Гемостаздың бұзылыстары
Гемостаз (грек. haimatas - қан, stasis - тоқтау) алғашында қанның тамыр сыртына шығуы тоқтауын көрсететін түсінік болып қалыптасса, қазіргі күні одан әлдеқайда кең мағынада қолданылады.
Гемостаз - деп қан тамырлары қабырғаларының бүтіндігін сақтауға, тамыр сыртына қан кетуді тоқтатуға, сол арқылы қансыраудан сақтандыруға және айналымдағы қанды тамыр ішінде сұйық күйінде ұстап тұруға бағытталған организмнің гомеостаздық тетіктерін айтады. Бұл тетіктер қан тамырларының қабырғаларының, қан жасушаларының (әсіресе тромбоциттердің) және қан сұйығындағы (қан ұйытқыш, ұюға қарсы, фибринолиздік, калликреин-кинин жүйелері ферменттерінің) ферменттердің қатысуымен қамтамасыз етіледі.
Қан тамырлары қабырғаларының бүліністеріне ең алдымен олар жиырылып, бүлінген жердің жоғары жағында жаңа тамыр аралық қосылымдары ашылып, тромбоциттердің белсенділігі көтеріліп, жауап қайтарады. Сол себептен қан тамырлары мен тромбоциттердің қатысуымен дамитын гемостазды біріншілік гемостаз дейді. Ары қарай қанның плазмалық қан ұю факторларының әсерленуінен дамитын қанның ұюын коагуляциялық, екіншілік гемостаз деп атайды.
Қан тамырлары мен тромбоциттердің қатысуымен дамитын біріншілік гемостаз.
Қалыпты жағдайда қан тамырларының ішкі қабығындағы эндотелий жасушалары тамыр қабырғаларының тұтастығын және қанның тамыр ішінде сұйық күйінде сақталуын қамтамасыз ететін көптеген қызметтер атқарады (-сурет). Олардың ішінен гемостазға қатысты мыналарды атауға болады:
● тромбоциттердің өзара жабысуын тежейтін простациклин өндіреді;
● қан ұюына қарсы әсер ететін антитромбин III – гепарин-сульфатын өндіреді;
● фибринолизді күшейтетін плазминогеннің тіндік әсерлендіргіштерін өндіреді;
● қан тамырларының босаңсуын туындататын нитроксид (NO) өндіреді;
● протеин С өндіріп, ол тромбомодулинмен байланысқаннан кейін, протеин S-пен қосылып құрған кешен белсенділігі көтерілген қан ұю (V, VIII) факторларын ыдыратып, оларды айналымнан аластайды.
- сурет. Эндотелий жасушаларының атқаратын қызметтері.
Осы аталған қызметтерімен қан тамырларының эндотелий жасушалары қанды тамыр ішінде сұйық күйінде ұстап тұрады.
Тромбоциттердің өндірілуі сүйек кемігінде, бауырда, көкбауырда (аз мөлшерде бүйректе) өндірілетін тромбопоетиннің қатысуымен реттелінеді. Сонымен бірге оны реттеуге интерлейкин-6, интерлейкин-11, интерлейкин-3 қатысады. Интерлейкин-6 жүйелі қабынулық аурулар (құздама тәріздес артриттер) кездерінде тромбоцитоз дамуын сергітеді.
Тромбоциттердің іштерінде төрт түрлі түйіршіктері болады:
● тығыз (σ-) түйіршіктерінде серотонин, адреналин, норадреналин, Са2+, АДФ және АТФ жинақталады. Бұлардың ішінде бірінші үшеуі тромбоциттердің агрегациясын сергітетін болса, АТФ оны, керісінше, тежейді;
● альфа-түйіршіктерінде қан ұюына қатысатын (V, VIII, XIII факторлар, Виллебранд факторы, фибриноген) факторлар, тромбоциттердің өсу факторы болады. Соңғысы қабыну, жараның бітуі, иммунитет дамуы кездерінде фибробластардың және тегіс салалы ет жасушаларының өсіп-өнуіне қуатты сергіткіш әсер етеді;
● лизосомалық түйіршіктерінде гидролиздік ферменттер (β-лизиндер, лизоцим) жинақталған; Бұлардың көмегімен қан тамырларының жарақаттары кездерінде денеге сырттан енген ауру туындататын микробтардан қорғайды;
● пероксисомаларында – каталаза ферменті болады.
Бұл түйіршіктерінің өнімдері тромбоциттер әсерленгенде сыртқы ортаға бөлініп шығарылады. Олардың әсерленуі эндотелий жасушаларының астындағы коллагеннің және осы жасушалардың сыртқы беттерінде пайда болған тромбиннің қатысуымен болады. Коллаген мен тромбин тромбоциттердің қабығындағы фосфолипаза ферментін әсерлендіріп, арахидон қышқылын босатып шығарады. Осыдан тромбоксансинтетаза ферментінің қатысуымен тромбоксан А2 (ТхА2) және басқа гидроксимай қышқылдары түзіледі. ТхА2 АДФ молекуласымен бірге тромбоциттердің бірімен-бірі өзара жабысуын (агрегациясын) күшейтеді. Сонымен қатар тромбоциттердің бүлінген эндотелий жасушаларының орнына барып жабысуында (адгезиясында) және агрегациясында Виллебранд факторының маңызы зор (- сурет).
- сурет. Тромбоциттердің адгезиясы мен агрегациясындағы Виллебранд факторының (ВБФ) маңызы.
Тромбоциттер гемостазға мына жолдармен қатысады:
● олар майда тамырлардың эндотелий жасушаларымен тығыз байланыста болып, оларды қоректендіреді. Бұны тромбоциттердің ангиотрофикалық» қызметі дейді. Егер тромбоциттер қанда азайып кетсе, онда эндотелий жасушаларының қоректенуі бұзылады да, олардың дистрофиясы дамиды. Осыдан бұл өзгерген жасушалар өздерінің денесі арқылы эритроциттерді тамыр сыртына шығарып жібереді, денеде тарғыл бөртпелер пайда болады;
● олардың түйіршіктерінен босаған адреналин, норадреналин, серотонин қан тамырларына белсенді әсер етіп, бүлінген тамырлардың қатты жиырылуына әкеледі;
● тромбоциттер тамыр қабырғаларындағы эндотелий жасушаларының бүлінген жерлеріне барып жабысады. Мұны тромбоциттердің адгезиясы дейді. Ары қарай олар өзара жабысып (агрегациясы), тамырдың бүлінген жерінде тромбоциттік тығын құрады. Бұл кезде тромбоциттер ісінеді, іштеріндегі түйіршіктерін шығарады. Тромбоциттердің агрегациясы АДФ, тромбин, коллаген, адреналин, тромбоксан А2, ішек уыттары, вирустар, антиген-антидене кешендерінің әсерлерінен болады. Сонымен бірге тромбоциттердің адгезиясы мен агрегациясы болу үшін кальций, магний иондары, фосфолипидтік фактор 3, фибриноген, Виллебранд факторы қажет
● тромбоциттер қан ұюында және фибринолизде қатысады.
Қан ұюына қатысатын тромбоциттік факторларды Р (пи) - әрпімен (ағылш. platelet – табақша) және араб цифрларымен белгілейді. Олардың ең маңыздыларына мыналар жатады:
♣ Р3-шала тромбопластин, фосфолипидтік фактор, тромбоцит мембранасының бөлшегі, плазмалық қан ұю факторларын әсерлендіруге қатысады;
♣ Р4- антигепариндік фактор;
♣ Р5- тромбоциттік фибриноген.
Солармен бірге тромбоциттер фибринолиздік фактор немесе фибриногеннің плазминге сезімталдығын көтеретін фактор; фибрин-мономерлерін фибрин-полимерлерге ауыстыратын фактор; қан ұйындысын жиырылтатын - тромбостенин бөліп шығарады.
Қан ұю жүйесі.
Қан ұюының плазмалық факторларының Халықаралық аталымдары Рим цифрларымен төмендегідей белгіленеді:
І-фактор - фибриноген,
II-фактор - протромбин,
III - фактор - тіндік тромбопластин, апопротеин Ш,
ІҮ-фактор – Ca2+-иондары,
Ү-фактор - Ас-глобулин, проакцелерин, құбылмалы фактор,
ҮII-фактор - проконвертин, тұрақты фактор,
ҮIII-фактор - антигемофилдік глобулин (АГГ),
IX-фактор - Кристмас факторы, антигемофилдік фактор В, тромбопластиннің плазмалық бөлшегі,
Х-фактор - плазмалық протромбиназа, Стюарт-Прауэр факторы,
ХІ-фактор - тромбопластиннің плазмалық құрушысы, Розенталь факторы,
ХII-фактор - Хагеман факторы,
ХIII-фактор - фибринді тұрақтандыратын фактор, фибриназа, плазмалық трансглутаминаза.
Сонымен қатар, қанның ұюында калликреин-кинин жүйесінің бөлшектері (плазмалық прекалликреин - Флетчер факторы), кесек молекулалық кининоген (Фитцжеральд немесе Фложак факторы), тромбоциттік фактор 3 қатысады.
Фибриноген (І-фактор) бауырда өндіріледі және қалыпты жағдайда қанда оның мөлшері 2-4 мг/мл болады. Фибриноген тромбоциттердің арнайы рецепторларымен байланысып олардың агрегациясына, гемопоезде, иммуногенезде, қабыну дамуына қатысады. Сонымен бірге ол эндотелий жасушаларының құрылымын, қимылдық әрекеттерін, адгезиясын қамтамасыз етеді. Фибриноген тромбинмен байланысып бүлінген аумаққа плазмин, протеаза т.с.с. протеолиздік ферменттердің өтуін күшейтеді, тамыр бүліністері кезінде фибриндік ұйынды қалыптасуын сергітеді. Фибрин қан қатпасы қалыптасуының негізін құрады. Фибрин құрылуы қан тамырларынан лейкоциттердің шығуын, фибробластардың және басқа жасушалардың өсіп-өнуін жеңілдетеді де бүлінген тін ақауын қалпына келтіреді. Фибриноген мен фибрин бүлінген тамырдың эндотелий астына жиналып эндотелиоциттердің өсіп-өнуіне негіз қалайды. Лимфалық жолдарда фибрин торшалары қалыптасуы лимфалық тамырлармен микробтардың, жасушалардың, тін бөлшектерінің т.б. денеге тарап кетуіне тосқауыл болады. Гепатоциттерде фибриноген өндірілуі қанда фибрин ыдырауының D және E құрамбөлшектері пайда болғанда күшейеді. Қанда фибриноген деңгейі артық болғанда моноциттер мен макрофагтардың белсенділігі күшейіп ол қанайналымнан аластанады, гемостаз қалпына келеді.
Фибриногеннің ыдырау өнімдері оның фибринге ауысуын және VIII және V қан ұю факторларының белсенділігін тежейді.
Фибриногеннің көбеюі қанның тұтқырлығын арттырып, гипоксия дамуына дейін әкелетін, қанайналымын бұзады. Гиперфибриногенемия кеінзде майда қан тамырларында қан ағуын бөгейтін эритроциттердің агрегациясы болады.
Фибриногеннің азаюы және оның толығынан болмауы бауыр некрозы, бауырда майлардың қатты сіңбеленуі кездерінде байқалады. Афибриногенемиясы бар науқастарға сырттан енгізілген фибриноген, өзінде өндірілген фибриноген сияқты, 8-10 тәулік бойы сақталады. Фибриногеннің, гликопротеидтік протромбин кешенінің айналымдағы қанда қалыпты мөлшерінен артық болуы тромбэмболия дамуына, ал олардың аз болуы – қанағыштық синдромына әкеледі.
Фибриногеннің қалыптыдан ауытқыған және функциялық қабілеті өзгерген түрлерінің қан сұйығында болуын дисфибриногенемия дейді. Бұндай науқастарда қалыптыдан ауытқыған фибрин құрылуы нәтижесінде қан кетулер дамиды.
Протромбин (II-фактор) бауырда өндіріледі және ол қан сұйығында 100 мкг/мл шамасында болады. Ол гликопротеинге жатады, трипсин тобындағы негізгі сериндік протеиназа ферменті. Әсерлену кезінде протромбиннен жеңіл және ауыр екі тізбектен тұратын әсерленген II-фактор босап шығады.
Тромбин – гемостаздың негізгі ферменті. Ол гемостазда көптеген қызметтер атқарады:
● фибриногенді фибрин мономерлерге дейін ыдыратады; XIII факторды әсерлендіреді;
● V, VII, VIII факторларды әсерлендіреді және қан ұюының қарқынды тетіктерін қалыптастырады;
● тромбоциттердің белсенділігін арттырып олардың агрегациясын күшейтеді, фосфолипидтік 3-факторы арқылы қан ұюын сергітеді;
● эндотелий жасушаларында простациклин түзілуін арттырады;
● қан ұюына қарсы жүйені рефлекстік жолмен іске қосады;
● қабынуға, жараның жазылуына қатысады. Өйткені фибрин ұйындысында жиналған микро- және макрофагтар әртүрлі цитокиндер мен өсу факторларын бөліп шығарады.
Солармен қатар тромбин организмде иммундық жауап қалыптасуына, атеросклероз, қатерлі өспелер дамуына қатысады.
Тромбиннің әсері:
√ антитромбин III-пен өзара әрекеттескенде,
√ эндотелий жасушаларының арнайы рецепторларымен қайтымды байланысқанында,
√ қан ұюына қарсы жүйе әсерленгенде,
√ антитромбиннің тромбинді тежейтін әсерін күшейтетін гепарин көптеп шығарылғанында – тежеледі.
Протромбиннің жеткіліксіздігі бауырда оның түзілуі бұзылыстарында кездеседі. Бұндай жағдайлар жіті гепатит, бауыр циррозы, жәншау, қызылша, протромбин түзілуін қадағалайтын геннің тұқым қуатын ақаулары кездерінде байқалады. Қан сұйығында протромбин азайғанда белсенді тромбин құрылуы кемиді. Содан фибриногеннің фибринге ауысуы баяулайды, қанағыштыққа бейімділік пайда болады.
Тіндік тромбопластин (III - фактор) липидтік және гликопротеидтік кешендерден тұратын күрделі кешен. Ол барлық тіндерде, солардың ішінде мыйда, өкпеде, қалқанша бездерде, бала жолдасында көбірек болады. Қан жасушалары ішінде ол моноциттерде көп болады. Моноциттерден босаған тромбопластин несеппен сыртқа шығарылады. Тіндік тромбопластиннің түзілуі мен босап шығуы микробтардың эндотоксиндерінің, интерлейкин-1-дің, адреналиннің, гистаминнің, тромбиннің т.б. биологиялық белсенді заттардың әсерлерінен көбейеді. Жасушалардан босап шыққан тіндік тромбопластин Са2+иондарының қатысуымен VII қан ұю факторын әсерлендіреді.
Са2+ иондары (IV фактор) қан ұюының ішкі және сыртқы тетіктерінде өтетін көптеген биохимиялық реакцияларға қажетті құрамбөлшек болады.
Проакцелерин (V-фактор) бауырда өндіріледі және қанда 7 мкг/мл мөлшерінде болады. Оның құрамына кобальт иондары енеді. Тромбиннің әсерінен әсерленген V-фактор протромбинді тромбинге ауыстыратын протромбиндік кешеннің (әсерленген V-фактор+фосфолипидтік тромбоциттік фактор 3+Са2++Х фактор) ферменттік емес кофакторы болады. Ол тромбоциттің мембранасымен байланысып әсерленген Х факторға рецепторлық қызмет атқарады және тромбоциттердің сыртқы бетіне протромбинді байланыстырып, оның ферменттік кешенге қатысуына қатысады.
Проконвертин (VII ф.) бауырда зимоген түрінде өндіріледі және қанда 1 мкг/мл шамасында болады. Ол қан ұюы тетіктерінің негізгі факторына жатады. Проконвертин конвертинге ауысып IX, X, XII факторларды және тромбинді әсерлендіреді. Конвертин антитромбиннің, гепариннің әсерін тежейді, протромбиннің тромбинге ауысуын тездетеді.
VII фактордың тапшылығы бауыр ұлпасының ауыр бүліністерінде және проконвертин түзілуін қадағалайтын геннің ауытқуларында оның түзілуі бұзылуынан байқалады. Бұндай жағдайда антикоагуланттық әсер тежелмей, протромбин тромбинге ауысуы бұзылыстарынан қанағыштыққа бейімділік дамиды.
Қан сұйығында липопротеиндердің мөлшері артуы, тым майлы тамақ көп қабылдау проконвертіннің қанда көбеюіне және тромбоздар дамуына әкеледі.
Антигемофилдік глобулин А (VIII фактор) эндотелий жасушаларында өндіріледі және қанда 0,1 мкг/мл мөлшерінде болады. Әсерленген VIII фактор әсерленген IX фактормен, фосфолипидпен және Са2+ иондарымен бірігіп Х фактордың белсенділігін көтереді. Қан ұюы кезінде қан сұйығының әсерленген VIII факторы толығынан пайдаланылады.
Антигемофилдік глобулин В (IX фактор) бауырда өндіріледі, қанда онық қалыпты мөлшері 3 мкг/мл болады. Ол гепариннің әсерін әлсіретеді, тромбопластинді әсерлендіреді.
Плазмалық протромбиназа (Х фактор) бауырда түзіледі және қанда 10 мкг/мл шамасында болады. Оның әсерленуі сыртқы (тіндік тромбопластин+VII фактор+Са2+) және ішкі (XII, IX, XI, VIII факторлар мен Са2+) тетіктерінің қатысуымен дамиды (-сызбанұсқадан қараңыз). Әсерленген Х фактор протромбинді тромбинге айналдырады.
Тромбопластиннің плазмалық құрушысы (ХІ-фактор) бауырда түзілетін гликопротеин, қандағы мөлшері 4 мкг/мл. Оның белсенділігі әсерленген XII фактордың әсерінен артады.
Хагеман факторы (XII фактор) бауырда түзілетін гликопротеин, қанда 10-40 мкг/мл болады. Оның әсерлену тетіктері өте күрделі және әрқилы ықпалдардан болады. Ол бүлінген қан тамырлары қабырғаларымен жанасудан, эритроциттердің гемолизінен, микробтардың эндотоксиндерінің, иммундық кешендердің әсерлерінен, көктамырларда қан іркілуінен т.б. көптеген ықпалдардан әсерленеді. Әсерленген XII фактор прекалликреинді калликреинге айналдырады. Ол өз алдына XII фактордың басқа молекулаларын қосымша әсерлендіреді. Осыдан басында қан ұюы қарқынды түрде артады, сонымен бірге бұл кезде фибринолиз және комплемент жүйелері, кининдер құрылуы күшейеді.
Фибриназа (XIII фактор) – глобулиндік трансаминаза, қандағы мөлшері 10-20 мкг/мл. Бұл факторды белсенділігі көтерілген тромбоциттер, тромбин және Са2+ қатысуымен бүлінген қан тамырлары қабырғасымен жанасу әсерлендіреді. Әсерленген XIII фактор фибрин талшықтары полимерленуіне және фибриндік ұйындыны тұрақтандыруға қатысады.