новая папка / introductory-textbook-of-psychiatry-6th-edition-9781585625383_compress

Machine Translated by Google

nhiều năm trước. Hơn một nửa số gen này được biểu hiện trong não. Trong vài thập kỷ tới, tất cả các bác sĩ sẽ sống trong “Kỷ nguyên của bộ

gen”—thời điểm mà chúng ta sẽ bắt đầu khám phá ra cơ chế của các chứng rối loạn tâm thần chủ yếu ở cấp độ phân tử. Càng ngày, chúng ta sẽ bắt đầu hiểu làm thế nào biểu hiện gen và các sản phẩm gen tạo ra các biểu hiện của nhiều loại bệnh. Chúng ta cũng sẽ ngày càng nhận ra rằng hầu hết các rối loạn y học chính đều phức tạp—nghĩa là rất ít bệnh tật là các rối loạn Mendel đơn giản. Cơ hội để hiểu bệnh tật ở cấp độ di truyền và bộ gen mang lại nhiều hứa hẹn cho tương lai. Việc hiểu các cơ chế mang lại cơ hội can thiệp sớm và có lẽ cuối cùng là thực hiện các biện pháp phòng ngừa bằng cách sửa đổi biểu hiện gen và các sản phẩm gen. Đây là “chén thánh” của di truyền học tâm thần.

Phương pháp tiếp cận dịch tễ học

Trong nhiều năm, người ta đã nhận ra rằng các bệnh tâm thần có một thành phần di truyền quan trọng. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng các công cụ dịch tễ học tâm thần và chứng minh rằng các bệnh tâm thần có xu hướng di truyền trong gia đình. Những nghiên cứu như vậy thường được chia thành ba nhóm lớn: nghiên cứu gia đình, nghiên cứu song sinh và nghiên cứu nhận con nuôi.

Mỗi loại nghiên cứu này đưa ra những quan điểm khác nhau về di truyền học của trật tự.

Nghiên cứu gia đình

Các nghiên cứu về gia đình xem xét mô hình tập hợp trong một gia đình, bắt đầu bằng việc xác định một nhóm người (hoặc trường hợp chỉ số) mắc chứng rối loạn sở thích cụ thể, chẳng hạn như rối loạn lưỡng cực hoặc tâm thần phân liệt. Sau đó, tất cả những người thân cấp một hiện có (cha mẹ, anh chị em, con cái) cũng được đánh giá. Mức độ phổ biến của rối loạn cụ thể đang được điều tra được so sánh với mức độ phổ biến trong một nhóm kiểm soát được lựa chọn cẩn thận. Nếu tỷ lệ gia tăng của bệnh tâm thần cụ thể đang được nghiên cứu được quan sát thấy ở những người họ hàng của những người thử nghiệm so với họ hàng của những đối tượng kiểm soát, thì những kết quả này cho thấy rằng một rối loạn có tính chất gia đình và có thể là do di truyền. Những nghiên cứu này không thể loại trừ khả năng rối loạn có nguyên nhân không di truyền nổi bật. Rối loạn cũng có thể di truyền trong gia đình do hành vi học được, hình mẫu, hoặc môi trường xã hội dễ mắc phải. Các bệnh tâm thần sau đây được phát hiện là “di truyền trong gia đình”: trầm cảm nặng, rối loạn lưỡng cực, tâm thần phân liệt, rối loạn hoảng sợ, ám ảnh xã

hội, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn nhân cách chống đối xã hội, rối loạn nhân cá

Machine Translated by Google

nghiên cứu sinh đôi

Các nghiên cứu song sinh đưa ra một viễn cảnh tốt hơn về mức độ rối loạn thực sự là do di truyền. Các nghiên cứu về song sinh thường so sánh tỷ lệ của một rối loạn cụ thể ở các cặp song sinh đơn nhân (giống hệt nhau) so với các cặp song sinh bị chóng mặt (không giống nhau). Cơ sở lý luận đằng sau các nghiên cứu sinh đôi là các cặp song sinh cùng trứng có vật liệu di truyền giống hệt nhau, trong khi các cặp song sinh bị chóng mặt có chung độ tuổi trung bình là 50% vật chất di truyền của chúng. Tỷ lệ đồng hợp ở cặp song sinh đồng hợp tử càng cao so với cặp song sinh đồng hợp tử thì mức độ ảnh hưởng di truyền càng lớn. Do đó, nếu một rối loạn hoàn toàn do di truyền và xâm nhập hoàn toàn, thì tỷ lệ phù hợp ở các cặp song sinh đồng hợp tử về mặt lý thuyết sẽ là 100%, trong khi ở các cặp song sinh dị hợp tử là 50%. Trên thực tế, tỷ lệ thực tế cho cả hai nhóm đều thấp hơn đối với hầu hết các bệnh tâm thần nghiêm trọng. Bảng 3–1 cho thấy tỷ lệ phù hợp của nhiều tình trạng y tế đã được đánh giá thông qua các nghiên cứu song sinh. Điều đáng lưu ý là các bệnh tâm thần dường như có tính di truyền cao

hơn, như được chỉ ra bởi phương pháp song sinh, hơn là các rối loạn y tế khác. Mặc dù mạnh mẽ, các nghiên cứu song sinh không phải là một phương pháp hoàn

hảo để nghiên cứu di truyền học của các bệnh tâm thần chính, bởi vì các yếu tố logic tâm lý không di truyền có thể đóng một vai trò quan trọng. Vì các cặp song sinh được nuôi dưỡng cùng nhau nên việc làm gương có thể là một yếu tố ảnh hưởng. Hơn nữa, yếu tố này có thể lớn hơn ở các cặp song sinh đơn nhân so với các cặp song sinh bị chóng mặt vì các cặp song sinh cùng trứng thường được cha mẹ và bạn bè đối xử giống hệt nhau, thậm chí được cho đồ chơi giống nhau và mặc quần áo giống nhau.

BẢNG 3–1. Tỷ lệ phù hợp trong giống hệt và không giống nhau

cặp song sinh mắc các bệnh tâm thần khác nhau, bệnh tim mạch vành và ung thư vú

Machine Translated by Google

Nghiên cứu nhận con nuôi

Các nghiên cứu về việc áp dụng là kỹ thuật tinh tế nhất để giải quyết các ảnh hưởng của môi trường và di truyền. Trong các nghiên cứu về nhận con nuôi, trọng tâm là những đứa trẻ được sinh ra bởi cha mẹ mắc bệnh tâm thần nặng và sau đó được nhận nuôi khi mới sinh và được cha mẹ không mắc chứng rối loạn này nuôi dưỡng. Những đứa trẻ này được so sánh với một nhóm đối chứng bao gồm những đứa trẻ được sinh ra từ những bà mẹ tâm thần khỏe mạnh, được nhận nuôi tương tự khi mới sinh và được nuôi dưỡng bởi cha mẹ tâm thần khỏe mạnh. Ở bất kỳ mức độ nào mà tỷ lệ bệnh cao hơn ở con nuôi của những bà mẹ mắc bệnh tâm thần cụ thể, thì bệnh tâm thần đó có thể được coi là lây truyền qua di truyền chứ không phải do môi trường. Trong mô hình này, loại trừ hành vi học được và vai trò làm gương của cha mẹ mắc bệnh tâm thần, bởi vì đứa trẻ được nuôi dưỡng tách biệt với cha mẹ bị bệnh. Các nghiên cứu về việc nhận con nuôi đã được tiến hành đối với bệnh tâm thần phân liệt và rối loạn tâm trạng và chứng minh rõ ràng một thành phần di truyền quan trọng.

Bệnh đơn giản so với “phức tạp”

Các nhà nghiên cứu “săn lùng gen” cho các bệnh về não đã quá lạc quan trong thời kỳ đầu của nó vì đã thành công trong việc tìm ra gen của bệnh Hun tington, một rối loạn gen trội nhiễm sắc thể thường Mendel gây ra bởi một gen duy nhất có khả năng xâm nhập cao. Sử dụng các kỹ thuật nhân bản theo vị trí cổ điển, mối liên kết được thiết lập tương đối nhanh chóng trên nhiễm sắc thể số 4 thông qua nghiên cứu phả hệ lớn ở Venezuela. Điều này nhanh chóng dẫn đến sự phát triển của một xét nghiệm sớm cho căn bệnh này. Do đó, các cá nhân từ các gia đình mắc bệnh Huntington có thể xác định xem họ có sở hữu gen gây bệnh hay không, tránh sinh con có nguy cơ nếu họ chọn và lên kế hoạch cho cuộc sống của họ cho một kết cục không may. Chúng ta cũng biết rằng gen gây ra các lần lặp lại trinucleotide, rằng 40 lần lặp lại trở lên sẽ dẫn đến xuất hiện bệnh và số lần lặp lại nhiều hơn dẫn đến tuổi khởi phát sớm hơn. Tuy nhiên, minh họa cho những câu đố hóc búa vốn có trong sinh học con người, chúng ta vẫn chưa biết protein điều hòa hoặc cấu trúc bình thường ab tạo ra căn bệnh này là gì và chúng ta vẫn không thể điều trị hoặc ngăn ngừa căn bệnh này. Ngay cả với một bệnh trội nhiễm sắc thể thường rõ ràng, tương đối đơn giản mà tính bất thường về gen đã được xác định, thì câu trả lời cuối cùng mà chúng ta tìm kiếm vẫn chưa đến một cách dễ dàng.

Hầu hết các bệnh tâm thần, giống như các rối loạn phổ biến khác trong y học như tăng huyết áp hoặc tiểu đường, là những bệnh phức tạp. Chúng rõ ràng

không thuộc gen Mendel và thường được coi là do nhiều gen có ảnh hưởng nhỏ tương tác với nhiều yếu tố không di truyền, gây ra hiện tượng

Machine Translated by Google

bệnh xuất hiện nếu có đủ các yếu tố rủi ro di truyền và không di truyền tích lũy cùng xuất hiện. Làm phức tạp hơn nữa việc tìm kiếm các gen này, bệnh tâm thần tương đối phổ biến trong dân số nói chung, gây khó khăn cho việc tìm kiếm các gia đình trong đó một căn bệnh cụ thể sinh ra là đúng.

Tìm gen

Một số phương pháp đã được sử dụng để xác định vị trí gen của các bệnh tâm thần và xác định chức năng của chúng.

nghiên cứu liên kết

Các nghiên cứu về mối liên kết là một trong những phương pháp sớm nhất được sử dụng để tìm kiếm gen. Mặc dù các nghiên cứu về mối liên hệ đã mang lại kết quả đáng kể đối với một số chứng rối loạn (ví dụ như bệnh Huntington), nhưng chúng được coi là kém thành công hơn đối với các loại bệnh tâm thần khác, vốn rất có thể phức tạp về mặt di truyền. Các nghiên cứu về mối liên hệ về bệnh tâm thần đôi khi được cho là có “tiền sử hưng cảm-trầm cảm”. Các báo cáo ban đầu xác định mối liên hệ giữa một vị trí trên một nhiễm sắc thể nhất định và một căn bệnh cụ thể, dẫn đến sự nhiệt tình và phấn khích, tiếp theo là các nghiên cứu sao chép không thể tái tạo phát hiện ban đầu ở một nhóm đối tượng khác nhau, dẫn đến trầm cảm. Ví dụ như các báo cáo ban đầu về mối liên hệ đối với bệnh lưỡng cực trên nhiễm sắc thể 11 hoặc nhiễm sắc thể X, hoặc mối liên kết giữa bệnh tâm thần phân liệt và các vị trí trên một số nhiễm sắc thể 6, 8 và 22. Các nghiên cứu về mối liên kết phần lớn đã được thay thế bằng các phương pháp khác.

Ứng cử viên nghiên cứu gen

Các nghiên cứu về gen ứng cử viên thường bắt đầu bằng việc lựa chọn một gen ứng cử viên dựa trên giả thuyết. Các gen ứng cử viên được chọn vì chúng có đa hình đơn nucleotide (SNP) và vì chúng mã hóa một loại protein có thể có một số tác động dẫn đến một bệnh tâm thần cụ thể.

Ví dụ về các gen ứng cử viên bao gồm các protein điều chỉnh sự phát triển của não bộ như yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não bộ (BDNF), các enzym ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh như catechol-O- methyltransferase (COMT) hoặc các hormone điều chỉnh hoạt động của não bộ như neuropeptide Y. Sức mạnh Điểm nổi bật của phương pháp tiếp cận gen ứng cử viên là nó trực tiếp cho phép các nhà điều tra xác định liệu một loại protein cụ thể có bất kỳ liên quan nào đến một bệnh tâm thần cụ thể hay không. Với cách tiếp cận này, một nhóm bệnh nhân mắc chứng rối loạn cụ thể thường được so sánh với một nhóm đối chứng bình thường để xác định xem một alen cụ thể có xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân hay không.

Machine Translated by Google

Nghiên cứu gen ứng viên có một số hạn chế giống như nghiên cứu liên kết. Chúng có thể mang lại kết quả dương tính giả, đặc biệt nếu các mẫu không được chọn cẩn thận và giống như các nghiên cứu về mối liên kết, độ tin cậy của chúng phụ thuộc vào các bản sao lặp đi lặp lại. Bất chấp những tuyên bố từ chối trách nhiệm này, một số gen ứng cử viên đã được xác định và sao chép thành các gen dễ bị tổn thương tiềm ẩn đối với bệnh tâm thần phân liệt. Chúng bao gồm BDNF, COMT, dysbindin, Disrupted-in-Schizophrenia (DISC) và neuregulin 1. Một số gen ứng cử viên gây ra tính dễ bị tổn thương đối với rối loạn phổ tự kỷ cũng đã được xác định, chẳng hạn như neurexin và ubiquitin, và gen vận chuyển serotonin đã được xác định. được liên quan đến rối loạn tâm trạng. Ngoài việc kiểm tra mối liên hệ giữa bệnh tật, các nhà điều tra còn có khả năng thực hiện “kiểu hình sâu” của một số gen bằng nhiều kỹ thuật công nghệ khác nhau như mô hình động vật hoặc hình ảnh thần kinh. Alen Met trong vùng khởi động BDNF có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt và những cá thể có kiểu gen cụ thể này cũng cho thấy hoạt động của vùng hồi hải mã giảm trong các nghiên cứu fMRI, khối lượng chất xám phía trước và vùng hồi hải mã nhỏ hơn khi đo bằng sMRI, mất dần chất xám trong suốt quá trình của căn bệnh này, và trí nhớ tình tiết kém hơn so với các đối tượng kiểm soát bệnh tật bình thường.

Sao chép số biến thể

Cho đến tương đối gần đây, người ta vẫn cho rằng tất cả các gen nhiễm sắc thể thường đều có mặt trong hai bản sao được sao chép trung thực, với một alen được thừa hưởng từ mỗi bố hoặc mẹ. Bây giờ chúng tôi biết rằng các

biến thể quy mô lớn về số lượng bản sao là phổ biến và có khả năng gây ra bệnh tật. Các biến thể số lượng bản sao (CNV) là các đột biến trong DNA lớn (1 kilobase

hoặc lớn hơn) và có thể bao gồm các thao tác xóa, chèn và sao chép. Người ta ước tính rằng có trung bình 12 CNV trên mỗi cá thể, chúng bao phủ khoảng

12% bộ gen của con người và ít nhất một nửa xảy ra ở các vùng mã hóa protein. Phát hiện này đã mở ra một cuộc tìm kiếm về mối liên hệ có thể có của chúng với nhiều loại bệnh, bao gồm cả bệnh tâm thần. Giờ đây, chúng được phát hiện có liên quan đến các chứng rối loạn hiếm gặp như hội chứng Prader-Willi và Angelman, cũng như bệnh Alzheimer và tâm thần phân liệt.

Nghiên cứu hiệp hội trên toàn bộ bộ gen

Các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen là một cách tiếp cận khác để tìm ra các gen gây bệnh tâm thần, có thể thực hiện được nhờ những tiến bộ như bản đồ haplotype của toàn bộ bộ gen người và tập hợp các cơ sở dữ liệu lớn chứa DNA của hàng nghìn cá nhân mắc các rối loạn cụ thể. Cho đến nay, không có cuộc khảo sát toàn bộ bộ gen nào

Machine Translated by Google

đã tạo ra kết quả mạnh mẽ. Họ đã tạo ra một số bằng chứng về các gen trên nhiễm sắc thể 9, 10 và 12 đối với bệnh sa sút trí tuệ và nhiễm sắc thể 1, 6, 8, 10, 11, 13 và 22 đối với chứng rối loạn tâm thần. Tuy nhiên, bằng chứng về mối liên kết thường xuyên trên một vùng rộng, với các nhóm khác nhau ánh xạ tới các vùng không chồng lấn của cùng một nhánh nhiễm sắc thể. Tuy nhiên, khi các phương pháp thống kê được cải thiện và khi dữ liệu bản đồ haplotype được tích hợp với phương pháp này, các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen có thể cung cấp thông tin bổ sung đáng kể về vị trí của các gen khác nhau trong thập kỷ tới.

■ Câu hỏi Tự đánh giá

1.Mô tả các chức năng được thực hiện bởi vỏ não trước trán.

2.Mô tả vị trí và chức năng của hai vùng ngôn ngữ chính trong não.

3.Xác định các thành phần cấu tạo của hệ thống khen thưởng và thảo luận về mối quan hệ của nó với ít nhất hai rối loạn tâm thần.

4.Thảo luận về vai trò của serotonin trong việc điều chỉnh hành vi và cách thức rằng vai trò này có liên quan đến các bệnh tâm thần.

5.Mô tả vị trí và chức năng của hệ thống dopamin và thảo luận về mối quan hệ của nó với ít nhất hai bệnh tâm thần.

6.Mô tả các chức năng của glutamate và mối quan hệ có thể có của nó với

triệu chứng loạn thần.

7. Mô tả sức mạnh tương đối của các nghiên cứu gia đình, nghiên cứu sinh đôi và nghiên cứu nhận con nuôi như các phương pháp xác định tính chất gia đình

của các bệnh tâm thần và mức độ mà các yếu tố di truyền đơn thuần đóng vai trò nguyên nhân.

8.Thảo luận về khả năng tương tác giữa gen và môi trường yếu tố sinh ra bệnh tâm thần.

9.Đa hình đơn nucleotide là gì? Sao chép các biến thể số?

Nghiên cứu hiệp hội trên toàn bộ gen? Chúng ta đã học được gì từ họ về cơ

chế di truyền của bệnh tâm thần?

Machine Translated by Google

Trang này cố ý để trống

Machine Translated by Google

PHẦN II

RỐI LOẠN TÂM THẦN

Machine Translated by Google

Trang này cố ý để trống