Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1411 - файл
.pdf
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
ния с белками плазмы, период полуэлиминации (полужизни), скорость метаболизма, клиренс, отсутствие или
наличие активных метаболитов, степень гидрофильности
и липофильности. Основные фармакокинетические характеристики важнейших опиоидов представлены в табл. 5.5
(средние сводные параметры по данным разных авторов).
Таблица 5.5
Основные фармакокинетические параметры важней-
ших опиоидных анальгетиков [39; 44; 59; 67]
Опиоид
Морфин 2–4 23–26 0,8–1,2 M6G*
Фентанил 0,08–0,016 80–85 0,7–1,5 Нет
Ремифентанил 0,05 70 4,1–5 Нет
Бупренорфин 20–25 95–98 0,9–1,2 Норбупре-
Трамадол 5–6 20 3,7–8,5 М1
* Морфин-6-глюкуронид.
Время
полужизни, ч
Связывание
с белками, %
Клиренс,
л/мин
Активные
метаболиты
норфин
Предпочтительны опиоиды, метаболиты которых неактивны и не обладают токсическими свойствами, так как
в случае сниженной функции почек возможно пролонгирование их эффектов и токсические проявления.
Важные критерии характеристики опиоидов в зависимости от физико-химических свойств — гидро- и липофильность, лежащие в основе определения оптимальных
путей введения в организм опиоидов каждой из этих групп.
К опиоидам гидрофильного ряда принадлежат морфин
и его производные, меперидин/тримеперидин, трамадол,
налбуфин, буторфанол. Гидрофильные опиоиды в анестезиологии вводятся преимущественно парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно, трансмукозально)
и оказывают свое действие при всасывании в кровь. Морфин вводится также спинально и при этом не проникает
в кровоток в отличие от липофильного опиоида фентанила. Липофильные опиоиды (фентанил и его производные,
101
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
бупренорфин) хорошо проникают через различные мембраны, в том числе через кожу, слизистые оболочки, и могут
применяться в виде трансдермальных, трансмукозальных
форм.
Специфической социально значимой особенностью
опиоидов является способность вызывать пристрастие (ад-
дикцию) ввиду наличия у них эйфоризирующего действия
и, как следствие этого, опиоидную психическую зависимость
и злоупотребление (наркоманию). При назначении опиоид-
ных анальгетиков в лечебных целях, особенно при острой
боли, такая вероятность очень низка. Она повышается при
длительной опиоидной терапии хронической боли, особенно при определенных условиях (биогенетическая предрасположенность, индивидуальные психологические особенности, социально-культурный уровень индивидуума). Эти
же факторы могут стать причиной зло употребления опиоидами лицами из окружения пациента: родственниками,
медицинским персоналом.
В связи с этим опиоиды относятся к лекарственным
средствам, находящимся под специальным контролем, для
которых установлены строгие правила учета и отчетности
при их медицинском использовании, а медицинский персонал, допущенный к назначению, хранению, введению
и другим манипуляциям с опиоидами, должен знать правила работы с наркотиками, установленные соответствующими действующими законодательными и нормативноправовыми актами.
Важное клиническое значение при более или менее
длительном использовании опиоидов для лечения боли
имеет толерантность как проявление адаптации к опиоиду, вследствие которой для получения необходимого уровня аналгезии требуется увеличение дозы или частоты введения опиоида.
Физическая зависимость от опиоида означает состояние адаптации и представляет собой следствие толерантности; выражается так называемым синдромом отмены
опиоида в случае прекращения введения или резкого сни-
102
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
жения дозы опиоида, а также при введении опиоидного
антагониста. Синдром отмены (абстинентный синдром)
характеризуется комплексом тяжелых симптомов: резким
общим дискомфортом, беспокойством, страхом, тошнотой,
спастической болью в животе, ознобом, «гусиной кожей»,
слезо- и слюнотечением, обострением боли — как результат реакции разных систем и органов в ответ на прерывание действия ставшего привычным опиоида.
Физическая зависимость формируется на фоне продолжающегося введения опиоида в организм с лечебной
или нелечебной целью. Она может развиться уже в течение 7–10 дней [65].
Следует разграничивать психическую опиоидную за-
висимость от физической.
Физическая и психическая зависимость — разные диагностические понятия. Толерантность и физическая зависимость — физиологический ответ на продолжающееся поступление опиоида в организм, и это должно быть принято
врачом во внимание, чтобы оптимизировать течение периода
после прекращения введения опиоида по окончании интраоперационной анестезии или послеоперационного обезболивания на основе опиоида, что подробно рассматривается
ниже в клинических главах. Структуры мозга, участвующие в развитии физической зависимости, анатомически
и физиологически обособлены от структур, ответственных
за удовольствие от опиоида, побуждающее к подкреплению
(аддикции) с дальнейшим развитием психической зависимости. В то же время нейробиологические механизмы боли
и аддикции частично взаимосвязаны. Установлено, что как
при хронической боли, так и при аддикции включаются процессы сенситизации и синаптической пластичности, повышаются ответы на сенсорные, в том числе болевые стимулы.
Эти процессы опосредуются глутаматом и NMDA-рецепторами. У людей, регулярно принимающих опиоиды, развивается гипералгезия — обостряется болевая чувствительность
[15]. При острой боли аддиктивный компонент в действии
опиоида, например эйфория, не выражен.
103
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
В развитии аддикции основную роль играют лимбические структуры мозга, гиппокамп, гипоталамус, префронтальная кора, являющиеся частью системы мозговой
памяти. Важным аспектом пристрастия служит активация
эмоциональных воспоминаний. В ответ на аддиктивный
агент в указанных структурах мозга происходит освобождение дофамина, формируется мотивация на удовлетворение потребности в дальнейшем получении данного агента.
Постоянная стимуляция высвобождения дофамина приводит к снижению его уровня (толерантности) и вынуждает к увеличению дозы опиоида для получения ожидаемого
эффекта. Процесс прогрессирующей мобилизации лимбических отделов мозга и префронтальной коры протекает
при участии глутаматергических механизмов [65].
Способность разных опиоидов вызывать пристрастие
и злоупотребление (так называемый аддиктивный потенциал) выражена по-разному.
Толерантность, физическая и психическая зависимость свойственны всем сильным опиоидам — агонистам
μ-рецепторов, причем степень их выраженности зависит от
доз и способов введения. Все эти свойства особенно выражены и быстро проявляются при внутривенном введении
опиоида, а ощутимое эмоционально-позитивное действие
наркотика в этом случае лежит в основе быстрого развития
пристрастия. Любые инъекционные способы длительного
применения опиоидов в значительных дозах сопряжены
с более высоким риском толерантности и зависимости по
сравнению с лекарственными формами длительного действия (трансдермальные системы, таблетки ретард с медленным высвобождением опиоида), используемыми для
лечения хронической боли.
В анестезиологии-реаниматологии наиболее распространены внутривенный, внутримышечный, подкожный
пути введения опиоидных анальгетиков. Учитывая изложенное, большое значение имеет оптимизация тактики их
использования на этапах анестезии и послеоперационного
периода, направленная на предотвращение толерантно-
104
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
сти и сопряженной с ней гипералгезии, а также проявлений зависимости. Подробно эта тактика рассматривается
в клинических главах.
Опиоиды средней силы действия (тримеперидин,
просидол) не более безопасны в наркологическом отношении, чем морфин и фентанил. Слабый опиоид трамадол
в обычных терапевтических дозах практически лишен наркогенного потенциала, даже при длительном применении,
что подтверждает отрицательный тест с налоксоном при
терапии трамадолом в течение нескольких месяцев [28].
Бупренорфин выгодно отличается от полных агонистов
менее выраженной толерантностью и зависимостью. Аддиктивную способность агонистов-антагонистов (налбуфин, буторфанол) считают низкой, хотя в России известны случаи злоупотребления буторфанолом.
Серьезные экспериментальные и клинические исследования аддиктивной способности разных опиоидных
анальгетиков проводились отечественными учеными
фармакологической школы Санкт-Петербурга [7, 36].
В частности, в отношении бупренорфина было установлено, что опиоидные наркоманы воспринимают его как препарат замены привычных опиоидов-агонистов, примерно
равноценный промедолу. В то же время есть сведения об
использовании бупренорфина для лечения опиоидной
зависимости [64], поскольку после перевода героиновых
наркоманов на бупренорфин последующая его отмена
сопровождается менее выраженным абстинентным синдромом.
Согласно международному праву, все опиоидные агонисты (кроме трамадола) входят в перечень наркотических средств Единой конвенции о наркотических средствах (Нью-Йорк, 1961, с последующими поправками).
Агонисты-антагонисты контролируются Конвенцией
о психотропных средствах (Вена, 1971) в связи с наличием у них психоактивного действия.
Таким образом, опиоидные анальгетики, будучи
важнейшим элементом АЗ пациента на этапах хирурги-
105
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
ческого лечения больных, обладают целым спектром дополнительных свойств, в том числе опасных, поэтому для
достижения адекватной аналгезии без серьезных побочных эффектов опиоида необходимо соблюдение многих
условий: правильный выбор конкретного опиоида, его
дозы, способа введения в зависимости от интенсивности
боли, индивидуальных особенностей пациента (в том числе наркотическая или алкогольная зависимость, противопоказания и ограничения к использованию опиоидов),
возможность использования дополнительных неопиоидных лекарственных средств для оптимизации эффекта
и снижения дозы опиоида. Необходимо также располагать
антагонистом налоксоном для устранения опасных побочных эффектов опиоида. Иными словами, правильное
клиническое применение опиоидного анальгетика должно
предусматривать соблюдение многофакторной технологии в целях оптимизации результата: полноценного антиноцицептивного действия без побочных эффектов. Разные
элементы этой технологии рассматриваются ниже. Один
из них — выбор оптимального опиоида для конкретной ситуации. Применительно к хирургии все опиоиды делятся
на используемые в составе анестезиологического пособия
во время операций, в послеоперационном периоде и при
разных болезненных манипуляциях.
5.3. Основные опиоидные анальгетики,
применяемые в анестезиологииреаниматологии
5.3.1. Фентанил
Фентанил — первый опиоид, отвечающий основным требованиям, предъявляемым к анальгетику для общей анестезии, синтезирован в лабораториях P. Janssen (Бельгия)
в конце 1950-х годов. Указанные требования включают:
• мощное анальгетическое действие до уровня хирургической аналгезии;
106
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
• быстрое наступление и прекращение (управляемость) эффекта без кумуляции;
• сочетаемость с другими средствами анестезии;
• наличие антидота.
Короткий период полужизни фентанила в плазме
(5–10 мин) определяет кратковременность максимального анальгетического эффекта однократной дозы — 10 мин
[55], поэтому для поддержания аналгезии необходимы
либо частые болюсные дозы с интервалом 15–20 мин, либо
непрерывная внутривенная инфузия препарата в расчетной дозе.
Благодаря высокой жирорастворимости (в отличие
от гидрофильного морфина) фентанил имеет больший
объем распределения в организме (3–6 л/кг), в частности
быстро (в течение 5 мин) после внутривенного введения
проникает в цереброспинальную жидкость (морфин через
15–30 мин) [39].
Фентанил принадлежит к числу немногих фармацевтических препаратов, который спустя полвека от начала
клинического применения в составе нейролептаналгезии
(НЛА) (первый опыт был представлен в 1959 г. на Х Конгрессе анестезиологов Франции, Лион) продолжает сохранять свою актуальность и имеет широкое применение.
В России фентанил и другой компонент НЛА нейролептик дегидробензперидол (дроперидол) появились в середине 1960-х годов, тогда и началось широкое применение
НЛА в нашей стране и в собственной практике.
С появлением столь мощного опиоида с хорошо управляемым эффектом, как фентанил, началась эпоха развития и совершенствования методов общей анестезии на его
основе с использованием разных психотропных агентов
(нейролептик, транквилизатор), общих анестетиков — ингаляционных и внутривенных, что отражено в специальных
монографиях, посвященных НЛА, атаралгезии, изданных
на русском языке. В этих книгах подробно изложены теоретические и клинические аспекты НЛА и атаралгезии, их
107
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
достоинства и недостатки. Последние (недостатки) послужили толчком к новой тенденции в анестезиологии начала
1970-х годов — так называемой «анальгетической анестезии», т.е. анестезии большими (наркотическими) дозами
чистого фентанила, в надежде получить максимально надежную антистрессовую защиту пациента без пролонгированной постнаркозной нейролепсии или транквилизации.
При этом необходимым условием было наличие надежного
опиоидного антагониста для нейтрализации избыточного центрального депрессивного действия фентанила. Эта
идея не нашла подтверждения в клинической практике
и была вскоре оставлена. Для этого есть объективные причины, которые будут рассмотренны ниже по результатам
собственных исследований.
Нами было выполнено комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование по оценке центральных
эффектов фентанила, дроперидола и их комбинации с использованием электроэнцефалографии с автоматическим
частотным анализом, синхронной регистрацией показателей жизненно важных функций (пневмограмма, ЭКГ)
и кожно-гальванического рефлекса (КГР), отражающего
уровень сознания и ориентировочной реакции человека.
Были классифицированы дозозависимые клинические
и нейрофизиологические проявления действия фентанила в чистом виде и в сочетании с другими компонентами
ОА. В начале 1980-х годов исследования были продолжены в направлении уточнения анальгетических свойств
фентанила в зависимости от индивидуальных различий
пациентов, их эмоционального состояния, условий исследования, а также при сочетании фентанила с другими
компонентами ОА и аналгезии. Эти исследования были
направлены на уточнение возможностей фентанила как
главного антиноцицептивного компонента анестезии и на
поиск путей достижения адекватной аналгезии без серьезных побочных эффектов за счет наиболее рационального
дозирования и выбора оптимальных средств для комби-
108
Глава 5. Опиоидные анальгетики
https://t.me/medicina_free
нации с фентанилом. Результаты всех этих исследований
отражены в нескольких диссертационных работах и монографии [19].
В данной книге мы учитываем основную суть наших
прежних исследований, сохраняющих актуальность на
современном этапе развития анестезиологии и имеющих
большое значение для оптимизации применения фентанила в составе разных вариантов анестезии, и отражаем новейшие сведения мировой науки об особенностях анальгетического эффекта опиоидов группы фентанила, важные
для практической анестезиологии.
Широкое рутинное использование фентанила как
основного антиноцицептивного компонента ОА во всех
областях хирургии сформировало представление о нем
как вполне надежном средстве защиты от хирургической
боли, хотя каждому специалисту известно, что не всегда
удается с помощью увеличения дозы фентанила устранить гемодинамические и другие реакции организма, связанные с травматичными манипуляциями хирурга.
В частности, данные многочисленных исследований
показывают, что во время абдоминальных, кардиохирургических, торакальных операций в условиях НЛА происходит активация гипоталамо-гипофизарно-кортикальной
и симпатико-адреналовой систем разной степени, причем
в ряде наблюдений отмечаются очень высокие концентрации гормонов в плазме крови (АКТГ, кортизола, адреналина, норадреналина), значительно превосходящие верхние границы нормы. Во всех случаях отмечался большой
разброс полученных цифровых значений гормонов — от
близких к границам нормы до резко превышающих верхний ее уровень, что указывало на выраженные различия
степени стрессовой реакции эндокринной системы в ответ
на операционную травму в условиях НЛА.
Для уточнения причин значительных индивидуальных различий в выраженности реакции сердечно-сосудистой и эндокринной систем в ответ на хирургическую
109
Боль в хирургии. Средства и способы защиты
https://t.me/medicina_free
травму при однотипных операциях нами было предпринято исследование по сравнительной оценке анальгетического эффекта фентанила у 114 пациентов методом
электросенсометрии по А.К. Сангайло в модификации
Ю.Б. Абрамова [19]. Результаты этого исследования имеют
большое практическое значение и могут быть суммированы следующим образом. Во-первых, при предоперационном сенсометрическом тестировании пациентов установлены значительные различия в их реакции в ответ на
электрокожную стимуляцию нарастающей интенсивности,
а именно — величина стимула, вызывающего болевое ощущение (порог боли — ПБ), сильно варьировала у разных
пациентов: от 0,8 до 3,0 мА. Это указывает на различную
болевую реактивность разных индивидуумов. Во-вторых,
при исследовании анальгетического эффекта стандартной
индукционной дозы фентанила 0,005 мг/кг выявлено, что
максимальный рост ПБ — 400% и выше (т.е. наилучший
анальгетический эффект фентанила) имел место у пациентов с более высокими исходными ПБ (более 2 мА),
а самая слабая реакция на фентанил обнаружена у пациентов с исходно низкими ПБ, т.е. с высокой болевой
реактивностью. Результаты этого исследования схематически представлены на рис. 5.2. Выявленные различия
в болевой реактивности и чувствительности разных людей
к фентанилу хорошо согласуются с особенностями течения анестезии, выраженностью гемодинамических и эндокринных реакций на операционную травму в условиях
анестезии на основе фентанила.
Данная серия сенсометрических исследований указывает на значимость этого метода в прогнозировании
качества интраоперационной защиты пациента в условиях разных методов ОА, имеющих в своей основе мощный
опиоидный анальгетик фентанил или его производные.
Этот вывод, сделанный в наших работах 1980-х годов, находит подтверждение в работах исследователей 2000-х годов. Сенсометрическое тестирование с определением ПБ
на разные виды раздражителей (температурные, электри-
110
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025