Воспаление и аллергия

Особое значение в учении о воспалении получили специфические вещества — аллергены и антигены, способные вызывать аллергические, а именно гипе-рергические реакции.

К аллергенам относятся: пыльца растений, многие продукты питания, лекарст-венные вещества, микроорганизмы, химические и физические факторы, например хо-лод, тепло, солнечный свет. Технизация современной жизни не только увеличивает количество аллергенов во внешней среде, но и разнообразит способы введения их в организм (контактно, перорально, аэрогенно, путем инъекций и т.д.). Аллергены не об-ладают антигенными свойствами, т.е. они не способны при парентеральном введении животному образовывать антитела.

Антигены представляют собой крупномолекулярные соединения белковой или комплексной, например белково-липоидной или липоидно-полисахаридной, приро-ды. Они обладают способностью образовывать антитела и сенсибилизировать организм, т.е. создавать в нем повышенную чувствительность к тому же антигену. Носителями антител являются глобулины сыворотки, а именно гамма-глобулин.

Из сказанного следует, что реакции повышенной чувствительности, будучи при-родным феноменом жизни, могут иметь принципиально разную основу. В одних случаях это индивидуальные реакции с самого начала, т.е. так назы-ваемые идиосинкразии, обусловленные непосредственным воздействием ал-лергенов. В основном это врожденные реакции, обусловленные свойствами организма. В других случаях речь идет о приобретенной высокой чувствительности, связанной с предварительной сенсибилизацией веществом, обладающим свойствами антигена, а сама гиперергия отражает специфическую реакцию антиген — антитело, имеющую физико-химическую природу.

Гиперергические реакции, построенные по принципу связи антиген — антитело, могут протекать в рамках целого организма (анафилактический шок, сывороточная болезнь и др.), в рамках какой-либо функциональной системы, подвергшейся особой сенсибилизации («шоковые органы»), и, наконец, в рамках ограниченного поля, даже в отдельных клетках. Эти реакции имеют тесное отношение к проблеме иммунитета.

Гиперергические реакции, возникающие под воздействием аллергенов, своим ос-новным механизмом имеют нервнорефлекторные (вазомоторные, двигательные, секре-торные) акты с тем или иным участием гормональной системы, главным образом ги-пофиза и надпочечников. Такие реакции не имеют прямого отношения к иммуни-тету.

Гиперергические реакции отражают одно из состояний реактивности, ее повы-шение. Им противостоят гипергические или а н е р г и ч е с к и е реакции, отражающие пониженную чувствительность или полную ареактивность.

Между гипер- и гипергическими реакциями располагается так называемая н о р м е р г и я, т.е. средняя, или обычная, воспалительная реакция, наблюдаемая у данно-го вида при воздействии данным раздражителем. Из изложенного выше следует, что все реакции, протекающие с измененной чувствительностью, являются результатом или специфической иммунизации, или каких-либо неспецифических воздействий, вле-кущих за собой изменение реактивности. Воспаление, развивающеся в условиях повышенной чувствительности, т.е. какги-перергическое, характеризуется остротой развития всех явлений, особенно альтера-тивных и экссудативных, при слабом пролиферативном компоненте. На своем высшем пределе гиперергия фактически перестает быть воспалением, поскольку наступает бо-лее или менее обширный некроз или гангрена тканей вместе с сосудами.

Классическим примером гиперергической реакции является феномен Ар-тюса. Он заключается в том, что животному, например кролику, повторно с переры-вами в несколько (5—7) дней вводят под кожу нормальную лошадиную сыворотку. Последняя, разрешающая, инъекция сыворотки (под кожу или лучше в кожу) вызывает омертвение на месте инъекции или же очень яркую картину острого некротизи-рующего воспаления с обширным отеком тканей.

В норме, т.е. при первом введении кролику под кожу одной дозы лошадиной сы-воротки (0,2—0,3 мл), наблюдается очень слабая нормергическая реакция в виде едва заметного отека с эмиграцией немногочисленных нейтрофилов. Множество градаций характеризует феномен в зависимости от степени предварительной сенсибилизации и вида подопытного животного; морские свинки, например, менее пригодны, особенно для получения крайних форм.

Изучение нарушений обмена веществ и физико-химических сдвигов Б тканях на участке развития крайних, т.е. наиболее типичных, форм феномена показало на-личие здесь сдвигов, противоположных воспалению и характерных скорее для ба-нального омертвения (алкалоз, гипотермия). Это и является доказательством того, что классические картины феномена Артюса правильнее относить не к воспалению, а просто к гангрене. Этим не отрицается специфический механизм самой гангрены, состоящий в сильном набухании коллагена со сдавлением всех капилляров. Набуха-ние коллагена сопровождается дегидратацией близлежащих тканей, в силу чего эпи-дермис «пергаментируется» даже в тех случаях, когда он бывает покрыт жиром. Важно отметить также полную потерю чувствительности.

Все промежуточные звенья, а их можно наблюдать, вводя разрешающую дозу после 2—3 подкожных сенсибилизирующих инъекций, представляют собой как бы гамму гиперергической реакции, в которой можно обнаружить переходы от сравни-тельно банальных форм экссудативного воспаления к продуктивным формам, возни-кающим на относительной высоте иммунизации. Такую гамму удалось получить также с помощью различных разведений сыворотки, применяемой в качестве разрешающей. Другими словами, феномен Артгоса не возникает по принципу «все или ничего», т.е. или гангрена, или норма.

Феномен Артюса той или иной интенсивности можно получить во внутренних ор-ганах, суставах (Я. Л. Раппопорт, 1937), в кровеносных сосудах (Б. И. Мигунов, 1932), в кишечнике, желудке (Duhamel), в ране (Hopps). Его изредка можно наблю-дать и у человека при введении в кожу сывороток (противостолбнячной, противодиф-терийной), применяемых с профилактической или лечебной целью.

Некоторые и притом очень тяжелые повреждения кишечника в виде дифтерити-ческих, некротических, язвенных энтеритов и колитов имеют, по-видимому, аллерги-ческое — гипергическое — происхождение.

Феномен истолковывается как следствие соединения в ткани антигена и специ-фических антител; последние при этом могут полностью исчезать из крови. Таким об-разом, в феномене Артюса мы имеем как бы метод фиксации антигена. По существу это типичная анафилактическая реакция, слагающаяся из гуморального фактора, как пер-вичного (свободные антитела крови), так и вторичного, т.е. клеточных процессов, возникающих в стенке сосуда и периваскулярно (Opie, 1924; Mo vat и Fernando, 1963), что соответствует местонахождению здесь антигена.

Moore и Movat (1959) усматривают в феномене Артюса следующие компоненты: первоначальная серозно-фибринозная экссудация, представляющая собой реакцию ан-тиген — антитело; за этой реакцией следует пролиферация макрофагов, которая слу-жит выражением удаления антигена; заключительная реакция — пролиферация плаз-матических клеток — свидетельствует об образовании антител.

К характеристике этой реакции относят также следующие черты: 1) она подразумевает наличие антигена в виде сывороточного белка (а не просто любых бел-ков или иных раздражителей), 2) образование и циркуляцию в крови свободных анти-тел и 3) первичное воздействие на «ангион», т.е. на конечные разветвления артериол с их капиллярами и венулами, обслуживающими данную структурную единицу (гис-тион).

Для той же реакции типична быстрота ее развития, даже внезапность. Ее называ-ют поэтому ранней гиперергической реакцией в противополож-ность поздним аллергическим реакциям, первично связанным не с ангионом, а с гистионом, содержащим антитела (Letterer, 1959). К таким поздним аллергическим реакциям относятся реакции на туберкулин; сюда же следует отнести формирование гистиоцитарных и гигантоклеточных гранулем при ревматизме, бруцел-лезе, брюшном тифе и т.п.

Анафилактоидные (ранние) аллергические реакции быстро дают экссудат в свя-зи с резким увеличением проницаемости капилляров и мелких сосудов всего гистиона. С этим связаны массивные фибриноидные некрозы сосудов, острый отек, набухание тканей внутренней среды, их асфиксия и некробиоз. Характерным является рефлек-торный спазм гладкой мускулатуры сосудов.

Указывается на значение запасов гликогена в сенсибилизированном организме (печени, мышцах, лейкоцитах); чем эти запасы больше, тем и феномен Артюса по-лучается ярче (3.Н. Пошелюжная и Н.Н. Транквилитати, 1950).

Если сенсибилизацию животного производить в условиях наркоза, то феномен Артюса не возникает. Он не возникает и в том случае, если подавляется лейкопоэз. Если разрешающую инъекцию производить одновременно с введением новокаина, то фено-мен достигает самых высоких степеней (А. М. Вихерт, 1954).

Эти данные говорят о роли нервной системы и кроветворения в развитии фено-мена. Что касается усиливающего влияния новокаина, то речь идет, по-видимому, о его дополнительном, аллергическом действии.

Примером гиперергической реакции является так же феномен Шварц-мана. Он получается путем внутривенного введения фильтрата бактериальной куль-туры (например, кишечной палочки) через 24 часа после предварительного введения того же фильтрата внутрикожно. На месте введения, т.е. в коже, возникает кровоиз-лияние, иногда некроз, например в близлежащих мышечных волокнах.

Аналогичным по построению является феномен Санарелли; по времени он предшествовал открытию феномена Шварцмана. Sanarelli вводил кролику внутривен-но нетоксическую дозу холерных вибрионов, а через 24 часа внутривенно же вводил других микробов, например кишечную палочку. При вскрытии животного отмечались многочисленные кровоизлияния в кишечник и брюшину.

В отличие от феномена Артюса феномены Санарелли и Шварцмана не явля-ются специфическими реакциями, поскольку сенсибилизация и разрешающее вещество не должны быть одинаковыми по своим антигенным свойствам. Но это об-стоятельство не умаляет теоретического и практического значения этих феноменов. Принципиальное отличие от феномена Артюса заключается и в том, что в фе-номене Шварцмана мы не имеем реакции типа антиген — антитело, поскольку в тече-ние 24 часов антитела не возникают.

Загадочные случаи из клинической практики, когда на фоне острых общих яв-лений, нередко со смертельным исходом, в органах тела, в коже, слизистых оболочках отмечаются геморрагические инфильтраты и некрозы, весьма вероятно, являются ге-нерализованными формами этих феноменов. Сюда, возможно, отно-сятся и случаи двустороннего некроза коры почек, воспроизводимого эксперименталь-но путем повторного внутривенного введения бактериальных токсинов (Apitz, 1934). Феномен Санарелли выдвигается в качестве аналогии механизму развития алгидной холеры с явлениями острейшего катара кишечника. На гиперергической основе, а именно в условиях сенсибилизации, развиваются острые воспалительные, нередко некротические изменения на месте введения ту-беркулина (реакция Пирке). На той же основе могут развиваться острейшие цисти-ты, конъюнктивиты, риниты, колиты, дерматиты (экзема, крапивница) и другие мест-ные процессы, загадочные по своему происхождению и неадекватные в отношении раздражителя. Таким раздражителем может быть, например, обычное лекарственное веществот солнечный свет, холод, тепло.

Орган восприятия аллергена и орган, «разрешающий» аллергию, как правило, совпадают. Цветочная пыльца уже через несколько минут экспозиции сенсибилизи-рует эпителий конъюнктивы или носа. Столь ж быстро возникает конъюнктивит, ри-нит при повторном воздействии. Но указанное правило имеет много исключений: ринит, бронхиальная, астма могут иметь и гематогенный механизм своего «разреше-ния».

Гиперергическую основу имеют и такие специфические заболевания, как узелко-вый периартериит, приводящий к глубоким деструктивным изменении артерий, реже вен, с развитием аневризм на фоне значительного общего истощения.

К той же категории явлений следует отнести местные (например, в червеоб-разном отростке) и генерализованные гранулематозные ангиты, так называемый ви-сочный артериит, болезнь Вегенера и т.п.

Сосудистая локализация гиперергических реакций отражает локализацию реак-ции антиген — антитело (Opie, 1936; Cochrane и Weigle, 1958) и указывает на роль проницаемости эндотелия в осуществлении этой реакции. С этим же связана час-тота тромбоза сосудов, что совсем не типично для нормергического воспаления (см. также И. А. Ойвин с соавторами, 1964). Cochrane и Weigle (1958) показали, что сосудистые изменения при гиперергических реакциях требуют наличия антигена по обеим сторонам сосудистой стенки.

Изучение гиперергических реакций показало, что антигены, например живые микроорганизмы, длительно (до 3 недель и дольше) задерживаются в возникающем при наличии такой реакции очаге, тогда как нормально они достигают лимфатических узлов через 24 часа после введения. Если животному ввести в кожу бульон и затем че-рез 24 часа туда же ввести стрептококк, то смертельная инфекция на наступит. Анало-гичную задержку гемолитического стрептококка в брюшине, плевре можно полу-чить при предварительном введении в нее алейроната.

Таким образом, гиперергическая реакция еще в большей степени является локализующей (антиген), чем нормергическое воспаление. Это косвенно сви-детельствует и о роли очага в процессе иммунизации и о значении в этом процессе фазы повышенной чувствительности. Практически эта .фаза лучше всего определется мето-дом кожных проб, поскольку кожа, ее реакция являются наиболее чувствительными и показательными в отношении процессов иммуногенеза. Гиперергические реакции различной сложности наблюдаются часто, и в про-цессе аутоиммунизации.

Острота таких реакций имеет практическое значение, поскольку интенсификаци-ей воспаления достигается скорейшее излечение путем ли. инкапсуляции очага или пу-тем элиминации, т.е. удаления биологических, раздражителей во внешнюю среду.

На гиперергические реакции можно воздействовать, предупреждая или смягчая их развитие. Эти воздействия могут быть направлены на нервную систему, на гормо-нальные факторы, особенно в тех случаях гиперергии, когда важнейшее значение в ме-ханизме последней имеют не столько, местные реактивные процессы (феномен Артю-са), т.е. функция части, сколько регуляция функций организма (феномен Шварцма-на).

Реакции последней категории можно подавить с помощью фенотиазиновых пре-паратов типа мегафена, вызывающего искусственную зимнюю. спячку. Аналогичное действие оказывает адренокортикотропный гормон, кортизон. Эти же вещества спо-собны подавлять аллергические отеки (например, морды, лап у крыс), возникающие при введении в брюшину высокомолекулярных углеводов или яичного белка, т.е. ре-акции, связанные с образованием больших количеств гистамина.

Letterer (1959) выделяет гиперергические реакции, обусловленные нарушением общих регуляций, в группу «дисрегуляторных аллергий», подчеркивая отсутствие здесь связи с гиперергиями, протекающими на основе реакции антиген — анти-тело. Он же указывает на общность конечного пути тех или других реак-ций в смысле морфологического и клинического эффекта, ссылаясь на экзему, которая будет одной и той же как при реакции антиген — антитело, так и на основе «дисрегу-ляции» нейроэндокринного порядка.

Общность конечного пути может быть обусловлена общностью гуморального механизма реакции: тут и там в мзсте введения белка (или на участке «дисрегу-ляции» нейроэндокринного порядка) освобождаются в большом количестве гистами-ноподобные субстанции (Н-субстанции), дающие однообразный сосудистый эффект как в клиническом, так и в морфологическом отношении. Отсюда вывод: изоморфия еще не есть изогения (Letterer, 1959)).

Гипергические и анергические формы воспаления характеризу-ются снижением общеизвестных показателей процесса — красноты, болей, припуха-ния и т.д. Эти формы могут быть отражением таких физиологических состояний, как глубокая старость, когда все реактивные процессы получают сниженный уровень течения; при этом не следует делать вывода о неполноценности таких реакций, например, в иммунологическом отношении. Это относится и к аналогичным реакциям у незаконченных в своем развитии плодов, например при внутриутробном инфекци-онном заболевании.

Те же формы могут свидетельствовать о патологически измененной реактивно-сти организма, о нарушении физиологических механизмов, лежащих в основе нор-мально протекающего воспаления. Сюда относятся болезни крови с резким падением лейкоцитов (алейкия, лучевая болезнь), белка (гипопротеинемии), а также нарушения иннервации, обмена, питания. Л. Я. Покровская (I960) показала, например, что при отравлении кролика монойодуксусной кислотой можно резко снизить все морфоло-гические показатели воспаления, так как эта кислота подавляет гликолиз и образо-вание молочной кислоты; ткани лишаются необходимой энергии. При патологических предпосылках общего и местного значения воспаление может стать вообще невоз-можным, и тогда причина, повреждающая ткань, дает лишь омертвение, которое в не-стерильных условиях легко превращается в прогрессирующую гангрену, заканчи-вающуюся смертью. Впервые данная закономерность была подчеркнута Hunter (1794), который на этом основании сделал вывод о биологическом значении воспале-ния как «целительной операции». Им же были выдвинуты понятия «здорового» и «нездорового» воспаления.

К «нездоровым» формам воспаления следует отнести и те, которые возникают при воздействии несмертельных доз радиации. На фоне резких расстройств кровооб-ращения почти полностью угнетаются пролиферативные и ферментативные процес-сы (Н. А. Краевский, 1963). В условиях лучевого поражения даже слабые раздраже-ния вызывают ясно выраженные структурные нарушения.

Вяло текущие, хронические формы воспаления обычно являются продуктом общих нарушений, так же как и расстройства регенерации, завершающей воспаление. Так, у больных сахарным мочеизнурением отмечается склонность к затяжным гнойно-экссудативным процессам при слабом пролиферативном компоненте. У больных ревма-тизмом практически нагноение почти не наступает, как и у больных затяжным септи-ческим эндокардитом даже при массивных бактериальных (стрептококковых) эмбо-лиях.

В эксперименте можно (путем сенсибилизации) значительно укоротить сроки на-гноения и добиться полного его отсутствия.

Гипер- и гипергические формы воспаления могут сменять одно другое по ходу одного и того же заболевания. Это повседневно наблюдается при туберкулезе, ревма-тизме, сапе, бруцеллезе и многих других инфекциях. Соответствующие кожные пробы с туберкулином, малеином и другими антигенами позволяют с той или иной досто-верностью расшифровывать эти колебания реактивности, диктуемые сменой со-стояний иммунитета.

Иммуноморфологические исследования последнего времени стремятся иллюст-рировать смену этих состояний цитологически. Особенное значение придается плазмоклеточным и гистиоцитарным реакциям, хотя в принципе, по-видимому, лю-бые клетки могут вырабатывать антитела. Особенно подчеркивается роль лимфорети-кулярной ткани, лимфатических узлов, интенсивно реагирующих при разных формах воспаления. Наиболее тесные связи обрисовались между плазматическими клетками и глобулинами; у последних функция антител является ведущей, если не единственной.

Neil и Dixon (1959) повторно иммунизировали кроликов сывороточным альбу-мином рогатого скота и по прошествии 3 недель получили из лимфатических подколен-ных узлов отмытые лимфоциты с незначительной примесью плазматических клеток и макрофагов. Введение этих клеток, содержащих антиген, другим кроликам позволило (после введения реципиентам того же альбумина) обнаружить методом флюоресци-рующих антител в перенесенных клетках четкие изменения. Последние своди-лись к превращению лимфоидных клеток в преплазматические и плазматические; на 4—5-й день эти клетки составляли большинство. Такое превращение авторы связы-вают с продукцией антител.