Дополнительно / Лекции для студентов и врачей (ТГМУ) ч2

надпочечников и паращитовидных желез. Неинвазивный, широко доступный метод позволяет уточнить локализацию, структуру, наличие узловых образований в щитовидной железе. Кроме того, может быть и скрининговым методом.

При наличии очаговых образований под контролем УЗИ проводится пункционная биопсия щитовидной железы и реже – надпочечников с последующим цитологическим исследованием пунктата.

Ангиография. В последнее время в связи с широким внедрением УЗИ, РКТ, МРТ этот метод используется гораздо реже, т.к. уступает по информативности и небезопасен для больного. Но метод не потерял своего значения, когда необходимо уточнить наличие гормональной гиперпродукции при клинически малосимптомных или гормонально-неактивных (инцидентоломы) опухолях надпочечников и гипофиза. В этом случае при катетеризации вен соответствующих областей производят поэтажный забор крови на гормональные исследования (используется для решения вопроса о показаниях к оперативному лечению).

СИНДРОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ

Гипоталамо-гипофизарный комплекс является центральным образованием, осуществляющим регуляцию вегетативных функций организма. Именно здесь реализуются контакты между нервной и эндокринной системами, происходит трансформация нервных регуляторных импульсов в высокоспецифические химические сигналы. Деятельность гипоталамуса осуществляется под влиянием нисходящей и восходящей информации, поступающей как нервным, так и гуморальным путем. В гипоталамо-гипофизарном комплексе различают короткую обратную связь (между гипоталамусом и гипофизом по воротным венам гипоталамус–аденогипофиз и по аксонам из нейронов крупноклеточных ядер гипоталамуса в заднюю долю гипофиза) и «длинную обратную связь» (осуществляется преимущественно гормонами периферических эндокринных желез, рецепторы которых имеются на гипофизоцитах и на нейронах гипоталамуса). В струк- турно-функциональной организации гипоталамо-гипофизарного комплекса различают ряд относительно автономных «субсистем», объединяющих гормоны гипоталамуса и гипофиза с гормонами периферических эндокринных желез. Такими гормональными «объединениями» являются: кортиколиберин–АКТГ–кортикостероиды; тироли-

берин–ТТГ–тиреоидные гормоны; гонадолиберин–ЛГ и ФСГ–половые стероиды; соматостатин, соматолиберин–СТГ–соматомедины.

Нейрогормоны гипоталамуса

Кортиколиберин (КРГ). Активация его синтеза происходит при чрезвычайных ситуациях; кортикостероиды по принципу обратной связи ингибируют КРГ. Основной эффект КРГ – образование мРНК проопиомеланокортина в кортикотрофах средней доли гипофиза и секреция входящих в состав этой длинной полипептидной цепи АКТГ, В-липотропина, меланостимулирующего гормона (МСГ), γγлипотропина, В-эндорфина (ПОМК). Кроме того, КРГ обладает и дополнительными эффектами – усиливает синтез СТГ и ПР аденогипофизом, участвует в поведенческих реакциях.

Соматолиберин (ГРРГ). Основной его эффект – стимуляция секреции гормона роста (ГР или СТГ). Его концентрация не зависит от пола и возраста. Тормозит его действие и нарушает импульсный характер секреции соматостатин.

Соматостатин – один из филогенетически ранних регуляторных пептидов, обнаруживаемых еще у беспозвоночных. Соматостатин – мощный ингибитор секреции СТГ. Соматостатин влияет паракринным путем на деятельность ЖКТ, ингибируя секрецию гастрина, секретина, холецистокинина, вазоинтестинального полипептида (ВИП), угнетает моторику, подавляет секрецию пепсина и соляной кислоты. Соматостатин в зависимости от места действия может выступать как нейрогормон (в гипоталамусе), как нейротрансмиттер или нейромодулятор (в ЦНС) или как паракринный фактор (в кишечнике и поджелудочной железе).

Тиролиберин (ТРГ). Его основной эффект – стимуляция ТТГ аденогипофизом. Но, кроме того, его большие концентрации (обычно при значительном дефиците тиреоидных гормонов) оказывают стимулирующий эффект и на лактотрофы аденогипофиза и повышают ПР.

Гонадолиберин (люлиберин, ГнРГ, ГРГ, ЛГ-релизинг гормон, ЛГРГ) секретируется в воротную систему гипофиза и связывается с рецепторами на гонадотрофах. Секреция этого гормона имеет выраженный пульсирующий характер, который считается фундаментальным принципом репродуктивной эндокринологии. Пульсирующий характер секреции гонадолиберина подвержен модулирующим влияниям нервных и гормональных факторов. Нервными путями, например, изменяют ритмику секреции гонадолиберина, фотопериодичность («день–ночь»), акт сосания при кормлении. Наиболее мощным факто-

ром гормональной природы, модулирующим характер секреции (ГРГ), являются половые стероиды.

Окситоцин синтезируется в нейронах гипоталамуса и путем аксонального транспорта достигает задней доли гипофиза, где накапливается в нервных окончаниях. Окситоцин секретируется и поступает

вкровь в эквимолярных количествах с белком нейрофизином, физиологическое значение которого еще не выяснено. Окситоцин стимулирует секрецию молока, сокращая миоэпитальные клетки вокруг альвеол молочной железы. Наиболее существенна роль окситоцина в родах. Перед родами его количество увеличивается в сотни раз. Окситоцин

вЦНС выступает как нейротрансмиттер, но эти его эффекты изучены пока недостаточно.

Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ). Как и окситоцин, секретируется нейронами гипоталамуса и по аксонам поступает в клетки задней доли гипофиза, откуда путем экзоцитоза попадает в циркуляцию крови вместе с белком нейрофизином. Основной фактор, регулирующий секрецию вазопрессина в кровоток, – осмолярность плазмы. Главный целевой орган воздействия вазопрессина – почки. В основном он воздействует на собирательные трубочки и извитые канальцы нефрона, в меньшей степени – на гломерулы. Вазопрессин избирательно стимулирует реабсорбцию воды из первичной мочи в кровь. Несмотря на то что вазопрессин является потенциально прессорным агентом, для повышения артериального давления требуются очень высокие его концентрации.

Гипофизарные гормоны

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) синтезируется в средней доле гипофиза в составе пропиомеланокортина (ПОМК), состоящего из комплекса АКТГ, В-липотропина, γ-МСГ, В-эндорфина, γγ-липотропина. Основной ситимулятор секреции АКТГ – кортиколиберин, синергистом которого является вазопрессин. Дополнительные регуляторы секреции АКТГ – гипоталамические пептиды (бомбезин, соматостатин, холецистокенин, ВИП). Воздействие ЦНС обеспечивает четко выраженный циркадный ритм секреции (максимальная концентрация рано утром, минимальная – поздно вечером). Наиболее мощная регуляция по принципу «обратной связи» осуществляется кортикостероидами коры надпочечников. Основной эффект АКТГ – стимуляция стероидогенеза в коре надпочечников. АКТГ вызывает два типа ответа коры надпочечников – быстрый, кратковременный (в течение минут) и долговременный (продолжающий-

ся часы и даже дни). Среди вненадпочечниковых эффектов АКТГ следует отметить его влияние на липидный обмен.

Гормон роста (ГР, СТГ, соматотропин) синтезируется в специализированных клетках аденогипофиза – соматотрофах, составляющих вместе с лактотрофами более половины всей клеточной популяции аденогипофиза. Секреция СТГ регулируется двумя главными противоположно действующими нейрогормонами – соматолиберином и соматостатином. Оба гормона вовлечены в обратную связь регуляции СТГ. Тиреоидные гормоны и кортикостероиды синергично стимулируют синтез СТГ на уровне экспрессии гена. Еще один путь регуляции секреции СТГ по принципу обратной связи обусловлен присутствием соматомединов. Под воздействием соматолиберина секреция СТГ осуществляется импульсно. Пики секреции СТГ зависят от периода сна и приема пищи. Секреция СТГ увеличивается во время сна (т.е. народная мудрость – «дети растут во время сна» – имеет физиологическую основу). Гипогликемия и высокое содержание аминокислот также провоцируют резкое увеличение содержания СТГ в крови. СТГ обеспечивает линейный рост организма. Контроль за ростом СТГ осуществляет опосредованно: через стимуляцию синтеза в печени и других органах соматомединов. Пептидная структура последних близка к проинсулину, и поэтому им свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. В плазме обнаружены два соматомедина, они были названы инсулиноподобным ростовым фактором (ИРФI и ИРФII). Биологические эффекты соматомединов связаны с анаболическим (стимулируют синтез белка) и митогенным действием. К соматомединам проявляют чувствительность клетки многих органов и тканей (фибробласты, хондроциты, гепатоциты, миоциты, адипопциты, остеоциты, нейроны, глиальные и др.). СТГ действует также на углеводный и липидный обмен. В регуляции углеводного обмена СТГ выступает как антагонист инсулина, препятствуя утилизации глюкозы под влиянием последнего. Хорошо известно также его липолитическое действие в жировой ткани. Высокое же содержание жирных кислот в крови угнетает секрецию СТГ. СТГ оказывает существенное влияние на функцию иммунной системы, способствуя гипертрофии и гиперплазии лимфоидной ткани и стимулируя иммуногенез, опосредованно влияя на тимус. СТГ косвенно действует на многие ткани через местные тканевые гормоны, такие как факторы роста нервов, эпидермиса, тромбоцитов.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) синтезируется и секретируется базофильными клетками (тиреотрофами) гипофиза. У взрослых лиц в крови содержится 0,2–4,0 мЕд/л ТТГ, а у новорожденных

больше, но постепенно, в течение 72 ч, показатели устанавливаются как во взрослом организме. Циркадный ритм ТТГ – повышение в ве- черне-ночные часы, снижение после 11 ч утра. Тиролиберин – высокоспецифический стимулятор секреции ТТГ. Регуляция ТТГ осуществляется тиреоидными гормонами по принципу «обратной связи». Определенную роль играют эстрогены. Так, у женщин ответ секреции ТТГ на тиролиберин выражен сильнее, чем у мужчин, что связывают с увеличением числа рецепторов тиролиберина на клетках гипофиза под влиянием эстрогенов. Это и предрасполагает к более частой патологии щитовидной железы у женщин, что постоянно наблюдается в клинической практике. Основная функция ТТГ – влияние на все этапы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Регуляторная роль этого гормона в отношении щитовидной железы в большой мере определяется наличием йода: дефицит последнего или затруднение его органификации подавляют продукцию тиреоидных гормонов, обусловливая увеличение концентрации ТТГ в крови.

Гонадотропины (ЛГ, ФСГ). Гормональная регуляция половой функции наиболее существенно зависит от пола и возраста. Гипофиз продуцирует два гонадотропных гормона: лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ). Оба гормона секретируются клетками одного типа, которые составляют 10% клеточной популяции аденогипофиза. В антенатальный период у плода секреция гонадотропинов высокая, перед родами она снижается (по механизму «обратной связи»), и до периода полового созревания уровень

иу мальчиков, и у девочек низкий. Несмотря на то что гипофизарные гормоны ЛГ и ФСГ структурно и функционально идентичны у половозрелых лиц мужского и женского пола, точки их воздействия и вызываемые биологические эффекты различны. Вместе с тем совместное действие этих гормонов обеспечивает нормальную функцию половых желез как в мужском, так и в женском организме. ЛГ у мужчин способствует увеличению массы семенников за счет интерстициальной ткани (клетки Лейдига) и стимулирует синтез и секрецию тестостерона. В женском организме ЛГ вместе с ФСГ контролирует созревание фолликулов. Образование прогестерона в фолликуле

ижелтом теле также стимулируется ЛГ, и это в конечном счете приводит к увеличению продукции эстрогенов. ФСГ в мужском организме способствует дифференцировке и пролиферации клеток Сертоли

истимулирует поздние стадии сперматогенеза, а у женщин – контролирует рост и развитие фолликулов и повышает чувствительность клеток фолликула к действию ЛГ.

Пролактин (ПР, лактотропный гормон). На долю синтезирующих ПР лактотрофов приходится 25% клеток аденогипофиза. В крови обнаружено три иммунореактивных ПР с различной молекулярной массой (23, 48, 100 кДа). Наиболее активный ПР с молекулярной массой 23 кДа, однако при беременности резко увеличивается количество ПР с молекулярной массой 48 кДа. Существует гипотеза, предполагающая различный набор биологических свойств у изоформ ПР. Пролактин постоянно присутствует не только в крови, но и в других биологических жидкостях – цереброспинальной, семенной, фолликулярной, причем содержание в них ПР превышает его уровень в крови. Является ли это свидетельством синтеза гормона в мозге и половых железах или кумуляции его в этих органах – окончательно не установлено. Функция лактотрофов осуществляется в условиях тонического ингибирующего действия дофамина, который из гипоталамуса поступает

впортальные вены гипофиза. Уровень ПР в крови резко повышается при обширных поражениях гипоталамуса и уменьшается при введении в организм агонистов дофамина (бромкрептин, каберголин). Менее активный ингибитор секреции пролактина – ГАМК.

Основным стимулятором секреции ПР считается тиролиберин. Менее активные стимуляторы – серотонин, окситоцин, гистамин. Эстрогены также оказывают потенцирующее действие как на тиролиберин, так и непосредственно на лактотрофы гипофиза, а кроме того, на уровне гипоталамуса подавляют дофамин, снижая его ингибирующее воздействие на лактотрофы. Средняя концентрация ПР у женщин

вкрови выше, чем у мужчин. Биологические эффекты ПР представлены в организме очень широко.

Среди многочисленных функций ПР наиболее изученной является регуляция деятельности репродуктивной системы и процесса лактации. В мужском организме ПР способствует увеличению числа рецепторов к ЛГ на мембранах клеток Лейдига и, следовательно, увеличивает содержание тестостерона в крови; кроме того, ПР влияет на сперматогенез в семенниках. В женском организме физиологические концентрации ПР способствуют усилению синтеза прогестерона

вжелтом теле, но его высокие дозы вызывают парадоксальный эффект, подавляя синтез прогестерона, и снижают и эффект действия ФСГ, что снижает продукцию эстрогенов. Параллельно этому высокие дозы ПР действуют и центрально – подавляют частоту и амплитуду выбросов ЛГ. Этот антигонадальный эффект служит приспособительным механизмом, обнаруживается и у других позвоночных – он подавляет сексуальную активность в период заботы о потомстве.

При беременности количество лактотрофов в гипофизе растет, и увеличивается секреция ПР. Высокая его концентрация подготавливает молочные железы к лактации, которая начинается только после родов, когда уровень эстрогенов значительно снижается.

Синдром гиперпродукции СТГ (акромегалия, гигантизм)

При гиперпродукции СТГ возникают очень характерные жалобы больных и фенотипические изменения, по которым можно безошибочно заподозрить данную патологию. Больных прежде всего беспокоят прогрессирующее характерное изменение внешности в виде огрубления черт лица, увеличение размеров кистей и стоп (быстро меняется размер обуви), понижение тембра голоса. Эти симптомы связаны с повышением уровня СТГ, который стимулирует образование соматомединов (в основном ИРФI) в печени и различных тканях, включая кости и хрящи. Под воздействием избытка ИРФI происходит отложение мукополисахаридов, включая глюкозаминогликаны, гиалуроновую кислоту, и хондроитина сульфата, усиливаются продукция коллагена, пролиферация хрящей.

Частой жалобой является головная боль, которая может быть упорной, монотонной, усиливаться в покое (связана с СТГ-про- дуцирующей аденомой гипофиза) или периодической, сопряженной с повышением артериального давления (развивается за счет усиления периферического сопротивления кровотоку в результате пролиферации клеток интимы и мышечной оболочки артериол, обусловленной избытком ИРФII).

У больных возникают жалобы со стороны нервно-мышечной системы – слабость, утомляемость в проксимальных отделах скелетных мышц (за счет изменения синтеза белка под влиянием избытка СТГ), боли и онемение кистей и пальцев в ночное время – «синдром карпального канала» (сдавление срединного нерва).

Изменения эндокринной системы. Часто появляются жалобы на сухость во рту, жажду, обусловленные развитием сахарного диабета (гипергликемии) вследствие контринсулярного действия СТГ. Нередко больные отмечают появление галактореи (отделения молока из грудных желез, несвязанного с беременностью), что обусловлено частым сочетанием гиперпродукции аденомой и СТГ, и ПР. Женщины предъявляют жалобы на появление гирсутизма (рост волос в андрогензависимых зонах – на верхней губе, подбородке, груди, спине, на лобке по ромбовидному типу), нарушение менструального цикла типа гипоолигоаменореи (редкие и скудные менструации). У мужчин

снижается половая функция. Нарушения половой функции вызваны изменениями рядом расположенных в аденогипофизе гонадотрофов при СТГ-продуцирующей аденоме и/или гиперпродукцией пролактина, избыток которого угнетает секрецию ЛГ, ФСГ и вторично гонады. Часто больные отмечают появление на шее опухолевидного образования – узловой зоб (за счет активации тканевых ростовых факторов). Активация тканевых ростовых факторов под влиянием избытка ГР (СТГ) способствует склонности к развитию онкологических заболеваний у больных акромегалией. Наиболее часто встречаются рак толстого кишечника, молочных желез и предстательной железы.

Изменение зрения. У некоторых больных (при наличии макроаденом с супраселлярным ростом) возникают выпадение или сужение полей зрения, обусловленные сдавлением зрительных трактов растущей аденомой.

При развитии заболевания в детском возрасте больных беспокоит

чрезмерно большой рост (гигантизм).

Основной причиной гиперсекреции СТГ является СТГ-проду- цирующая аденома гипофиза, реже – это следствие опухоли гипоталамуса (гамартома, ганглионеврома) с гиперпродукцией соматолиберина.

При объективном исследовании обращают на себя внимание характерные изменения внешности – крупный нос, большие губы, увеличение скуловых костей, надбровных дуг, выстояние нижней челюсти, диастема (расширение межзубных промежутков), большие, особенно в ширину, кисти рук и стоп. Отмечаются утолщение кожи с появлением глубоких складок на лице, гирсутизм. Бывает галакторея (выделение капель молока или молозива при надавливании на соски молочных желез). Щитовидная железа обычно увеличена, и в ней часто пальпируются узловые образования различного размера. В начальной стадии заболевания мышцы нередко гипертрофированы и, наоборот, атрофичны при длительном заболевании. Грудная клетка бочкоообразна.

При исследовании сердечно-сосудистой системы верхушечный толчок смещен влево. При перкуссии – увеличение всех границ относительно тупости сердца за счет гипертрофии миокарда. При аускультации – акцент II тона на аорте. Артериальное давление – как систолическое, так и диастолическое – повышено.

Лабораторные и инструментальные методы исследования.

Гормональные исследования (методы РИА, ИФА) – определение уровня СТГ в условиях стимуляционной пробы с тиролиберином или ингибирующей при проведении теста на толерантность к глюкозе

(т.к. СТГ и в норме может иметь нулевые значения). Так, если в норме при проведении теста с 75 г глюкозы уровень СТГ должен снижаться менее 1,0 нг/мл, то при СТГ-продуцирующей аденоме не происходит подавления менее 1,0 нг/мл, а возможно увидеть и парадоксальное увеличение секреции СТГ после приема глюкозы. Может выявляться повышение уровня пролактина в плазме крови (при наличии смешанной аденомы сомато-пролактиномы).

Рентгенологическое исследование: 1) на рентгенограммах черепа в прямой и боковой проекциях могут быть прямые (увеличение размеров турецкого седла) или косвенные признаки (изменение формы турецкого седла, истончение его стенок, локальный остеопороз спинки турецкого седла) аденомы гипофиза;

МРТ (или при макроаденоме и РКТ) с динамическим контрастированием позволяет уже на ранних стадиях обнаружить аденому гипофиза, а также при большой аденоме – уточнить характер ее распространения (рост в основную пазуху; вверх, в область перекреста зрительного нерва).

При УЗИ внутренних органов и сердца нередко выявляется спланхомегалия.

При биохимическом исследовании – повышение глюкозы крови.

Синдром гиперпродукции АКТГ (АКТГ-зависимый гиперкортицизм)

Все клинические проявления будут складываться из симптомов гиперпродукции гормонов коры надпочечников под влиянием гиперстимуляции АКТГ и практически не будут отличаться, за исключением причин, от гиперкортицизма при заболеваниях надпочечников. Поэтому проявления этого синдрома подробно рассматриваются ниже.

Синдром гиперпролактинемии

Основные жалобы больных женщин с гиперпролактинемическим синдромом описал еще Гиппократ: «Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращается менструация». Мужчины жалуются на снижение половой функции, иногда – на увеличение грудных желез. Эти жалобы связаны с развитием гиперпролактинемического гипогонадизма (угнетения секреции ЛГ и ФСГ при повышенной секреции ПР). У части больных происходит снижение зрения, обусловленное сдавлением зрительных трактов пролактинсекретирующей аденомой (пролактиномой) больших размеров.

При объективном исследовании у женщин вне беременности может выявляться отделение молока из молочных желез при сильном надавливании (галакторея +), при обычном надавливании отдельными каплями (галакторея ++), при обычном надавливании – струйками (галакторея +++), самопроизвольное истечение молока (галакторея

++++). У мужчин может развиваться гинекомастия, обычно истинная (т.е. с развитием собственно железистой ткани молочной железы), одно- и двусторонняя.

Лабораторные и инструментальные методы исследования.

Исследование гормонов (методами РИА и ИФА) обнаруживает повышение уровня ПР. При изучении ПР необходимо для выявления его повышенных показателей (в настоящее время приняты клинические значения и у женщин, и у мужчин более 700 мМед/л) исследовать уровень макропролактина и все дальнейшие изыскания проводить по уровню монопролактина (соответствующая норма – менее 700мМед/л). Повышение уровня пролактина (по монопролактину) более 4000 мМед/л у взрослых или более 2000 мМед/л у детей позволяет говорить о наличии у пациента пролактиномы (т.е. гормо- нально-активной аденомы гипофиза). При показателях монопролактина менее указанных значений выявление аденомы гипофиза (по данным МРТ, РКТ) будет указывать на ее гормонально-неактивный характер, а гиперпролактинемия рассматривается как синдромальная. Аналогичные изменения гиперактивности пролактина наблюдаются и при синдроме «пустого турецкого седла». Симптоматическая гиперпролактинемия наблюдается при неадекватном лечении первичного гипотиреоза, первичной хронической надпочечниковой недостаточности, синдроме поликистозных яичников. Активно применявшаяся ранее функциональная проба исследования уровня пролактина с метоклопрамидом для диагностики опухолевой и неопухолевой формы гиперпролактинемии в настоящее время из-за ее низкой чувствительности не применяется.

Синдром пангипопитуитаризма

Характеризуется полным или частичным выпадением функции передней доли гипофиза.

Ведущими в клинике жалобами у этих больных являются следующие.

1. Нарастающая потеря массы тела, достигающая 20–30 кг (связана с нарушением гипоталамической регуляции жирового обмена и снижением секреции СТГ).