3.1. Мутационная изменчивость

Мутационная изменчивость возникает в связи с мутациями – нарушениями генетического материала, имеющими стойкий характер и возникающими внезапно, скачкообразно.     Термин «мутация» был предложен голландским ученым де Фризом в 1901 г. Мутации, как известно, передаются по наследству; могут быть полезными, вредными и нейтральными.

По способу возникновения различают мутации спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации – редкое явление; могут возникать даже без влияния внешней среды. Как и во всякой системе, в системе генотипа человека заложена возможность ошибки. Частота возникновения спонтанных генных мутаций составляет от 10^-5  до 10^-7. Так как общее количество генов (геном) у человека равно в среднем 100 000, то в каждой клетке (индивиде) в течение онтогенеза появляется одна новая мутация.

Индуцированная мутация возникает под действием 3 типов мутагенов: физических, химических и биологических.

К физическим мутагенам относят температуру, различные виды ионизирующих излучений (рентгеновское, - - и -лучи, нейтроны, мезоны и другие элементарные частицы и ионы высоких энергий), а также ультрафиолетовое и микроволновое излучение. Мутагенное действие характерно для Уф-лучей с длиной волны от 250 до 280 нм. Первичный эффект ионизирующих и ультрафиолетовых излучений заключается в образовании одиночных или двойных разрывов в молекуле ДНК.

    Мутагенным действием обладают многие химические соединения самого разнообразного строения (химические мутагены). Наибольшую мутагенную активность проявляют различные алкилирующие соединения, а также нитросоединения, некоторые антибиотики, обладающие противоопухолевой активностью.

Химические мутагены делят на мутагены прямого действия, непосредственно взаимодействующие с генетическим материалом клетки, и мутагены непрямого действия, влияние которых на генетический материал клетки происходит опосредованно, после ряда метаболических превращений.

Установлено, что мутагенной активностью обладает несколько тысяч химических соединений. Однако в отличие от ионизирующего и ультрафиолетового излучений для химических мутагенов характерна специфичность действия, зависящая от природы объекта и стадии развития клетки. При взаимодействии химических мутагенов с компонентами наследственных структур (ДНК и белками) возникают первичные повреждения последних. В дальнейшем эти первичные повреждения ведут к возникновению мутаций.

   К биологическим мутагенам относят ДНК- и РНК-содержащие вирусы, некоторые полипептиды и белки, например О-стрептолизин и ряд ферментов рестриктаз, а также препараты некоторых ДНК и определенные плазмиды. Механизмы образования мутаций при действии различных биологических факторов не вполне ясны, однако агенты, содержащие нуклеиновые кислоты, могут вызывать нарушение процессов рекомбинации, что приводит к возникновению мутаций. Действие рестриктаз сводится к «разрезанию» цепей ДНК в месте (локусе) определенной последовательности нуклеотидов, специфичном для каждой рестриктазы.

    Для устранения первичных повреждений генетических структур, вызванных мутагенами, в клетке существует ряд систем восстановления, или репарации, генетических повреждений. В настоящее время таких систем насчитывается более десяти. Однако в ходе репарации часть первичных повреждений может остаться и привести к возникновению мутаций.

По локализации выделяют ядерные и цитоплазматические мутации. По характеру изменений генотипа выделяют генные (точечные), хромосомные и геномные мутации.

   Генные мутации представляют собой наследственные, микроскопически не выявляемые изменения в хромосомах. При использовании высокоразрешающих методов анализа хромосом у человека установлено, что природа ряда мутаций, ранее считавшихся генными. приводящих, например, к появлению ретинобластом, синдромов Лангера — Гидиона, Прадера — Вилли и др., состоит в делении (потере) участка хромосомы. Истинно генные мутации связаны либо с заменой пары азотистых оснований в полинуклеотидной цепи ДНК, что было впервые установлено для серповидно-клеточной анемии у человека, либо с вставкой или выпадением нескольких отдельных нуклеотидов, характерных для мутаций типа сдвига «рамки считывания».

   Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) разделяют на внутрихромосомные и межхромосомные. К внутрихромосомным мутациям относят утрату части хромосомы (делецию), удвоение группы сцепления при кроссинговере (дупликацию), перемещение одной части хромосомы на другую (трансверсию), присоединение фрагмента хромосомы к своей же хромосоме, но в новом месте (транспозицию) и изменение последовательности расположения генов по длине хромосомы за счет перевертывания — инверсии — участка хромосомы на 180° (инверсию), образования хромосомы из одного плеча (короткого или длинного) – так называемой изохромосомы.

Различают парацентрическую инверсию, при которой инвертируется участок хромосомы внутри одного ее плеча, не затрагивая центромеры, и перицентрическую инверсию, когда инвертированный участок захватывает центромеру. К межхромосомным мутациям относят транслокации — обмен участками между двумя хромосомами. Если при этом происходит слияние двух остатков хромосом, каждый из которых содержит центромеру, возникает дицентрическая хромосома (дицентрик). При обмене участками двух плечей одной и той же хромосомы со слиянием ее проксимальных концов образуется кольцевая хромосома.

Описанные структурные изменения (инверсия, дупликация, трансверсия, транслокация и транспозиция) хромосом, как правило, не сопровождаются потерей генетического материала. При этом наблюдаются изменения генетической программы, последовательность считывания генов.

При делециях иногда может происходить полная потеря оторванного фрагмента, что обычно бывает неблагоприятным признаком. Менее вредными, чем делеции, являются дупликации, хотя избыточный объём генетического материала (более 10 % генома) также приводит к гибели организма.

 Геномные мутации заключаются в изменении числа хромосом, в кариотипе. Увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору хромосом, называют полиплоидией. Отсутствие или избыточное количество отдельных хромосом объединяют понятием анэуплоидия, которую подразделяют на гиперплоидию (увеличение числа хромосом) и гипоплоидию (потерю отдельных хромосом хромосомного набора).

К наиболее часто встречающейся гиперплоидии относится, например, утроенный набор хромосом (3n, триплоидия), к гипоплоидиям — моносомия или трисомия. Нарушения плоидности кариотипа или нескольких пар хромосом не совместимы с жизнью. Они наблюдаются у абортусов или у живорождённых, которые вскоре после рождения погибают из-за больших дефектов внутренних органов. Совместимыми с жизнью являются трисомии по отдельным хромосомам (группы D, а также трисомия и моносомия по половым хромосомам) и структурные изменения хромосом.

Геномные мутации возникают за счет повреждений в процессе мейоза, ведущих к не расхождению хромосом или хроматид по дочерним клеткам. Общая частота геномных и хромосомных мутаций в соматических клетках человека составляет около 1 %, а в зародышевых — около 0,5 %.

  Мутации гена, приводящие от нормального состояния к новому, называют прямыми. Мутации гена от мутантного фенотипа к исходному состоянию (реверсия гена) — обратными. Действие мутаций универсально для всех организмов.

В зависимости от типа клеток различают соматические и гаметические мутации. Соматические мутации не влияют на потомство, но могут приводить к возникновению синдромов поражения органов и тканей. Гаметические мутации, возникающие в половых клетках, приводят к порокам развития плода. Возможны также зиготические мутации, то есть происходящие в соматических клетках зародыша. Они приводят к появлению мозаицизма, когда в одних клетках, допустим, нормальное содержание хромосом, а в других клетках – аномалия.

Мутации, возникающие в половых клетках или клетках полового зачатка, называют генеративными, а в клетках других тканей — соматическими. Генеративные мутации проявляются в следующем поколении в виде изменения фенотипа всего организма и передаются в последующие поколения. Действие соматических мутаций при возникновении их на ранних стадиях эмбриогенеза ведет к появлению пороков развития. Соматические мутации могут также играть роль одного из пусковых механизмов развития опухолей.

Действие мутагенов, рассеянных в окружающей среде, вызывает увеличение частоты возникновения мутаций, что ведет к росту, так называемого генетического груза, выражающегося в увеличении наследственной патологии, а также частоты онкологических заболеваний.

Благодаря большому объёму человеческого генома и более низкому давлению естественного отбора, связанному с социальной природой человека, в генофонде человечества за тысячелетия его существования в результате постоянно идущего мутационного процесса накоплено большое число разновидностей каждого гена. Это является причиной формирования у людей разнообразных вариантов признаков и свойств, как на структурном, так и на биохимическом уровнях. В основе индивидуальных различий по многим белкам лежат изменения соответствующих генов.

Мутации бывают положительные и отрицательные. Мутации генов считают двигателем эволюции, несмотря на то, что некоторые отрицательные мутации или генные болезни закрепились в генофонде человека и в процессе эволюции человека только накапливаются.

Для доказательства наследственности того или иного признака, по мнению генетиков, требуется иметь родословные, затрагивающие не менее 18 поколений одной семьи. Поэтому, многие редкие положительные мутации, которые появились в ХХ веке под влиянием различных техногенных факторов (человек-рентген, человек-магнит, сканеры, поджигатели предметов на расстоянии и другие), пока еще не могут закрепиться в наследственности.