not TIVA to anaesthetise
a cardiac patient? // Eur. J. Anaesth. — 2011. — Vol. 28. — № 8. — P. 623–
627.
36. Wang J.P., Guo Z. Propofol suppresses activation of the nociception specific
neuron in the parafascicullar nucleus of the thalamus evoked by coronary
artery occlusion in rats // Eur. J. Anaesth. — 2009. — Vol. 26. — P. 60–65.
180
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025