Некроз. Общие данные

Некрозом называется омертвение тканей в живом организме. Имеется в виду именно полное и необратимое прекращение жизнедеятельности ткани. Некрозу часто предшествует более или менее длительный процесс отмирания, обозначаемый некробиозом. Последний имеет различную характеристику. Чаще всего речь идет о далеко зашедших, ставших необратимыми дегенеративных процессах, сопряженных с нарушениями тканевого обмена. Очаги некроза, возникающие одномоментно, без предшествующих некробиотических процессов, часто выглядят гистологически как мало измененные ткани. Принцип фиксации тканей с помощью таких сильных реактивов, как формалин, спирт, преследует задачу именно прекратить в тканях всякую жизнедеятельность и вместе с тем обеспечить сохранность их структуры. В естественных условиях это же наблюдается в мумифицированных трупах, где можно видеть, например, поперечную исчерченность скелетной мускулатуры. Таким образом, даже сохранение структуры не решает вопроса о жизни. Это решает структура самого процесса, его полная и необратимая остановка. При некрозе процессы ассимиляции полностью угасают; при некробиозе они какой-то отрезок времени существуют наряду с процессами диссимиляционными (катаболическими). Иногда некробиоз длится весьма значительный срок - недели и месяцы. Heubner предложил обозначать такие состояния патобиозом. К патобиозам можно отнести длительные индуративные отеки и вяло текущие изъязвления после облучения рентгеновыми лучами, изменения в кроветворном аппарате после интенсивного общего действия ионизирующей радиации. Сюда же следует отнести глубокие дистрофические процессы в тканях после их деафферентации (Т. А. Григорьева), например при перерезке седалищного нерва (В. С. Песчанский, 1957; И. Д. Хлорпина, 1957), при заболеваниях спинного мозга. Незаживление ран, язв при общем истощении, при нарушениях иннервации, кровообращения также отражают патобиотические состояния тканей, нарушение элементарной их жизнедеятельности, в частности способности их к саморепродукции, т.е. регенерации. Нечто аналогичное наблюдается при отморожении (Pick, 1922; Огг и Fainer, 1952), в частности типа так называемой "траншейной стопы". Макроскопически нежизнеспособные ткани отличаются от живых по цвету, консистенции, нередко по запаху. Чаще всего мертвая ткань становится более мягкой, дряблой; отсюда термины: миомаляция при некрозе мышцы, энцефаломаляция при некрозе вещества мозга и т.п. Маляции может предшествовать некоторое набухание и уплотнение, что объясняется связыванием воды, т.е. гидрофильностью омертвевшего субстрата (гидратационная гипотеза денатурации Насонова и Александрова, 1940). Цвет мертвых тканей обычно бледнее нормального вследствие прекращения кровообращения. Иногда, наоборот, мертвый участок выглядит пропитанным кровью, например при некрозе, возникающем в условиях венозного застоя. Мертвые ткани легко прокрашиваются диффундирующим в них гемоглобином (так называемая имбибиция), желчью. Приторный гнилостный запах характерен для мертвых тканей, подвергающихся расплавлению с участием гнилостных микроорганизмов. На практике не всегда легко определить омертвение, например при иссечении мертвых тканей канала огнестрельной раны в ранние сроки после ранения, т.е. при так называемой хирургической обработке раны. Самый факт свободного расположения кусочков тканей, например костных, в канале раны или где-то в стороне от него также не является критерием нежизнеспособности. Отторгнутые ткани могут хорошо приживать. Эксперименты и опыт пластической хирургии говорят о возможности приживления целых частей тела. С теоретической стороны вопрос о критериях живого или неживого оказывается также нелегким. С. М. Лукьянов (1897) выдвинул положение, посредством которого, казалось, возможно провести пограничную линию между живым и неживым: жизнь, по его мнению, сводится к способности роста, развития, к наличию метаболизма, движения и репродукции. Но дыхание тканей и ферментативные процессы сохраняются некоторое время и в неживых тканях, не говоря о том, что репродукция, рост, движение, раздражимость могут быть подавлены в бесспорно живых тканях, например в консервируемых на холоду. О резистентности глубинных метаболических процессов, свойственных живым тканям, можно судить по энзимологическим исследованиям, касающимся инфарктов миокарда: даже по прошествии недели после возникновения инфаркта определение ферментов в сыворотке крови, таких, как креатинфосфокиназа, дегидрогеназа, не дает вполне четких данных, которые надежно обеспечивали бы диагноз (Blomer и Kiefhaber, 1964). Как указывалось, даже с помощью микроскопа определить безжизненность ткани не всегда легко. Это можно считать правилом в отношении ранних сроков. Так, микроскопическое выявление некроза ("некрофанероз") почки требует около 6 часов с момента прекращения кровообращения в органе. Указанный срок необходим для того, чтобы на фоне соответствующих физико-химических сдвигов в тканях и клетках активировались аутолитические ферментативные процессы, непосредственно приводящие к морфологическим сдвигам. Другими словами, морфологические изменения возникают не в момент смерти ткани, а после ее смерти. Nachlas и Shnitka (1962) указывают на возможность гистохимической (макроскопической) идентификации инфаркта миокарда путем обнаружения нарушенной активности дегидрогеназ. Но и это требует срока в несколько часов. Изучение действия сулемы, вызывающей некроз почек, показало, что сначала дезинтеграции подвергается митохондриальный аппарат, а затем утрачивается активность окислительно-восстановительных ферментов. Но даже большие дозы не снимают активности сукцинатдегидразы (Rodin с соавт., 1962). Гистохимические и электронномикроскопические исследования некробиотических изменений печеночных клеток показали, что раньше всего эти изменения касаются АТФ и вслед за ней 5-нуклеотидазы (в эндотелии). Долго держится активность глюкозо-6-фосфатазы. Окислительные ферменты держатся еще дольше, несмотря на значительную альтерацию митохондрий (Goldblatt с соавт., 1965; см. также Griffin с соавт., 1965). Об относительной устойчивости микроструктур и ферментных систем говорят опыты по изучению аутолиза in vitro; они показали, что даже спустя 2 часа от начала опыта дезоксирибонуклеиновая и рибонуклеиновая кислоты остаются неизмененными. К числу наиболее ранних проявлений некробиоза можно отнести потерю лабильной фракции гликогена; например, в миокарде кролика эта потеря отмечается уже через одну минуту после перевязки венечной артерии (Klionsky, 1960). Микроскопически наиболее характерными являются следующие признаки, или этапы, некробиоза.

1. Изменения клеточного ядра (кариопикноз, кариорексис, кариолизис).

2. Изменения цитоплазмы (коагуляция, превращение в белковый или жировой детрит).

3. Изменения отношения тканей к прижизненному их окрашиванию.

4. Изменения парапластических, неклеточных структур (фибриноидная дегенерация волокон, их аморфный распад).

Изменения клеточного ядра, обозначаемые кариопикнозом, выражаются в потере ядром его обычной структуры: оставаясь круглым, ядро начинает интенсивно и диффузно закрашиваться вследствие потери воды и конденсации хроматина. Кариорексис является последующим этапом, когда оболочки и сетка ядра разрушаются и хроматин распыляется на отдельные зерна. Кариолизис заканчивает процесс. Из изложенного следует, что кариопикноз, кариорексис и кариолизис не представляют собой вполне самостоятельных феноменов, являясь этапами одного процесса, и в их основе лежат определенные биохимические сдвиги, обусловленные аутолизом ядра и цитоплазмы, т.е. действием ферментов (амилолитических, липолитических, протеолитических), в частности нуклеаз. Под влиянием последних от нуклеопротеинов отщепляется нуклеиновая кислота, которая диффузно распространяется в содержимом ядра, сообщая ему интенсивное окрашивание основными красками. В дальнейшем нуклеиновая кислота собирается в разрозненные глыбки (кариорексис), которые сначала располагаются в рамках сетки и оболочки ядра, а по разрушении этих структур свободно лежат в протоплазме. Кариолиз соответствует последнему этапу биохимических превращений, а именно расщеплению нуклеиновой кислоты на фосфорную кислоту и пуриновые основания, которые уже не воспринимают ядерных окрасок. Согласно данным Согрег (1912), уже при гидролизе 25% нуклеиновой кислоты ядерная окраска субстрата утрачивается. Ядерные превращения при некробиозе в общем напоминают физиологический процесс созревания эритроцитов в костном мозгу, где сначала мы имеем эритробласт, который превращается в нормобласт (с пикнотическим ядром) и затем в зрелый эритроцит, как правило, не содержащий субстанций, воспринимающих ядерную окраску. Аутолитические процессы при некробиозе связаны с дезорганизацией энзимных систем, которые нормально участвуют в клеточном метаболизме, будучи связанными с "сухими точками", т.е. органоидами цитоплазмы, и с ядром. Разрушение этих связей, т.е. освобождение энзимных систем, изменяет синтетическую направленность их действия на гидролитическую (в норме синтетические и гидролитические процессы сбалансированы), а самое действие направлено^теперь на собственные клеточные структуры. Вслед за аутолизом ядра происходит аутолиз и распад цитоплазмы, поскольку именно ядро клетки играет решающую роль в клеточном обмене. Интенсивная закрашиваемость ядра не всегда является показателем начавшегося некробиоза. Это может быть физиологическим вариантом состояния клетки (Д. Н. Насонов, 1959). Таковы "темные клетки" в опухолях. Сюда же относится кариопикноз нервных, печеночных клеток, почечного эпителия и т.д. при гипоксемических состояниях. Необходимо учитывать также увеличенное количество хроматина в ядре при начале митоза. Скорость аутолитических процессов пропорциональна степени активности и напряженности прижизненного метаболизма клеток, т.е. состояния в них энзимных систем. Именно богатство клеток печени ферментами лежит в основе острого и массивного некроза последней при так называемой острой желтой атрофии ее. Аналогичным образом, т.е. с большой остротой, протекают аутолитичзские процессы в поджелудочной железе. Продуцируемые ферменты являются для живых тканей неактивными. С угасанием жизнедеятельности, например в связи с нарушениями кровообращения, ферменты активируются, вызывая быстрый, массивный аутолиз. Изучение аутолиза в печени показало, что он начинается тотчас же после того, как подача энергии в форме аденозинтрифосфата падает ниже нормы, при этом субклеточные организации распадаются, функция окислительного фосфорилирования, связанная с нормальным состоянием митохондрий, угасает, синтетические процессы останавливаются. На скорость аутолитических процессов большое влияние оказывает температура среды: чем она ближе к температурному оптимуму тела, тем аутолиз интенсивнее. Вот почему посмертно продолжающийся аутолиз бывает особенно интенсивным в поджелудочной железе и печени как в органах, сравнительно медленно остывающих и к тому же богатых ферментами. Супра- и трансвитальные клеточные реакции некробиотического характера бывают тем ярче, чем быстрее идет переход от жизни к смерти, т.е. чем короче фаза умирания. При замедленном умирании эти реакции практически не имеют значения (Masshoff, 1960). В органах сложной структуры, например в почках, где проксимальные и дистальные части нефрона имеют различную функциональную и биохимическую направленность, некробиотические аутолитические процессы будут выглядеть довольно пестро в отдельных частях нефрона. То же отмечается и при банальном посмертном аутолизе, по существу мало чем отличающемся от аутолиза интравитального. Изменения цитоплазмы при некробиозе сводятся к накоплению в ней кислых продуктов, например молочной кислоты в мышцах, жирных кислот в жировой ткани. Уже через несколько минут после смерти рН ткани печени падает с 7,2 до 6,8. Мертвые клетки и ткани теряют свой тургор; в цитоплазме появляются грубые белковые зерна, капли жира, вакуоли как следствие распада митохондрий, в которых и начинается процесс аутолиза. Вакуольный распад претерпевает эндоплазматический ретикулум (Hruban с соавт., 1962). Электрический потенциал падает, осмотическое давление, электропроводность нарастают. Все субстанции, растворенные в цитоплазме, свободно диффундируют в окружающую среду и обратно; находящиеся в этой среде коллоиды, в том числе и крупномолекулярные соединения, легко проникают внутрь клетки. Последняя перестает быть биологическим саморегулирующимся "осмометром". О проникновении продуктов распада клетки в лимфу и кровь говорят исследования А. К. Агеева (1961), обнаружившего поступление ДНК из мертвых тканей в кровь. О том же косвенно свидетельствует увеличение в крови трансаминаз. Одним из типичных проявлений некроза цитоплазмы является ее коагуляция, т.е. свертывание белков, необратимая их денатурация. Коагуляционный некроз лучше всего бывает представлен в клетках, содержащих большие количества белка, например в поперечнополосатой мускулатуре ("восковидное перерождение"), где он наблюдается при различных инфекциях (особенно при брюшном и сыпном тифах), при судорогах тела, при травме мышц, при электрошоке. Коагуляционный некроз мускулатуры может охватывать крупные мышечные массивы, например в области прямых мышц живота. Это же явление, развиваясь в диафрагме, может быть причиной расстройств дыхания. Д. Н. Насонов (1959), С. Н. Александров и Д. Л. Розенталь (1965) в согласии с учением Н. Е. Введенского о парабиозе, усматривают в коа-гуляционном некрозе "предельную форму" местного возбуждения мышечного волокна. Это - "необратимое местное сокращение" с "иррадиацией повреждения", определяемое единым электрическим механизмом. Механизм коагуляционного некроза объясняют проникновением в омертвевающие ткани кальция, что активирует ферменты, свертывающие белки, в частности фибрин плазмы, пропитывающей эти ткани О значении ферментов сыворотки говорит опыт с некротизируюгцим воздействием последней на кусочки тканей in vitro. Эти ферменты термолабильны; нагревание до 50°, наоборот, придает сыворотке консервирующие свойства. Коагуляция белков останавливает интравитальный аутолиз, как бы инактивирует ферментные системы клеток, вследствие чего коагулированные ткани лишь с трудом поддаются действию протеиназ. Предварительное отравление клеточных ферментов даже при добавлении кальция уже не дает феномена коагуляционного некроза (Cain, 1943). Сопровождаясь глубокой денатурацией ферментных систем клетки, коагуляция приводит к образованию довольно стойких, трудно рассасывающихся продуктов. Таков "казеозный" (творожистый) некроз, например в туберкулезных очагах, возможно, связанный также и со специфическим действием туберкулезных микобактерий или продуктов их распада на внутриклеточные ферменты. Особенностью коагуляционного некроза является не только потеря тканью способности подвергаться гидролитическому расщеплению (поскольку возникшие биоколлоиды уже не поддаются растворению или абсорбции), но и утрата коагулированными тканями способности предохранять слаборастворимые соединения кальция от преципитации. Вот почему казеозный некроз так легко подвергается кальцификации. Примером глубокой денатурации белков и ферментов ткани является аллергический некроз в феномене Артюса: отмертвевшая в месте введения чужеродной сыворотки ткань кожи не может ни рассасываться, ни инкапсулироваться; она секвестрируется, т.е. отделяется во внешнюю среду как инородное тело. В тканях, относительно бедных белком, способным к коагуляции, последняя, как правило, вообще не возникает; некроз заканчивается расплавлением мертвого поля (колликвационный некроз). Таковы очаги расплавления и кисты в участках некроза головного мозга при гипертонической болезни, при атеросклерозе. Такую же особенность обусловливает богатство тканей протеолитическими ферментами. Большое значение приобретают и протеолитические ферменты лейкоцитов, например при расплавлении мертвых тканей в раневом канале. Некробиоз сопровождается изменением отношения клетки к прижизненной окраске. При такой окраске окрашиваются, как известно, только некоторые специальные структуры, но цитоплазма и ядро краски не воспринимают. В мертвую же клетку свободно проникают любые краски, причем ядро и цитоплазма прокрашиваются как инертное вещество. Однако нельзя делать безоговорочного заключения о некробиозе клетки, если гранулы цитоплазмы прижизненно не окрашиваются, а ядро красится. При особых условиях это может быть обнаружено и в живой клетке. Некробиотические процессы в парапластических субстанциях, а именно в волокнистых структурах, в основном веществе соединительной ткани и ее производных, выражаются то в различных превращениях этих субстанций, то в их полном растворении. Особенно разнообразны превращения коллагеновых волокон. Клиническая медицина выделила даже особую группу так называемых коллагенозов, т.е. заболеваний, при которых деструкция и денатурация коллагена описываются как самый существенный момент в развитии патологического процесса. Глубокие и обширные изменения коллагеновых волокон обнаруживаются в старческом возрасте. Наблюдается аутолиз, распад коллагеновых волокон, превращение их в аморфные массы или клубки. Базофилия этих образований свидетельствует о накоплении в ткани кислых продуктов. Речь идет, по-видимому, о формировании инертных, балластных веществ, возникающих в процессе физико-химической денатурации волокнистых структур, превращающихся в сложные молекулярные комплексы из белков, мукополисахаридов и нуклеиновых кислот (теория "перекрестных связей"- Bjorksten, 1962; Verzar, 1959, и др.). Сюда же следует отнести и так называемую базофильную, или, по К. М. Даниловой, гликогеновую, дегенерацию миокарда. Глубокие изменения коллагена наблюдаются при гиалинозе стенок сосудов, при так называемом коллоидном перерождении коллагеновой ткани, отмечаемом при ряде кожных болезней. Аналогичный процесс обычно распространяется и на эластические, аргирофильные волокна. Коллагеновые волокна могут испытывать деколлагенизацию, эластоидное, слизистое (или мукоидное) превращение. Особое внимание уделяется фибриноидному некрозу (или фибриноидному превращению) коллагеновых волокон. При этом волокна, а также основное вещество приобретают значительное сходство с волокнами фибрина. Поперечная полосатость, отмечаемая при электронномикроскопическом исследовании в нормальных фибриллах коллагена, исчезает. Утрачивается также фуксинофилия коллагеновых волокон и их способность окрашиваться по методу Маллори (анилиновой голубой). В общем термины "фибриноид", "фибриноидная дегенерация", "фибриноидный некроз" не получили определенной гистологической или гистохимической расшифровки. Фибриноид содержит полисахариды, лишен липоидов, а обычно и фибрина, как показали электронная микроскопия и рентгеноструктурные исследования. Однако иммуноморфологически фибриноид чаще всего является не чем иным, как денатурированным фибрином плазмы крови. Не случайно и местонахождение его - сосудистая система. Изменения эластических волокон при некробиозе аналогичны в отношении морфологических признаков (базофилия, фрагментация, образование аморфных масс или клубков). Unna (1850-1929) обозначил эти массы термином "элацин", назвав аналогичные массы коллагена коллацином. Типичные деструктивные изменения эластических волокон наблюдаются при болезни Дарье (Darier) - pseudoxanthoma elasticum, а также при старческой атрофии молочных желез, кожи, в рубцах, опухолях. В дерматологии эти изменения иногда объединяют под общим названием "коллоидная дегенерация эластической ткани". В патологии человека особенно большое значение получили деструктивные изменения эластической ткани аорты и крупных сосудов при острых и хронических воспалениях, пульсирующих аневризмах сосудов, гипертонической болезни, при атеросклерозе. Часто следствием этих изменений оказываются аневризмы сосудов, их разрыв. Аналогичные последствия наблюдаются при некрозе гладкомышечных волокон, как это описывается Siller (1962) у домашних птиц, кормленных бета-аминопроприонитрилом или находившихся на диете, богатой белком и жиром. Некробиоз ретикулярных (аргирофильных) волокон определяется по их распаду и растворению. Роль специфических ферментов (коллагеназы, эластазы, ретикулиназы) в расщеплении соответствующих волокнистых структур с достаточной точностью не установлена. Некротические изменения жировой ткани встречаются часто. Их можно наблюдать в области травмы, например по ходу трещин костей, содержащих жирный костный мозг, а также при так называемом липогранулемат о з е (или олеогранулеме), когда происходит спонтанный некроз жировых долек и их групп в подкожной клетчатке. В омертвевших дольках жир освобождается, сливаясь в крупные капли. В дальнейшем наступает его ферментативное расщепление с образованием жирных кислот и мыл, которые сильно раздражают окружающие ткани, вызывая хроническое воспаление (А. И. Абрикосов, 1927; В. Я. Шлапоберский, 1941; Я. Л. Раппопорт, 1956). Типичная локализация липогранулематоза - тазовый и плечевой пояс, молочные железы.